Pädiatrie DOI / _76-1 # Springer-Verlag Berlin Heidelberg Mitochondriopathien

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1 Mitochondriopathien W. Sperl* und P. Freisinger Universitätsklinik und Poliklinik f ur Kinder- und Jugendmedizin, Paracelsus Medizinische Privatuniversität, Salzburg, Österreich Pathophysiologie Mitochondrien sind die zentralen Organellen der Zelle f ur die Energiegewinnung. Hier befindet sich die Endstrecke der Verbrennung von Eiweiß, Zucker und Fett. Dazu wird Sauerstoff verbraucht, CO 2 und Wasser gebildet. Unter Ausnutzung von 3 Protonengradienten in der Atmungskette entstehen energiereiche Phosphate (Adenosintriphosphat, ATP) uber eine turbinenartig funktionierende ATP-Synthase ( Lebensmotor ). Zusätzlich fällt Zellwärme an. Jede Zelle enthält abhängig von der Gewebsart wenige bis tausende Mitochondrien. Es ist bemerkenswert, dass dieses lebenswichtige Zelloxidationssystem störanfällig ist. So werden in der inneren mitochondrialen Membran freie Radikale gebildet, die nur teilweise durch das Antioxidanziensystem aufgefangen werden können. Die Imbalance zwischen Radikalproduktion und antioxidativem Schutz wird als oxidativer Stress bezeichnet. Innerhalb der Mitochondrien befindet sich eine eigene ringförmige mitochondriale DNA (mtdna), die kein Reparatursystem besitzt und durch Radikale geschädigt werden kann. mtdna-mutationen sind Resultat eines nat urlichen Verschleißprozesses und nehmen mit dem Lebensalter zu. Zudem spielen die Mitochondrien beim programmierten Zelltod (Apoptose) eine entscheidende Rolle (Abb. 1). Möglicherweise bilden veränderte mitochondriale Stoffwechselabläufe auch eine wichtige Grundlage zur Tumorentstehung. Mitochondrien sind nicht wie oft dargestellt kleine stabförmige Gebilde, sie bilden vielmehr ein tubuläres Netzwerk, das durch ein Gleichgewicht an Fusions- und Teilungsprozessen aufrechterhalten wird. Änderungen der Morphologie und Funktionsstörungen von Mitochondrien sind mit einer Vielzahl von Krankheiten assoziiert. Mitochondrien enthalten neben der oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) noch zahlreiche andere wichtige Stoffwechselvorgänge wie Hämbiosynthese, b-oxidation von Fettsäuren, Harnstoffzyklus, Aminosäuresynthese, Purin-, Pyrimidinbiosynthese, Cholesterolstoffwechsel, Neurotransmitterstoffwechsel etc. Da Mitochondrien bei einer zunehmend großen Zahl von Erkrankungen eine entscheidende Rolle spielen und ihre pathophysiologische Bedeutung bis zu den Zivilisationskrankheiten und Altern reicht, sich die Mitochondriopatien längst nicht nur mehr auf neurologische/neurometabolische Krankheitsbilder beschränken, hat man berechtigt den Begriff der mitochondrialen Medizin geprägt. In den letzten 3 Jahrzehnten kam es zu einem exponentiellen Anstieg des Wissenszuwachses uber mitochondriale Erkrankungen. Es wurden Mutationen der mitochondrialen DNA, aber auch eine zunehmende Zahl von nukleären Gendefekten entdeckt. Das hat zu einer vermehrten Diagnostik von Patienten mit Mitochondriopathien im Kindes-, Jugend-, aber auch im Erwachsenenalter gef uhrt. In der zählen die Mitochondriopathien mit einer Frequenz von ca. 1:5000 zu den häufigsten neurometabolischen Erkrankungen im Kindesalter. Sie werden sicherlich aufgrund der enormen klinischen Heterogenität erheblich unterdiagnostiziert. Andererseits besteht die Gefahr, dass bei einer einseitigen, unkritischen * w.sperl@salk.at Seite 1 von 20

2 Abb. 1 Komplexe Pathophysiologie bei mitochondrialer Dysfunktion. Mitochondriale Defekte beeinträchtigen die Energiebildung (ATP-Mangel und u. U. Laktaterhöhung), es kommt auch im Mitochondrium zu vermehrter freier Radikalbildung (ROS), zu Radikalschäden von Membranen mit Lipidperoxidation und Auslösung von Mutationen und letztlich zur Apoptoseinduktion. (Mod. nach Graff et al. 1999, mit freundl. Genehmigung) Diagnostik und bei fehlender Zusammenschau aller Befunde unberechtigt die Diagnose einer Mitochondriopathie gestellt wird. Definition Im Allgemeinen versteht man unter Mitochondriopathien Erkrankungen, die zu einer Störung der OXPHOS und damit verminderten mitochondrialen ATP-Produktion f uhren. Da in den Mitochondrien jedoch auch andere Stoffwechselvorgänge ablaufen (s. oben), ist es notwendig, festzulegen, welche davon mit dem Begriff Mitochondriopathien in Verbindung zu setzen sind. Bei den Mitochondriopathien handelt es sich um Erkrankungen mit Defekten in der Endstrecke der Substratoxidation, wobei sowohl Defekte in Genen der mitochondrialen als auch der nukleären DNA involviert sein können: der Pyruvatdehydrogenasekomplex (PDHC), die Zitratzyklusenzyme, die Atmungskettenenzyme inklusive ATP-Synthase und die erforderlichen Transportvorgänge uber die mitochondrialen Membranen (Abb. 2). Bei der Funktion dieser Enzyme bzw. Multienzymkomplexe spielt eine Reihe von Kofaktoren eine wesentliche Rolle. Defekte in der Synthese bzw. Bereitstellung dieser Kofaktoren erweitern somit das Spektrum der Erkrankungen. Bewusst werden die gesamte Fettsäureoxidation, aber auch andere mitochondriale Stoffwechselwege, wie Harnstoffzyklus, Hämbiosynthese etc. von den Mitochondriopathien ausgenommen und bilden eigene Krankheitsgruppen. Klassifikation Man kann Mitochondriopathien unterschiedlich klassifizieren, z. B. klinisch, biochemisch oder genetisch. Die Unterscheidung zwischen Erkrankungen im Kindes- und Erwachsenenalter ist wenig sinnvoll, da es fließende Übergänge gibt. Primäre und sekundäre Mitochondriopathien Man sollte zunächst primäre von sekundären Mitochondriopathien unterscheiden. Primäre Mitochondriopathien Es gibt ca Gene, die mitochondriale Proteine kodieren. Eine primäre Störung kann durch eine Mutation in einem dieser Gene erfolgen. Genetisch liegen Mutationen der mtdna bzw. häufiger der ndna vor (Abb. 3). Bislang sind Mutationen in 37 mitochondrialen Genen und 228 nukleären Gene als Krankheitsursachen beschrieben worden. Sie f uhren im Prinzip zu einer Seite 2 von 20

