Medikamente in der Rheumatologie Biologika good or bad cops??

Transkript

1 Medikamente in der Rheumatologie Biologika good or bad cops?? Burkhard F. Leeb, Babogasse 20, 2020 Hollabrunn Tel., FAX: +43/2952/ Med. Abteilung, NÖ Zentrum für Rheumatologie, Landesklinikum Weinviertel Stockerau Tel. +43/2266/ FAX: +43/2266/

2 Disclosures Klinische Studien: Nycomed, Centocor, Abbott, Amgen, Altana, Aesca, UCB, Konsulent: Schering-Plough, Wyeth, Aesca, Abbott, Amgen, Roche, Fresenius, Bristol-Myers Squibb, UCB, Boehringer- Ingelheim Gutachter: Arbeits- und Sozialgericht; EK NÖ; EK des KAV, EK der MedUni Wien, NÖ Patientenanwalt, Vbg. Patientenanwalt, OÖ ÄK, NÖ ÄK; Dutch Arthritis Foundation Speakers bureau: Aesca, Wyeth, Abbott, Amgen, Roche, Bristol-Myers Squibb, MSD, Pfizer, Actiopharm, Aventis, Nycomed, Altana, Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Bayer-Mexico,

3 Biologicals 2013 Etanercept = Enbrel TNF p75 Rezeptor Konstrukt, s.c. Infliximab = Remicade chimärischer MAB, i.v. Adalimumab = Humira humaner MAB, s.c. Golimumab = Simponi humaner MAB, s.c. Certolizumab pegol = Cimzia pegylierter anti TNF, s.c. Rituximab = MabThera anti-cd20 AK (B-Zellen) Abatacept = Orencia Fusionsprotein CTLA-4 Co-Stimulationsblockade; i.v, s.c. Tocilizumab = RoActemra IL-6R-AK Anakinra = Kineret - rekombinanter IL-1Ra Ustekinumab = Stelara - IL12/IL 23 AK - Arthritis psoriatica

4 The Lancet 1994; 344:

5 CA2 (Anti-TNF mab) in Patients with Active RA Response at 4 Weeks Elliott MJ, et al. Lancet. 1994; 344:

6 Authors Conclusion The results provide the first good evidence that specific cytokine blockade can be effective in human inflammatory disease and define a new direction for the treatment of rheumatoid arthritis. Elliott et al.; The Lancet 1994; 344:

7

8 Ergebnisse: NNT J.A. Singh et al. CMAJ Nov 24;181(11):787-96

9 Wann werden die Kosten übernommen? * 1st line * 2nd line Wirkmechanismus Erkrankung MTX sdmard- Versagen (Kostenübernahme) Adalimumab TNF-Blocker m-s RA, PsA, AS ± 1 Certolizumab TNF-Blocker m-s RA ± 1 Etanercept TNF-Blocker m-s RA, PsA, AS ± 1 Golimumab TNF-Blocker m-s RA, PsA, AS + 1 Infliximab TNF-Blocker aktive RA, PsA, AS + 2 Abatacept Kostimul.-Blocker m-s RA + 1 Rituximab B-Zell-Depletion s RA TNF-B Tocilizumab IL-6 RA m-s RA ± 1 Ustekinumab IL12/IL23-AK m-s PsA, Psoriasis ± 0

10 Kontraindikation gegen Biologika (Laut Austria Codex) Adalimumab Certolizumab Etanercept Golimumab Infliximab Abatacept Rituximab Tocilizumab Allergie Tbc Sepsis Opportunistische Infektionen Herzinsuffizienz (NYHA III-IV)

11

12

13

14

15 Was kosten uns alle Biologika in der Rheumatologie? Daten der ATC-Codes L04AA24(Abatacept), L04AB [Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha-)Inhibitoren], L04AC07(Tocilizumab) laut WHO für den Zeitraum Summe Kosten Auswahl Anteil an Gesamtkosten Summe Kosten/ Verordnung Auswahl , , , ,30 3,99% 4,65% 5,24% 5,85% 3.391, , , ,55 Gesamtkosten/ Gesamtverordnungen 20,53 20,73 20,90 21,33 Quelle: HVB d. Österreichischen Sozialversicherung/Vertragspartnermedikamente Die Arzneispezialität MabThera ist nicht im Erstattungskodex angeführt und auch für andere Indikationen zugelassen. Da dem HV keine diagnosenbezogene Daten vorliegen wären diesbezügliche Daten nicht zielführend. Daher ist diese Arzneispezialität nicht berücksichtigt.