3 Glukose Glykolyse ATP Pyruvat NAD + NADH Laktat Pyruvat PDHC NADH, CO 2 Acetyl-CoA Innere Membran Mitochondriale Matrix Fettsäuren Metaboliten- Protein- ADP/ATP- Redox- Transport NADH Zitratzyklus FADH 2 FAD NADH, CO 2 ATP NADH, CO 2 H 2 O O 2 H + ADP+Pi Zytosol Äußere Membran NADH NAD + II I H + Oxidative Phosphorylierung Q III H + cyt.c IV H + V Abb. 2 Mitochondrialer Energiestoffwechsel, Pyruvatoxidationsroute. Bei Mitochondriopathien ist die Pyruvatoxidationsroute an unterschiedlichen Stellen betroffen: Pyruvatdehydrogenasekomplex (PDHC), Zitratzyklus, Atmungskettenenzyme I IV inclusive ATP-Synthase (Komplex V), Kofaktoren z. B. Koenzym Q 10 (Q), Transmembrantransport (z. B. Adenin- Nukleotid-Translokator, Phosphatcarrier). Weiter können auch Störungen des Lipidmusters der inneren mitochondrialen Membran (Kardiolipin) bzw. Defekte der Motilität der Mitochondrien (Teilung und Fusion) zu einer Mitochondriopathie f uhren Funktionsstörung der Pyruvatoxidationsroute (PDHC, Zitratzyklus, Atmungskette) (Abb. 2). Dabei kann es zu Veränderungen von Proteinen der Atmungskettenuntereinheiten oder einer Störung deren Anlagerung zu den jeweiligen Enzymkomplexen (Assemblierung) kommen. Transkription und Translation der mtdna, Motilität, Fusion und Teilung der Mitochondrien können defekt sein. Neben den primären Mutationen der mtdna können auch Mutationen in nukleären Genen, die die Synthese der mitochondrialen DNA kontrollieren, sekundär zu einer qualitativen und/oder quantitativen Störung der mtdna f uhren (Defekte der intergenomischen Kommunikation) (Abb. 3). Eine quantitative mtdna- Verminderung, die aufgrund einer gestörten Replikation der mtdna oder eines verminderten Nukleotidpools entstehen kann, nennt man mtdna-depletion (Abb. 4 und 5). Sekundäre Störungen des mitochondrialen Energiestoffwechsels Sie können aus einer Hemmung der OXPHOS durch Metabolite bei anderen Stoffwechselerkrankungen resultieren, z. B. Methylmalon- bzw. Propionacidurie, Glutaracidurie Typ I, etc. Sekundäre mitochondriale Störungen werden auch bei zahlreichen anderen Krankheiten (z. B. Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Menkes- und Wilson- Krankheit, neuronale Zeroidlipofuszinose, Morbus Fabry, peroxisomale Störungen, Molybdänkofaktormangel, neonatale Hämochromatose, Rett-Syndrom, Duchenne-Muskeldystrophie) beobachtet, aber auch bei Malnutrition sowie bei Medikation mit Inhibition der mitochondrialen Polymerase-g (POLG) durch antiretrovirale Nukleosidanaloga bei der HIV-Therapie. Seite 3 von 20

4 Genetische Klassifikation von Mitochondriopathien Defekte der mtdna - Mutationen in Proteinsynthesegenen trna, rrna, Rearrangements KSS, CPEO, MELAS, MERRF - Mutationen in proteinkodierenden Genen Multisystemisch (LHON, NARP/MILS) Gewebespezifisch Defekte der ndna - Mutationen in Untereinheiten der Atmungskette Komplex I, Komplex II - Mutationen von Assemblierungsgenen Komplex I-V - Defekte der mt Translation Kombinierte I, III, IV, V Defekte Defekte von Proteinimport, Kofaktoren, Lipiden, Substraten - Defekte der Motilität/Fusion Nukleäre Defekte der mtdna-replikation (mtdna -Deletionen, mtdna-depletion) Abb. 3 Genetische Klassifikation der Mitochondriopathien Mutationen/Depletion der mtdna Normale mtdna Mutationen Depletion Abb. 4 mtdna-mutation und Depletion/Heteroplasmie. Gr une Kreise stehen f ur normale Wildtyp-mtDNA, rote f ur mutierte mtdna, ein Nebeneinander von Wildtyp und mutierter mtdna bezeichnet man als Heteroplasmie, eine Verminderung des mtdna-gehaltes als Depletion Klassifikation nach Klinik Schon lange wurden mitochondriale Krankheitsbilder mit typischen Symptomenkombinationen als mitochondriale Syndrome klassifiziert. Die Leber sche hereditäre Optikusneuropathie (LHON) und die chronisch progressive externe Ophthalmoplegie (CPEO) sind schon in der Mitte des 19. Jahrhunderts als Krankheitsentitäten beschrieben worden. Es gibt bereits zahlreiche mitochondriale Syndrome (Tab. 1), die sich teilweise im Kindes- oder Jugendalter, aber auch erst im Erwachsenenalter manifestieren können, fließende Übergänge werden beobachtet. Längst können aber nicht alle Mitochondriopathien dieser Syndromgruppe zugeordnet werden. Die weitaus meisten Mitochondriopathien im Kindes- und Jugendalter haben eine heterogene Klinik mit heterogenen Krankheitsverläufen. Hier liegen meist mehrere Organsysteme betreffende, unspezifische Symptome mit oder ohne Seite 4 von 20

5 Mitochondriale Membran mtdna dgmp damp DGUOK dgua dade dgua dade POLG1 POLG2 SUCLA2 SUCLG1 NDPs dndps dtmp dump dcmp TK2 dcyt dura dthym dcyt dura dthym Twinkle dntps TP Uracil Thymin dntp dndp RRMB2 rndp mtdna-synthese Nukleotidsynthese Abb. 5 Schematische Darstellung der mitochondrialen Nukleotid- und DNA-Synthese. Die mitochondriale DNA ist ein ringförmiges Molek ul, das f ur die Replikation ein eigenes Enzymsystem benötigt (z. B. Twinkle, POLG1, POLG2). Die f ur die Replikation benötigten Nukleotide werden uber verschiedene Syntheseschritte bereitgestellt. In Rot sind jene Enzyme angef uhrt, bei denen eine pathologische Mutation beschrieben ist. Bei Störungen in diesem System kommt es zu einer verminderten mtdna-bildung, zu einer sog. mtdna-depletion ZNS-Beteiligung vor. Sehr selten gibt es isolierte, klinisch nur ein Organsystem betreffende Mitochondriopathien (Tab. 2). Biochemische Klassifikation Pyruvatdehydrogenasekomplexdefekte Betroffen können alle Untereinheiten des Multienzymkomplexes sein: E1 = Dehydrogenase E1a (PDHA1) und E1b (PDHB), E2= Dihydrolipoamidacetyltransferase (DLAT), E3 = Dihydrolipoamiddehydrogenase (DLD) sowie E3BP = E3-bindendes Protein X (PDHX). Auch Kofaktoren wie z. B. Thiaminpyrophosphat bzw. a-liponsäure können in ihrer Funktion bzw. Synthese gestört sein. PDHC wird zudem uber spezifische PDH-Kinasen inhibiert bzw. PDH-Phosphatasen aktiviert. PDHC-Defekte zählen neben den Atmungskettendefekten zu den häufigsten Ursachen von angeborenen Laktatacidosen. Bei Kindern mit schweren neonatalen Verläufen eines PDHC-Defektes mit meist ausgeprägter Laktatacidose plus/minus Dysmorphiezeichen, mit Balkenagenesie, bei Leigh-oder Leighlike-Syndrom ist die Zuordnung zu den Mitochondriopathien eindeutig. In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass der Anteil später beginnender, milderer Formen, die auch ohne Laktaterhöhung und nur mit isolierten Dystonien, Ataxie oder peripherer Neuropathie einhergehen, relativ hoch ist und nicht immer Seite 5 von 20