16 Mitglieder: 36, Stand 7/ Entwicklung BioReg Nov Feb Okt März 2013 Juni 2013 RA SpA PsA and. Diagn.

17 RABBIT Stand: 03. Dezember 2012 eingeschlossene Patienten (Biologika 7660) Adalimumab (Humira ) ,2% Abatacept (Orencia ) 329 4,3% Anakinra (Kineret ) 89 1,2% Certolizumab (Cimzia ) 241 3,1% Etanercept (Enbrel ) ,0% Golimumab (Simponi ) 173 2,3% Infliximab (Remicade ) 737 9,6% Rituximab (MabThera ) ,8% Tocilizumab (RoActemra ) 573 7,5% Kontrollen 3466 A 22,2% 5,7% 0,4% 3,0% 31,6% 5,7% 8,7% 11,7% 11,0%

18 Frühere und begleitende Erkrankungen RA (04/13) ja Co- Medikatio n N % von 701 N % von 701 kardiovaskuläre Erkrankung Fettstoffwechselstörung Depressionen Diabetes mellitus Typ I Tuberkulose maligne Erkrankung renale Insuffizienz Gicht/Hyperuricämie Andere Erkrankungen COPD 11 Neoplasie 6 Cerebrovaskuläre Erkrankungen 22 Osteoporose, Osteopenie 86 Andere 142 Summe 267 N Hepatitis gastroduodenales Ulcus Uveitis Andere

19 TB-SCREENING MM-Test N % positiv negativ n.d SUMME Positiv 84 9,85% Negativ ,15% Summe 852 Quantiferon N % positiv negativ n.d SUMME C/P Rö N % positiv negativ n. d SUMME TB- Prophylaxe N % k. A ja nein SUMME

20 UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE RA (4/2013) Kontrolle N % N % N % N % ja nein SUMME TU SD, Mamma, Colon 3 Hämatologie Leuko/Thrombopenie; Anämie 10 Infekte Harnwege, resp. Infekte, andere Infekte 45 CV KHK, RRî, PE, TVT, Plötzl. Herztod 12 Andere unspezif., Unfälle, OPs 28 Reaktionen nach Verabreichung Schüttelfrost, Infusionsreaktion, Rötg., Hitzegefühl, 14

21 Sind Malignome ein Problem für RA-Patienten?

22 Malignomfälle bei Patienten während Patientenjahren; Vergleich mit US National Cancer Institute Data Alle Malignome SIR 1.0 ( ) Mamma-Ca 0.8 ( ) Colon-Ca 0.5 ( ) Lungen-Ca 1.2 ( ) Lymphome 1.0 ( ) Non-Melanoma Haut-Ca s 1.5 ( ) Melanome 2.3 ( ) Malignome bei RA unter Biologika Wolfe F, Michaud K., A&R 2007; 56:

23 Syst. Review und Metaanalyse Malignome bei RA unter Anti- TNFs; Bongartz et al., JAMA 2006; 295: )

24 Malignomrate über die Zeit von 6 Jahren unter verschiedenen anti- TNFs; Askling J. et al., A&R 2009; 60: neue Malignome unter anti-tnf (70 ETA, 26 ADA, 144 IFX Therapiedauer: <1 -> 6 J. Vergleich mit : - schwed. Bevölkerung 1.14 ( ) - RA unter MTX 0.99 ( ) - RA unter Komb.DMARDs 0.97 ( ) ETA vs. IFX vs. ADA= RR 0.78 vs vs (p=0.034) RR von RA unter ADA im 1.Jahr: 1.91, später vergleichbar

25 Assoziation anti-tnfs und solide Tumoren bei RA Contra s OR Geborek P et al., Ann RheumDis 2005; 64: Beobachtungsstudie, Registerdaten Askling J et al., Ann RheumDis 2005; 64: Beobachtungsstudie, Registerdaten Setoguchi S et al., A&R 2006; 54: Kohortenstudie Askeling J et al., A&R 2009; 60: Beobachtungsstudie, Registerdaten Thompson AE et al., A&R 2011; 63: Metaanalyse aus 6 RCTs