6 Tab. 1 Mitochondriale Syndrome (Symptomenkombinationen) MELAS Mitochondriale Enzephalomyopathie mit Laktatacidose und Stroke-like-Episoden MERRF Mitochondriale Enzephalomyopathie mit Ragged red fibres NARP Neuropathie, Ataxie und Retinitis pigmentosa KSS Kearns-Sayre-Syndrom Pearson Pearson-Marrow-Pankreas-Syndrom CPEO Chronisch-progressive externe Ophthalmoplegie LHON Leber sche hereditäre Optikusatrophie MNGIE Mitochondriale neurogastrointestinale Enzephalopathie Leigh Morbus Leigh, Leigh-Syndrom, subakut nekrotisierende Enzephalomyelopathie Differenzialdiagnose: Leigh-like-Syndrom Alpers Morbus Alpers-Huttenlocher Barth Barth-Syndrom Mohr-Tranebjaerg Mohr-Tranebjaerg-Syndrom Depletionssyndrom mtdna-depletionssyndrom MILS Maternally inherited Leigh syndrome SANDO Sensorische ataktische Neuropathie, Dysarthrie, Ophthalmoplegie MIDD Maternally inherited diabetes with deafness MEGDEL 3-Methylglutakonacidurie mit sensineuraler Schwerhörigkeit, Enzephalopathie und Leigh-like Veränderungen im MRT DIDMOAD Diabetes insipidus, Diabetes mellitus, Optikusatrophie und Taubheit (Wolfram-Syndrom) MLASA Mitochondriale Myopathie, Laktatacidose und sideroblastäre Anämie MSL Multiple symmetrische Lipome NNH Navajo-Neurohepatopathie Tab. 2 Verdächtige Symptome f ur Mitochondriopathien bzw. isolierte Organbeteiligung bei Mitochondriopathien Symptome verdächtig auf eine Mitochondriopathie (mit Schwerpunkt neuromuskuläre Beteiligung) - Belastungsintoleranz - Muskuläre Hypotonie - Schlaganfallähnliche Episoden - Zerebrale Krampfanfälle - Ataxie - Zerebelläre Symptome - Hirnstammbeteiligung - Nystagmus - Ateminsuffizienz - Fiebersch ube - Kleinwuchs - Hörverlust - Ptose, Retinopathie, Optikusatrophie - Augenmuskellähmungen - Muskelschmerzen - Rhabdomyolyse - Myoklonien - Mikrozephalie - Episoden von ungeklärtem Koma - Schubweises Auftreten von mehr als 2 neurologischen Symptomen - Akute periphere Neuropathie Isolierte Organbeteiligung, neuromuskuläre Beteiligung nicht obligat - Herz: Dilatative oder hypertrophe Kardiomyopathie, Non- Compaction-Myokard (Barth-Syndrom) - Leber: Fr uhkindliche Leberinsuffizienz, valproinsäureinduzierte Leberinsuffizienz, chronische Hepatopathie - Niere: Tubulopathie, Fanconi-Syndrom, nephrotisches Syndrom, tubulointerstitielle Nephropathie - Gastrointestinaltrakt: Dysphagie, Motilitätsstörung, villöse Atrophie - Endokrine Organe: Diabetes mellitus, Kleinwuchs, Gonadendysfunktion, Hypoparathyreoidismus, Hypothyreoidismus, Nebenniereninsuffizienz - Hämatoonkologie: Anämie, Pearson-Syndrom, sideroblastäre Anämie Seite 6 von 20

7 als Energiestoffwechselstörungen erkannt werden. Bei der häufigsten Form, dem X-chromosomal lokalisierten PDHA1-Defekt ist die klinische wie auch biochemische Diagnostik bei Mädchen schwierig, da der Phänotyp von der X-Inaktivierung bestimmt wird. Bei der genetischen Klassifikation der PDHC- Defekte uberwiegen klar die Defekte der E1a-Untereinheit (PDHA1). Andere Untereinheiten des Multienzymkomplexes, wie E1a,E1b, E2, E3, E3BP, und auch die PDH-Phosphatase sind seltener betroffen. Pyruvatcarboxylasedefekt Unterschieden werden: Typ A ( North American ) mit Entwicklungsverzögerung, Laktatacidose, Typ B ( French ) mit neonataler Laktatacidose, Hypotonie, Enzephalopathie, renal tubulärer Acidose und fr uhem letalen Verlauf und Typ C ( benigne ) mit normaler Entwicklung, Epsioden von Laktatacidose mit Hypoglykämie. Zur Diagnose f uhren die Erhöhung von Laktat, Pyruvat, Keton, NH 3, Citrullin, Alanin, Lysin, Prolin im Plasma sowie a-ketoglutarat im Harn und letztlich der Enzymassay in Fibroblasten und die Mutationsanalytik. Zitratzyklusdefekte a-ketoglutaratdehydrogenase-mangel: Der Enzymkomplex besteht aus: E1K (OGDH-Gen), E2K (DLST-Gen) and E3 (s. PDHC), Defekte sind sehr selten, bisher sind nur E3-Mutationen beschrieben. Klinisch findet sich eine muskuläre Hypotonie, eine progressive Enzephalopathie mit Pyramidenzeichen, angeborenener Milchsäureacidose. Die Diagnostik erfolgt biochemisch im Harn durch die a-ketoglutarat-ausscheidung, enzymatisch in Fibroblasten und molekulargenetisch. Fumarasemangel: Systemische Krankheit im Kindesalter mit klinisch progressiver Enzephalopathie, manchmal mit pränatalem Beginn (Polyhydramnion, ZNS-Malformationen), Fr uhgeburtlichkeit, Dysmorphie, Mikro-/Makrozephalie und neonataler Laktatacidose. Die Diagnose erfolgt aus dem Harn mit der Fumaratausscheidung, enzymatisch in Fibroblasten sowie molekulargenetisch. Andere Defekte im Zitratzyklus Succinat-CoA-Ligase-Defizienz: Defekte in SUCLA2- and SUCLG1-Genen f uhren zu einem mitochondrialen DNA-Depletionssyndrom mit milder Methylmalonacidurie. Succinatdehydrogenasedefizienz (SDH-Defizienz): Atmungskettenkomplex-II-Mangel Kombinierte Aconitase- und SDH-Defizienz (schwedischer Typ): Myopathie und Leistungsintoleranz Isozitratdehydrogenasemangel: IDH1 zytosolisch; IDH2 mitochondrial NADP + -spezifisch, heterozygote Mutationen verursachen D-2-Hydroxyglutaracidurie (Kap. Organoacidurien, Abschn. Zerebrale Organacidurien). Atmungskettendefekte Die Atmungskette ist aus 5 Multienzymkomplexen aufgebaut, Atmungskettenkomplexe I IV, ATP-Synthase (Komplex V) (Abb. 2). Es gibt isolierte und kombinierte Atmungskettendefekte. Bei den isolierten Defekten ist der Komplex-I- vor dem Komplex-IV-Defekt am häufigsten, bei den kombinierten Defekten der Komplex-I/IV-Defekt. Ursächlich können Defekte der mtdna oder der ndna vorliegen. Es gibt kaum Genotyp-Phänotyp-Korrelationen. So können z. B. innerhalb der Komplex-I-Defekte milde und schwerste Krankheitsbilder vorkommen. Auch lassen sich z. B. Komplex- I- von Komplex-IV-Defekten kaum klinisch unterscheiden. Den isolierten Atmungskettendefekten liegen meist Mutationen in mitochondrialen oder nukleären Genen von Strukturproteinen und nukleären Assemblierungsgenen zugrunde, den kombinierten Seite 7 von 20