26 Assoziation anti-tnfs und Lymphome bei RA - Pro s OR Geborek P et al., Ann Rheum Dis 2005; 64: Beobachtungsstudie, Registerdaten Mariette X et al., Ann Rheum Dis 2010; 69: Beobachtungsstudie, Registerdaten Assoziation anti-tnfs und Lymphome bei RA CON s OR Wolfe F et al., A&R 2007; 56: Wolfe F et al., A&R 2007; 56: Askling J et al., Ann RheumDis 2005; 64: Setoguchi S et al., A&R 2006; 54:

27 Anti-TNFs bei Malignomanamnese Dixon WG et al., Arthritis Care & Res 2010; Prospektive UK-Beobachtungsstudie seit RA, davon 294 mit früherem Malignom 177 Pat. unter anti-tnfs vs. 117 Pat. unter DMARDs SIR von 0.58 ( ) Bei früherem Melanom 3 von 17 (18%) unter anti-tnf mit neuem Malignom (nach 1. anti-tnf-verabreichung) vs. 0 von 10 unter DMARD Rituximab bei Malignomanamnese Slimani S et al., Joint Bone Spine 2010, Dec Patienten, davon 24 (12.9%) mit früherem Malignom Ca-Rate 1.45/100 Pat.jahre (95%CI: ) vergleichbar mit früheren DMARD-Kohorten. Kein Unterschied in Patienten-und Krankheitscharakteristika und Ca-Risiko von 24 Patienten mit früherem Malignom vs. 162 Patienten ohne Ca-Vorgeschichte

28 Infektionsrisiko von RA-Patienten RA-Patienten haben ca schwere Infektionen pro 100 Patientenjahre Signifikant höher als bei Nicht-RA-Patienten Erhöhtes Infektionsrisiko korreliert mit Behinderungsgrad Begleiterkrankungen Therapie Singh et al. A&R 42:S24 Doran et al. A&R 46:2287, 2002

29 Mortalitätsrisiko bei RA-PatientInnen Kardiovaskuär Tumor Lymphom Infektion 0, Radovits et al. Arthritis Care Res 62:362, 2010

30 Welchen Einfluß haben Biologika auf Infektionen?

31 Wirkstoff B A K TB M OT T VIR PML PILZ PAR TRADE ERHÖHT EHER MÖGLICH K E I N Abatacept Orencia Abciximab Reopro Adalimumab Humira Alefacept Amevive Alemtuzumab Campath Anakinra Kineret Basiliximab Simulect Belatacept Nulojix Belimumab Benlysta Bevacizumab Avastin Canakinumab Ilaris Capromab Prostascint Catumaxomab Removab Certolizumab Cimzia Cetuximab Erbitux Daclizumab Zenapax Denosumab Prolia Eculizumab Soliris Etanercept Enbrel

32 Wirkstoff B A K TB M OT T VIR PML PILZ PAR TRADE ERHÖHT EHER MÖGLI CH K E I N Golimumab Simponi Ibritumomab Zevalin Infliximab Remicade Muromonab Orthoclon e OKT3 Natalizumab Tysabri Ofatumumab Arzerra Omalizumab Xolair Palivizumab Synagis Panitumumab Vectibix Rilonacept Arcalyst Rituximab MabThera Toclizumab RoActemr a Tositumomab Bexxar Trastuzumab Herceptin Ustekinumab Stelara

33 J Rheumatol Apr 1. [Epub ahead of print] Observational Studies of Infections in Rheumatoid Arthritis: A Metaanalysis of Tumor Necrosis Factor Antagonists. Bernatsky S, Habel Y, Rahme E. Systematic literature search of studies estimating overall risk of serious infection after anti-tnf exposure in rheumatoid arthritis (RA). Five cohort studies and 2 nested case-control studies were included in the metaanalysis. Anti-TNF therapy appeared to significantly increase risk of serious infection (pooled adjusted RR 1.37, 95% CI 1.18, 1.60). Increased risk of serious infection in subjects with RA receiving anti- TNF therapy, versus those not receiving these agents.