8 Atmungskettendefekten häufig nukleär kodierte Anomalien in der Synthese, Transkription oder Translation der mtdna. Insgesamt kennt man bei den Atmungskettendefekten uber 220 unterschiedliche genetische Ursachen, von denen nur sehr wenige häufiger vorkommen (z. B. SURF1-Mutationen bei Komplex-IV-Defekt). Bei Anomalien in der Synthese und Prozessierung der mtdna (z. B. POLG1) sind in manchen Geweben Atmungskettendefekte nachweisbar, in anderen nicht. Auch gibt es hier Unterschiede von Patient zu Patient. ATP-Synthase-Defekte (Komplex V) wurden erst j ungst als eigene Krankheitsgruppe definiert und beschrieben. Kombinierte Atmungskettendefekte lassen je nach Defektmuster auf spezifische Störungen schließen: So ist eine Verminderung aller Atmungskettenenzyme mit Aussparung von Komplex II ein klarer Hinweis f ur eine mtdna-depletion, da der Komplex II ausschließlich nukleär kodiert wird. Eine Verminderung mehrerer Komplexe (I, II, III, IV und PDHC) kann ein Hinweis auf eine Biosynthesestörung im Eisen-Schwefel-Cluster sein. Kofaktordefekte Hierbei handelt es sich um genetische Defekte in Aufnahme, Synthese oder Transport von Kofaktoren, die f ur den mitochondrialen Energiestoffwechsel unabdingbar sind. Die Anzahl identifizierter Kofaktordefekte als Ursache von Mitochondriopathien nimmt ebenfalls laufend zu. Am längsten kennt man Synthesestörungen im Koenzym-Q 10 -Stoffwechsel. Unterschiedliche Defekte im Thiaminstoffwechsel spielen bei den Störungen der Pyruvatoxidation eine wichtige Rolle. Zu erwähnen sind auch Defekte im Liponsäurestoffwechsel und im Transport von Riboflavin. Genetische Klassifikation Hier werden Erkrankungen durch Mutationen in der mtdna, der ndna bzw. Erkrankungen durch nukleäre Defekte mitochondrialen Replikation unterschieden (Abb. 3). Klinische Symptome Aufgrund der Funktion der Mitochondrien sind besonders die energieabhängigen Organe wie neuromuskuläres System, Herzmuskulatur, endokrine Organe, Knochenmark, Leber, Nieren, Retina, usw. betroffen. Jedoch kann jedes Symptom, jedes Organ und jedes Lebensalter betroffen sein, was zur Prägung des Begriffs mitochondriale Medizin f uhrte. Obwohl die mitochondrialen Erkrankungen meist multisystemisch und unter Beteiligung des ZNS auftreten, muss die neuromuskuläre Beteiligung nicht primär im Vordergrund stehen. Es können durchaus erst im weiteren Krankheitsverlauf neurologische Symptome auftreten (z. B. mtdna-depletion mit initialer Leberinsuffizienz). Selten ist nur ein singuläres Organsystem betroffen (Tab. 2). Leigh-Syndrom Bei den mitochondrialen Syndromen liegen meist spezielle Symptomenkombinationen vor. Das häufigste Syndrom im Kindes- und Jugendalter ist das Leigh-Syndrom (subakut nekrotisierende Enzephalomyelopathie). Eigentlich ist es eine neuropathologisch anatomisch definierte Erkrankung, der vielfältige biochemische bzw. genetische Ursachen zugrunde liegen können (Abb. 6). Deswegen kann keine gezielte Genetik erfolgen. Streng genommen kann aufgrund von MR-Untersuchungen, bei symmetrischen Nekroseverteilungen (Abb. 7) nur vom Verdacht auf Leigh-Syndrom oder einem Leighlike-Syndrom gesprochen werden. Alpers-Huttenlocher-Syndrom Das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, bereits vor mehr als 70 Jahren von Bernhard Alpers beschrieben, ist durch eine Mutation eines Replikationsenzyms der mtdna, der Polymerase-g (POLG) (Abb. 5) und konsekutiver mtdna-depletion oder durch multiple Deletionen bedingt. Es ist eine progressive neurologische Erkrankung definiert durch die klinische Trias therapieresistente, oft fokale zerebrale Krampfanfälle, psychomotorische Regression und Lebererkrankung nach zuvor meist normaler Entwicklung uber die ersten Lebenswochen bis Jahre. Die Erkrankung läuft oft episodisch, Krisen werden häufig getriggert durch fieberhafte Infektionen. Der Phänotyp ist nicht immer typisch: Bei Säuglingen kann die Erkrankung mit gastrointestinalen Symptomen beginnen, die Leber- Seite 8 von 20

9 MELAS-Syndrom Ein wichtiges, teils auch im Kindesalter beginnendes Syndrom ist das MELAS- Syndrom (mitochondriale Enzephalomyopathie, Laktatacidose, Stroke-like-Episoden), welches in 80 % der Fälle durch eine m.3243a > G-Mutation im MTTL1-Gen bedingt ist. Oft beginnt die Krankheit im Kindesalter unspezifisch im Alter von 2 8 Jahren als multisystemische Erkrankung nach anfänglich normaler Entwicklung mit Kleinwuchs, rezidivierenden Kopfschmerzen, sensorineuralem Hörverlust, Anfällen, Erbrechen, Anorexie, Leistungsintoleranz, Muskelschwäche bis hin zum Vollbild mit schlaganfallähnlichen Symptomen, vor ubergehender kortikaler Blindheit, Hemiparese. Die häufigste singuläre trna-punktmutation der mtdna ( MELAS-Mutation m.3243a > G, Prävalenz 18,4: ) weist eine große klinische Variabilität auf und f uhrt nur in seltenen Fällen zum Vollbild eines MELAS- COX- Defizienz MILS PDH- Defekt Leigh- Syndrom Kombinierte Komplex I, III, IV, V Defekte Komplex I, (II, III) Defizienz Ungeklärt Abb. 6 Ursachen des Leigh-Syndroms. Das Leigh-Syndrom kann vielfältige mitochondriale Defekte als Ursachen haben, die in eine gemeinsame neuropathologische Endstrecke m unden. Nicht immer kann ein mitochondrialer Defekt entdeckt werden Abb. 7 MRT beim Leigh-Syndrom. Charakteristisch imponieren die bilateral symmetrischen Signalveränderungen in den Basalganglien. Patient mit nachgewiesener SURF1-Mutation im Alter von 26 Monaten. Nekrotische Veränderungen im Bereich der Basalganglien bis in den Hirnstamm reichend (Pfeile) beteiligung kann subklinisch bleiben. Genauso sind auch Patienten mit isolierter neurologischer Symptomatik beschrieben und später auftretender oder fehlender Leberbeteiligung. Leberversagen unter Valproattherapie muss an das Vorliegen eines POLG-Defektes denken lassen. Bei POLG-Mutationen gibt es phänotypisch einen fließenden Übergang zu heterogenen Krankheitsbildern beim Erwachsenen. Es gibt in Mittel- und Nordeuropa eine häufige Mutation (A467T), die ein selektives Screening ermöglicht. Seite 9 von 20

10 Mono (oligo) symptomatisch Glukoseintoleranz Hörbeeinträchtigung Infantile CMP Laktatacidose Leigh-Like Dormant Carrier? Asymptomatische Carrier 23/65* Systemische Muskelschwäche, Kleinwuchs, CMP, Hörverlust CPEO Alles innerhalb einer Familie möglich MERRF MIDD 23/65* MELAS 2/65* Abb. 8 Klinisches Spektrum bei m.3243a > G-Mutation. Das klinische Spektrum der sehr häufigen m.3243a > G- Mutation ist sehr breit und ist nur in einem kleinen Prozentsatz mit dem Vollbild des MELAS-Syndroms assoziiert. Andererseits können zahlreiche Mutationen ein MELAS-Syndrom verursachen, die m.3243a > G Mutation ist die häufigste davon (80 %). * Nach Daten aus: Frederiksen et al. 2006; CMP Kardiomyopathie; CPEO chronisch progressive externe Ophtalmoplegie MELAS Mutation A3243G Ektoderm ZNS, PNS, Sinnesorgane Mesoderm quergestreifte Muskulatur, Bindegewebe, Niere, Blutzellen Zygote Embryo Entoderm Leber, Pankreas, Schilddrüse, Epithel: Urogenital-, Respirationstrakt Keimblattübergreifende Symptome!!!!! Heterogene Klinik!!!!! Abb. 9 Keimblatt ubergreifende Symptome bei mtdna-mutationen. Aufgrund der willk urlichen Verteilung der mtdna- Mutationen während der Embryonalentwicklung kommt es zu unterschiedlicher Verteilung von mtdna-mutationen in verschiedene Keimblätter. Keimblatt ubergreifende Symptome sind charakteristisch f ur Krankheiten durch mtdna- Mutationen Syndroms (Abb. 8). Wichtig ist die Identifikation von MELAS-Familien und die regelmäßige Begleitung und ggf. die präventive Therapie dieser Patienten. Weitere Syndrome und Symptome Klassische mitochondriale Syndrome können im Kindesalter, aber vor allem im Jugend- und Erwachsenenalter auftreten, wobei der Übergang fließend ist. Es sind auch Übergänge bzw. Überlappungen von einem Syndrom in ein anderes möglich (z. B. Pearson- zu Kearns- Sayre-Syndrom etc.). Weitere Syndrome wie MERRF (mitochondriale Enzephalomyopathie mit Ragged red fibers), Pearson-Syndrom (mtdna-deletion-syndrom mit sehr fr uher Knochenmarkinsuffizienz, Gedeihstörung, im Verlauf Diabetes mellitus), Kearns-Sayre-Syndrom (KSS, externe Ophtalmoplegie, Retinitis pigmentosa, Herzrhythmusstörungen und Endokrinopathien) sind in Tab. 2 angef uhrt. Seite 10 von 20

11 D - loop 12S Innere Membran cyt.b ND6 ND5 Äußere Membran ND4/ 4L ND3 mtdna bp 16S COX1 ND1 COX3 ATP6/8 COX2 NADH NAD + FADH 2 I II H + ND2 FAD Q Mitochondriale Gene 22 x trna 2x rrna 1x D - loop 7/ ~ 50 Komplex I 0/4 Komplex II 1/11 Komplex III 3/15 Komplex IV 2/16 Komplex V III H + H 2 O O 2 cyt.c ATP IV H + H + ADP+Pi V Abb. 10 Die zirkuläre mt DNA ist Basenpaare groß, kodiert nur f ur 22 Transfer-RNAs, 2 ribosomale RNAs sowie f ur 13 Untereinheiten der Atmungskettenkomplexe Sehr häufig können Mitochondriopathien im Kindes- und Jugendalter nicht den klassischen Syndromen zugeordnet werden. Hier liegen meist verdächtige, aber unspezifische Symptome, die mehrere Organsysteme betreffen, mit oder ohne ZNS-Beteiligung vor (Tab. 2). Das spiegelt die keimblatt ubergreifende Beteiligung von Organsystemen wider (Abb. 9). Oft betreffen diese Symptome das neuromuskuläre System, das in einem hohen Maß vom aeroben Energiestoffwechsel abhängig und bei mitochondrialen Defekten oft zuerst betroffen ist. Häufige Beispiele f ur eine isolierte mitochondriale Organbeteiligung sind die oft im Säuglingsalter fulminant verlaufenden mitochondrialen Depletionssyndrome mit akuter Leberinsuffizienz. Es gibt auch isolierte mitochondriale Kardiomyopathien oder das zunächst alleinige Auftreten einer Knochenmarkinsuffizienz beim Pearson-Syndrom (Tab. 2). Genetik Bei Mitochondriopathien sind grundsätzlich alle Erbgänge beschrieben, wobei gerade bei den Erkrankungen des Kindesalters der autosomal-rezessive Erbgang am häufigsten beobachtet wird. Eine Besonderheit ist die Vererbung der mtdna bzw. deren Mutationen. Die mtdna ist nur Basenpaare groß, zirkulär und kommt ausschließlich in Mitochondrien vor. Sie kodiert nur f ur einen sehr geringen Anteil der Proteine im Mitochondrium: 22 Transfer-RNAs, 2 ribosomale RNAs sowie f ur 13 Untereinheiten der Atmungskettenkomplexe I, III, IV und der ATP-Synthase (Abb. 10). Die mtdna wird mit einer eigenen Synthesemaschinerie hergestellt und repliziert, die in den Mitochondrien lokalisiert ist (Abb. 5). Die Enzyme dieser Maschinerie sind allerdings nukleär kodiert. Da Mitochondrien nur in der Eizelle vorkommen, wird die mtdna nur maternal vererbt. Bei der Zellteilung ist die Verteilung der Mitochondrien und damit der mtdna willk urlich (Abb. 9). Mutierte mtdna wird somit nach dem Zufall verteilt, was je nach Gewebe zu sehr unterschiedlichen Anteil an intakter und mutierter mtdna f uhren kann (Heteroplasmie) (Abb. 4). Häufig kommt es erst bei Seite 11 von 20

12 Tab. 3 Übersicht uber die angeborenen Störungen der mtdna-synthese Gen Krankheit OMIM-Nummer Funktion POLG1 Alpers-Syndrom Myoklonische Epilepsie +/ Hepatopathie Mitochondriale DNA-Polymerase DGUOK Hepatozerebrales Syndrom mit mtdna-depletion Deoxyguanosinkinase MPV17 Hepatozerebrales Syndrom mit mtdna- Depletion + periphere Neuropathie Protein der inneren mitochondrialen Membran SUCLA2 Enzephalomyopathie im Neugeborenen- und Säuglingsalter, Dystonie, Taubheit, Methylmalonacidurie Succinat-CoA-Ligase, b-untereinheit SUCLG1 Enzephalomyopathie im Neugeborenen- und Säuglingsalter, Tubulopathie, Methylmalonacidurie Succinat-CoA-Ligase, a-untereinheit ECGF1 Mitochondriale neuronale, gastrointestinale Thymidinphosphorylase Enzephalomyopathie (MNGIE) TK2 (Enzephalo-)Myopathie mit mtdna-depletion Thymidinkinase RRM2B Enzephalomyopathie mit mtdna-depletion und Tubulopathie Ribonukleotidreduktase Vorliegen eines bestimmten Anteils an mutierter mtdna zu klinischen Symptomen ( Schwellenwert ). Je nach Gewebe kann dieser sehr unterschiedlich sein. Oft kann noch mit % mutierter mtdna eine normale Gewebsfunktion beobachtet werden. Zu beachten ist, dass der Anteil an mutierter mtdna mit zunehmendem Alter zunimmt und damit auch neue Symptome auftreten (z. B. mitochondrialer Diabetes, Taubheit). Mitochondriopathien mit mitochondrialer DNA-Depletion (Abb. 4) umfassen neben den häufigen POLG-Mutationen (Abschn. Alpers-Huttenlocher-Syndrom ) andere hepatozerebrale Erkrankungen, Enzephalomyopatien mit milder Methylmalonacidämie, zerebrorenale Erkrankungen sowie das MNGIE-Syndrom (mitochondriale neurogastrointestinale Enzephalopathie) (Tab. 3). Genetische Beratung Die Komplexität der Genetik mitochondrialer Erkrankungen erklärt, dass selbst bei definitiver Diagnosestellung eine genetische Beratung oft schwierig und eine Pränataldiagnostik nicht oder nur bedingt möglich ist. Diese ist derzeit nur bei Familien mit identifizierter, nukleärer Mutation möglich. Bei mtdna-mutationen ist die Durchf uhrung einer Pränataldiagnose sehr schwierig, da der Heteroplasmiegrad bei einem Patienten in den verschiedenen Geweben sehr unterschiedlich sein kann. Diagnose Die Diagnostik von Mitochondriopathien ist ein komplexer Prozess, der eine Zusammenschau von Klinik, Laborbefunden, neurophysiologischen und bildgebenden Daten, histologischen bzw. elektronenmikroskopischen und histochemischen Ergebnissen sowie biochemischen und molekulargenetischen Untersuchungen erfordert. Der Nachweis typischer Veränderungen einer Mitochondriopathie sollte in mehr als einem dieser Bereiche erfolgen. Diagnostik und Therapie bei Mitochondriopathien sind bisher wenig standardisiert. Diagnostische Umwege, lange Verläufe bis zur Diagnosestellung, Fehldiagnosen und auch nichtfundierte Therapieversuche sind f ur die Patienten bzw. die Familien belastend. Leitlinien zur Diagnostik bei Mitochondriopathien im Kindes- und Jugendalter können hilfreich sein ( Bei der Abklärung von Mitochondriopathien empfiehlt sich eine einfache Diagnosekaskade (Abb. 11). Klinik mit Anamnese und Untersuchung Am Anfang steht die gr undliche Anamnese inklusive einer ausf uhrlichen Familienanamnese und einer genauen (neuro)pädiatrischen Untersuchung. Seite 12 von 20