34 Inzidenzrate Infektionen unter anti-tnf-therapie ** N= 709 * p < 0,03 ** p < 0,0001 * Salliot et al. Rheumatology 46:327, 2007

35 RA-Therapie und Infektion Risiko einer schweren Infektion durch Therapie-Initiierung mit.. > N= RA PatientInnen Adjusted Hazard Ratio Grijalva CG, 2010 Rheumatology 49: 82

36 Schwerwiegende Infektionen und Biologika Singh et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011; 2

37 Sicherheit von Biologika vs. Kontrollen (Adverse Effects of Biologics A network analysis and Cochrane Overview) Absetzen wegen AE Infektion * Lymphom Tb-Reaktivierung p 0,003 * Herzinsuffizienz 0, Favorisiert Non-Biol. Singh et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011; 2

38 Thalhammer F, Leeb BF et al. Konsensusstatement TBC und Biologika, März 2011

39 TB-SCREENING Rheumatoide Arthritis MM-Test N % positiv negativ n.d SUMME Überlappungen Positiv 84 9,85% Negativ ,15% Summe 852 Quantiferon N % positiv negativ n.d SUMME C/P Rö N % positiv negativ n. d SUMME TB- Prophylaxe N % k. A ja nein SUMME

40 Prophylaxe der HBV - Reaktivierung Cornberg M et al.: [Prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis B virus infection - the German guideline]. Z Gastroenterol 2011;49(7):

41 Veränderungen unter der Therapie Stoffwechsel Nervensystem Blutbild Leber Adalimumab MS Neutro HBV-Reakt. Certolizumab MS Neutro HBV-Reakt. Etanercept MS Neutro ( ) HBV/HCV-Reakt. Golimumab MS Neutro HBV-Reakt. Infliximab MS Neutro HBV-Reakt. Abatacept Neutro Rituximab Chol. PML (HBV-Reakt.) Tocilizumab Chol. Neutro HBV-Reakt.

42 Unerwünschte Ereignisse Kontrolle N % N % N % N % keine Angabe ja nein SUMME Änderung bei Begleiterkrankung Kontrolle N % N % N % N % keine Angabe ja nein SUMME

43 Datenlage zur Biologikatherapie und Comorbiditäten TNF antagonist use was associated with a reduced risk of cardiovascular events in patients with RA. Ann Rheum Dis Apr;70(4): Patients with RA have abnormal endothelium-independent microvascular function that correlates with inflammation but is not altered by short-term antiinflammatory therapy. J Rheumatol Apr;37(4): The suppression of systemic inflammation favoring atherosclerosis may lead to an improvement in cardiovascular prognosis in inflammatory disorders. Expert Opin Pharmacother May;9(7): In conclusion, prolonged use of treatments such as methotrexate, sulfasalazine, leflunomide, glucocorticoids, and tumor necrosis factor-alpha blockers appears to be associated with a reduced risk of CV disease. Arthritis Res Ther. 2008;10(2)

44 Biologika-Züge bei RA Nach Häufigkeit der Nennung ETA ADA TCZ ABA ADA ETA RTX TCZ IFX RTX ABA ETA TCZ CZP ETA ADA

45 Zwischenzeitliche Physio / Ergotherapie Kontrolle N % N % N % N % keine Angabe ja nein SUMME K1 K2 K3 K4 (6 Monate) (12 Monate) (18 Monate) (24 Monate) Gelenkersatz Synovektomie Dokumentation beendet Kontrolle N % N % N % N % ja nein SUMME

46 Zusammenfassung: Biologika sind bei RA, SpA und PsA gut wirksam; Das Nutzen/Risiko Verhältnis ist als positiv zu bewerten; Patientenprofile für eine individualisierte Therapie existieren nicht; wenige Anhaltspunkte Die Bedingungen für eine Kostenübernahme bei Beginn mit einem Biologikum sind unterschiedlich.

47 Zusammenfassung: Infektionen sind ein großes Risiko für RA-Patienten, da sie mit einer erhöhten Mortalität verbunden sind. Eine Tuberkulose muß vor einer Behandlung mit Biologika ausgeschlossen werden, genauso wie eine chronische Hepatitis B. Die Impfungen sollten vor Beginn einer Biologikatherapie komplett durchgeführt sein (Hepatitis B, Pneumokokken, Influenza), bzw. laufend aufgefrischt werden. Während einer Therapie mit einem Biologikum sollten regelmäßig Veränderungen des BB, der Leber und des Nervensystems kontrolliert werden.