13 Diagnosekaskade Syndrome (Tab 56.6) Verdächtige Symptome (Tab 56.7) Organbeteiligung (Tab 56.7) Metabolite Ergometrie, Belastungstests Untersuchungen bzgl. Organbeteiligung Biopsie Biochemie Morphologie Molekulargenetik mtdna, nukleäre Gene Abb. 11 Diagnosekaskade: Die Diagnostik von Mitochondriopathien ist ein stufenweiser Prozess, der meist eine Zusammenschau aller Befunde, Klinik, Laborwerte, Biochemie und Genetik benötigt Labor/Metabolite Zur Basisdiagnostik gehören die Bestimmung von Laktat, Pyruvat und Alanin im Plasma, dem Liquorlaktat (und ggf. Liquoraminosäuren), die Analytik organischer Säuren im Harn, die Bestimmung von freiem Carnitin, Acylcarnitinprofil und der Kreatinkinase. Ein besonderer Metabolit, die 3-Methylglutakonsäure kann im Harn bei einer Reihe von Patienten mit mitochondrialen Störungen gefunden werden. Die Konzentration von Laktat ist oft deutlich und konstant erhöht (>4 6 mmol/l), z. B. bei Kindern mit angeborener Laktatacidose (häufig Atmungskettendefekte inklusive ATP-Synthase- Mangel, PDHC-Defekte). Es gibt aber auch Verläufe, bei denen das Laktat wenig (z. B. zwischen 2 und 4 mmol/l) oder nur unter Belastung (z. B. nach Ergometrie) bzw. postprandial oder nur im Liquor erhöht ist. In seltenen Fällen kann eine Laktaterhöhung fehlen. Wichtig ist die korrekte Laktatbestimmung und Befundinterpretation (ungestautes Venenblut, mehrfache Bestimmungen). Nach Krampfanfällen, schwerer Muskelarbeit und nach Schreien kann das Laktat erhöht sein. Bei gleichzeitiger Bestimmung von Pyruvat sind die Deproteinisierung noch am Krankenbett und der gek uhlte Probentransport wichtig. Das Verhältnis von Laktat zu Pyruvat zeigt den intramitochondrialen Redoxstatus an: Eine konstant erhöhte Laktat/Pyruvat-Ratio bei deutlich erhöhtem Laktat weist auf einen Atmungskettendefekt hin, eine normale Ratio auf einen PDHC-Mangel. Das Plasma- und Liquoralanin sind gute Indikatoren f ur eine lang dauernde Pyruvat/Laktat-Akkumulation. Belastungstests Die prä- und postprandiale Laktatbestimmung kann hilfreich sein. Bei Kindern, bei denen aufgrund von Alter, Größe und Klinik eine Fahrradergometrie durchgef uhrt werden kann, ist eine kombinierte Spiroergometrie mit Laktatmessung eine Vorfelduntersuchung, die unter Umständen eine leichte neurologische, kardiale oder muskuläre Beteiligung demaskieren hilft. Organuntersuchungen, Neurophysiologie Neben dem Standard-MRT des Gehirns, das insbesondere f ur die Feststellung und Lokalisation von Läsionen unabdingbar ist, kann auch die Protonen- (oder ggf. Phosphor-)Spektroskopie (MRS) hilfreiche Aufschl usse uber Metabolite im ZNS in vivo geben. So kann die Laktatkonzentration verschiedener Hirnareale beurteilt werden. Analog zum heterogenen klinischen Seite 13 von 20

14 Abb. 12 Ragged red fibers sind in der Gomori-Trichromfärbung angefärbte Mitochondrien (Pfeile), die subsarkolemmnal akummulieren und Hinweise f ur eine mitochondriale Myopathie liefern. Bei einer Vielzahl kindlicher Mitochondriopathien kommen keine Ragged red fibers vor, im Alter gibt es auch eine unspezifische Vermehrung Phänotyp ist allerdings auch bei der ZNS-Bildgebung das Erscheinungsbild variabel. Fast jede Hirnregion kann betroffen sein. Auch ein Normalbefund schließt das Vorliegen einer Mitochondriopathie nicht aus. Da Skelett- und Herzmuskulatur oft kombiniert betroffen sind, ist eine kardiologische Untersuchung mit EKG und Echokardiographie Standard jeglicher Abklärung. Eine Elektromyographie ist nicht wegweisend, die Messung der Nervenleitgeschwindigkeit ist u. U. sinnvoll, häufiger als angenommen ist bei Kindern mit mitochondrialen Enzephalomyopathien der periphere Nerv mitbeteiligt. Biopsie und Biochemie Nach wie vor ist es in den meisten Fällen bei der Abklärung eines Verdachts auf Mitochondriopathie notwendig, eine Muskelbiopsie oder ggf. auch andere Organbiopsien durchzuf uhren. Da die Skelettmuskulatur reich an Mitochondrien ist, können dort ausreichende Enzymaktivitäten gemessen und pathologische Befunde meist klar diskriminiert werden. Die offene Muskelbiopsie ist der Goldstandard der Untersuchung, da hier das Gewebe schonend und in ausreichender Menge gewonnen werden kann und aus einer Untersuchung viele diagnostische Schritte (Histologie, Histochemie, elektronenmikroskopische Untersuchung, biochemisch-funktionelle, enzymatische und genetische Untersuchungen) durchgef uhrt werden können. Die schonendere und einfachere Nadelbiopsie ist an eine Miniaturisierung der biochemischen Untersuchungsverfahren gebunden. Ragged red fibers sind ein klassischer Hinweis f ur eine mitochondriale Pathologie im Skelettmuskel (Abb. 12), können aber im Säuglings- und Kleinkindesalter oft fehlen. Aus frischem Muskelgewebe nicht jedoch aus gefrorenem können Mitochondrien direkt mit verschiedenen Substraten untersucht werden, dabei ist eine Gesamtbeurteilung des Oxidationsstoffwechsels inklusive ATP-Synthese oder kofaktorabhängiger Vorgänge möglich. Enzym- und Substratoxidationsuntersuchungen können auch in kultivierten Hautfibroblasten durchgef uhrt werden. Viele Defekte werden aber häufig in der Haut nicht exprimiert. Bei spezieller Organbeteiligung m ussen auch entsprechende Organe biopsiert (Leber, Herz, Niere etc.) werden. Wenn routinemäßig Untersuchungen im frischen Gewebe nicht durchgef uhrt werden können, sollte zumindest bei jenen Patienten, bei denen eine Untersuchung der Atmungskettenenzymkomplexe aus gefrorenem Muskel keine Auffälligkeiten gezeigt haben, aber klinisch der Verdacht auf eine Mitochondriopathie (ggf. mit Laktaterhöhung) hart bleibt, eine Zweitbiopsie mit funktionellen Untersuchungen intakter Mitochondrien aus frischem Muskelgewebe durchgef uhrt werden. Seite 14 von 20

15 Molekulargenetik Die molekulargenetische Diagnostik orientiert sich in der Regel am Erbgang, der Klinik sowie den biochemischen Befunden. Es kommen alle Arten von Mutationen (Punktmutationen, Deletionen, Duplikationen) vor, sie können vererbt, aber auch sporadisch sein. Bei neu identifizierten Mutationen stellt sich immer die Frage der pathologischen Relevanz, dies ist vor allem im Bereich der mtdna problematisch, da hier eine etwa 10-fach höhere spontane Mutationsrate vorliegt als im nukleären Genom. Wichtig ist daher die Abgrenzung zu Polymorphismen. Bei einem eindeutig maternalen Erbgang ist die Wahrscheinlichkeit einer mitochondrialen Mutation sehr groß, dementsprechend ist primär eine Analyse der mtdna sinnvoll. Genauso spricht ein Stammbaum mit einem autosomal-rezessiven Erbgang eher gegen eine Mutation des mitochondrialen Genoms. Bei typischen klinischen Syndromen kann entweder direkt die mtdna (z. B. beim Pearson-Syndrom) oder direkt das Kandidatengen untersucht werden (z. B. Taffazin-Gen beim Barth-Syndrom). Bei den klinisch weniger spezifischen Krankheitsbildern (s. oben) orientiert sich die molekulargenetische Diagnostik an den biochemischen Befunden: Bei PDHC-Defekten erfolgt primär die Analyse von PDHA1, das die E1a-Untereinheit kodiert, die bei mehr als 70 % der Patienten mit PDHC-Defekt betroffen ist. Da es sich hier um einen X-chromosomalen Erbgang handelt, muss bei der klinischen Ausprägung auf die variable X-Inaktivierung bei Mädchen geachtet werden. Bei fehlender Mutation im PDHA1 erfolgt die Analyse der weiteren Untereinheiten. Bei Atmungskettendefekten ist es aufgrund der Vielzahl der Kandidatengene beim Komplex I mehr als 60 bekannte Gene sehr schwierig, eine genetische Stufendiagnostik durchzuf uhren. Die Kombination aus biochemischem Ergebnis, Klinik, Histologie und bisher beschriebener Häufigkeit kann Anhaltspunkte daf ur geben, welches Gen als erstes untersucht werden sollte: So ist es beim isolierten Komplex-IV- Defekt mit Leigh-Syndrom ohne kardiale Beteiligung und Beginn im Kleinkindalter sinnvoll, zunächst SURF1 einen Assemblierungsfaktor zu untersuchen. Bei Beginn im Neugeborenen- oder fr uhen Säuglingsalter mit Kardiomyopathie und schwerer Enzephalopathie sind bisher am häufigsten Mutationen in SCO2, einem Kupfertransporter, beschrieben. Bei kombinierten Atmungskettendefekten spricht insbesondere die Kombination von Komplex-I-, IIIund IV-Defekt unter Aussparung des Komplex II f ur ein mtdna-depletionssyndrom. In diesem Fall wird der Gehalt an mtdna im betroffenen Gewebe (z. B. Leber) quantifiziert. Bei Erniedrigung erfolgt in Zusammenschau mit der Klinik die Analyse der Kandidatengene (z. B. DGUOK, MPV17, POLG1 bei den hepatozerebralen Depletionssyndromen (Tab. 3). Trotz einer Vielzahl von neu identifizierten Krankheitsgenen verbleibt eine Vielzahl von Patienten, bei denen trotz klinisch dringlichem Verdacht auf eine Mitochondriopathie keine genetische Diagnose gestellt werden konnte. Dies stellt vor allem f ur die genetische Beratung und die Pränataldiagnostik ein enormes Problem dar, ist aber auch f ur die Entwicklung von Therapieansätzen ein großes Handicap. Deswegen wurden in den letzten Jahren neue molekulargenetische Techniken angewandt, die es erlauben, auch eine Vielzahl von Kandidatengenen zu untersuchen ( high throughput screening, next generation sequencing, Exom-Sequencing). Mit dieser Technologie können neue Krankheitsgene identifiziert werden, aber auch Mutationen in bereits bekannten Krankheitsgenen gefunden werden, die primär nicht als mögliche Ursache erkannt wurden. Therapie Nach wie vor ist die Therapie bei Mitochondriopathien limitiert und beschränkt sich oft auf symptomatische Maßnahmen. Therapieansätze sind: Pharmakologische Beeinflussung des Intermediärstoffwechsels, insbesondere der OXPHOS, Ernährungstherapie, Muskeltraining, symptomatische Therapie und genetische Therapieversuche. Seite 15 von 20

16 Pharmakologische Therapieansätze Nur f ur wenige Substanzgruppen sind Einzelberichte oder Studien mit therapeutischen Effekten publiziert worden. Die pharmakologischen Therapieansätze beruhen auf unterschiedlichen Wirkprinzipien: Aktivierung der Enzymrestaktivität, Überbr uckung von Enzymdefekten, Reduktion von toxischen Intermediärmetaboliten, antioxidative und membranprotektive Maßnahmen, Energiekonservierung. Koenzym-Q 10 /Idebenon Koenzym Q 10 hat eine unspezifische Wirkung als Radikalfänger und Elektronentransporter, bei Patienten mit angeborenen Koenzym-Q 10 -Defekten ist die Wirksamkeit gut dokumentiert. Einzelne Studien zeigen die Wirksamkeit von Koenzym Q 10 und Idebenon bei Morbus Parkinson und Morbus Huntington bzw. auf die Kardiomyopathie bei Friedreich-Ataxie. Riboflavin Flavoproteine sind prostethische Gruppen des Komplex I. Bei Komplex-I-Defizienz, insbesondere durch ACAD9-Mutationen wurde die klinische Wirksamkeit einer Riboflavinsupplementation beschrieben. Thiamin Es sind in der Literatur mehrfach thiaminresponsive PDHC-E1a-Mutationen beschrieben worden. Die Thiaminsensitivität muss bei jedem PDHC-Defekt isoliert und unabhängig von ketogener Diät untersucht werden. L-Carnitin Bei Mitochondriopathien kommt es häufig zu einem sekundären Carnitinmangel, der ggf. behandelt werden muss. Arginin, Citrullin Berichte zeigen die Wirksamkeit von L-Arginin bei MELAS-Krisen durch die indirekte Bereitstellung von Stickstoffmonoxid und dessen vasoaktiven Effekt. Eine Studie beschrieb die i.v.-gabe von L-Arginin bei MELAS-Patienten in der Krise und oral in symptomfreien Intervallen (Koga et al. 2005). Damit verringerten sich Symptomatik und Frequenz von Stroke-like-Episoden. Mit stabilen Isotopen konnte gezeigt werden, dass mit Arginin und Citrullin die verminderte NO-Produktion verbessert werden kann. Sowohl in der akuten MELAS-Krise als auch in deren Prävention scheint die Verwendung von Arginin/Citrullin der vielversprechendste Ansatz zu sein. Neuere Therapieansätze Ein neuer Therapieansatz ist die Regulation der mitochondrialen Biogenese und Stimulierung der mitochondrialen Aktivität. Dies geschieht entweder durch die Gabe von Sirtuinen (z. B. Resveratrol) oder durch die Gabe von Bezafibrat. Untersuchungen in vitro, am Tiermodell sowie Einzelfallberichte von Patienten zeigen vielversprechende Ergebnisse. Ernährungstherapie Die ketogene Diät ist beim PDHC-Mangel indiziert und wirksam. Sie ermöglicht die Zufuhr von Ketonkörpern und freien Fettsäuren als alternatives Substrat f ur das ZNS und eine Laktatverminderung durch die reduzierte Zufuhr von Kohlenhydraten. Es gibt verschiedene Intensitäten der ketogenen Diät, aber keine Studien uber eine optimale Zusammensetzung. Auch bei Patienten mit Seite 16 von 20

17 isoliertem Komplex-I-Defekt gibt es Hinweise, dass diese Wirkmechanismen zu einer klinischen Verbesserung f uhren, allerdings fehlen dazu ausreichende Studien. Die antikonvulsive und antiepileptogene Wirkung könnte bei Kindern mit Epilepsie und mitochondrialen Defekten ein zusätzlicher Vorteil sein. Muskeltraining Verschiedene Studien haben gezeigt, dass insbesondere bei Patienten mit mtdna- Mutationen und Myopathien zwei Trainingsformen einen positiven Einfluss auf den Muskel haben: Regelmäßiges, niedrig dosiertes, aerobes Ausdauertraining f uhrt zur Verstärkung der Muskelkraft. Isometrisches Training f uhrt zu einer Proliferation der Satellitenzellen im Skelettmuskel. Da in diesen Zellen der Anteil an mutierter mtdna niedriger als in reifen Muskelzellen ist, f uhrt dieses Training zu einer Reduktion der mutierten mtdna und so zur Verbesserung der OXPHOS. Symptomatische Therapie Die symptomatische Therapie umfasst folgende Maßnahmen: Acidosekorrektur, ausreichende Hydrierung und Dialyse bei Myoglobinurie; Antikonvulsiva; Stroke-like-Episoden: L-Arginin; Spastik: Botulinustoxin, Baclofen, Nitrazepam; Dystonie: L-DOPA; ausreichende Kalorienzufuhr, fr uhzeitige Ernährung uber PEG-Sonde; Durchf uhrung einer adäquaten Physiotherapie, Ergotherapie, Logopädie; Fr uherkennung und Substitution bei endokriner Beteiligung, insulinabhängigem Diabetes mellitus, Hypoparathyreoidismus, Nebenniereninsuffizienz, Wachstumshormonmangel; Intervalltherapie bei MELAS mit Salicylaten, nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR); Hörgeräte, Cochleaimplantate bei Innenohrbeteiligung; Herzschrittmacher bei Kearns-Sayre-Syndrom; Operation der Ptose, Blepharoplastik; Lebertransplantation beim mitochondrialen DNA-Depletionssyndrom mit vorwiegender Leberbeteiligung; Herztransplantation bei isolierter Kardiomyopathie; Vermeidung von: Aminoglykosidantibiotika (bei mtdna-defekten), Glukose (bei PDHC-Defekt), Propofol (f ur Langzeitsedierung), Steroide (Langzeitanwendung) wegen des katabolen Effektes, Valproinsäure (Alpers-Syndrom, POLG-Defekte) wegen Interaktion mit mitochondrialem Stoffwechsel. Genetische Therapieversuche Es gibt eine Reihe von Ansätzen genetischer Therapie, die vor allem die mtdna betreffen. Sie haben jedoch in der Klinik noch keinerlei Anwendung finden können. Forschungsaufgaben Auch wenn die Therapiemöglichkeiten f ur Mitochondriopathien noch sehr eingeschränkt sind, ist zu hoffen, dass aufgrund des zunehmenden Wissens uber die molekularen Defekte und des Verständnisses der Pathomechanismen effektivere Behandlungsmethoden entwickelt werden können. Die Entwicklung von In-vitro-Modellen (Patientenzelllinien) zur Überpr ufung individueller Therapien, die sich am genetischen Defekt orientieren, wird entscheidend zur weiteren Entwicklung beitragen. In der Klinik sind prospektive kontrollierte Multicenterstudien f ur eine gute Beurteilung der Therapieeffekte notwendig. Die F uhrung der Patienten und deren Familien ist sehr wichtig. Basis daf ur ist eine solide abgeschlossene Diagnostik. Wesentlich bleibt, dass gerade aufgrund der uberwiegenden symptomatischen Seite 17 von 20

18 Therapieansätze Patienten in erfahrenen Zentren multidisziplinär im Team begleitet und Therapiestandards eingehalten werden. Literatur Andresen BS, Olpin S, Poorthuis BJ et al (1999) Clear correlation of genotype with disease phenotype in very-long-chain acyl-coa dehydrogenase deficiency. Am J Hum Genet 64: Andresen BS, Dobrowolski SF, O'Reilly L et al (2001) Medium-chain acyl-coa dehydrogenase (MCAD) mutations identified by MS/MS-based prospective screening of newborns differ from those observed in patients with clinical symptoms: identification and characterization of a new, prevalent mutation that results in mild MCAD deficiency. Am J Hum Genet 68: Arbeitsgemeinschaft der wissenschaftlichen medizinischen Fachgesellschaften e.v. (AWMF) (2010) Diagnostik und Therapieansatze bei Mitochondriopathien im Kindes- und Jugendalter. AWMF- Leitlinien-Register Nr. 027/016, Entwicklungsstufe 2. AWMF, D usseldorf. leitlinien/detail/ll/ html. Zugegriffen am Bonnet D, Martin D, De Pascale L et al (1999) Arrhythmias and conduction defects as presenting symptoms of fatty acid oxidation disorders in children. Circulation 100: Clayton PT, Eaton S, Aynsley-Green A et al (2001) Hyperinsulinism in short-chain L-3-hydroxyacyl- CoA dehydrogenase deficiency reveals the importance of beta-oxidation in insulin secretion. J Clin Invest 108: Copeland WC (2012) Defects in mitochondrial DNA replication and human disease. Crit Rev Biochem Mol Biol 47:64 74 Corr PB, Creer MH, Yamada KA et al (1989) Prophylaxis of early ventricular fibrillation by inhibition of acylcarnitine accumulation. J Clin Invest 83: Dang CV (2012) Links between metabolism and cancer. Genes Dev 26: den Boer ME, Wanders RJ, Morris AA et al (2002) Long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency: clinical presentation and follow-up of 50 patients. Pediatrics 109: DiMauro S (2011) A history of mitochondrial diseases. J Inherit Metab Dis 34: DiMauro S, Rustin P (2009) A critical approach to the therapy of mitochondrial respiratory chain and oxidative phosphorylation diseases. Biochim Biophys Acta 1792: Frederiksen AL et al (2006) Tissue specific distribution of the 3243A! G mtdna mutation. J Med Genet 43: Gillingham MB, Weleber RG, Neuringer M et al (2005) Effect of optimal dietary therapy upon visual function in children with long-chain 3-hydroxyacyl CoA dehydrogenase and trifunctional protein deficiency. Mol Genet Metab 86: Graff C, Clayton DA, Larsson NG (1999) Mitochondrial medicine-recent advances. J Intern Med 246:11 23 Haack TB, Haberberger B, Frisch EM et al (2012) Molecular diagnosis in mitochondrial complex I deficiency using exome sequencing. J Med Genet 49: Hempel M, Haack TB, Prokisch H (2011) Next generation sequencing. Monatsschr Kinderheilk 159: Hoffmann L, Haussmann U, Mueller M et al (2011) VLCAD enzyme activity determinations in newborns identified by screening: a valuable tool for risk assessment. J Inherit Metab Dis 35(2): Klepper J, Leiendecker B, Bredahl R et al (2002) Introduction of a ketogenic diet in young infants. J Inherit Metab Dis 25: Seite 18 von 20