Typ-3 Diabetes. Baptist Gallwitz. 1 Definition. 2 Pathophysiologie. 2.1 Monogenetische Diabetesformen

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1 Typ-3 Diabetes Baptist Gallwitz 1 Definition Unter dem Begriff Typ-3-Diabetes sind alle sekundären Formen des Diabetes mellitus zusammengefasst. Hierbei handelt es sich um spezifische Diabetesformen, die sich als Folge anderer Systemerkrankungen manifestieren. Dazu zählen monogenetische Diabetesformen mit genetisch bedingten Störungen der Insulinsekretion oder Insulinwirkung, z. B. neonataler Diabetes und die MODY-Diabetesformen (MODY: maturity onset diabetes oft the young), Diabetes bei Pankreaserkrankungen (pankreopriver Diabetes), bei endokrinen Erkrankungen (z. B. bei Cushing- Syndrom oder Akromegalie), medikamenteninduzierter Diabetes, Diabetes bei Infektionen, anderen spezifischen Organerkrankungen oder Speicherkrankheiten (z. B. Hämochromatose). Tab. 1 gibt eine Übersicht uber die unterschiedlichen Formen des Typ-3-Diabetes American Diabetes Association (2015); Kerner und Br uckel (2014); de/diabetes_mellitus_typ_3. B. Gallwitz (*) Medizinische Klinik IV, Universitätsklinikum T ubingen, T ubingen, Deutschland Baptist.Gallwitz@med.uni-tuebingen.de 2 Pathophysiologie Die Pathophysiologie der unterschiedlichen Formen des Typ-3-Diabetes wird durch die jeweiligen Ursachen dieser sekundären Diabetesformen erklärt. In Tab. 1 sind die pathophysiologischen Charakteristika der einzelnen Formen subsummiert. 2.1 Monogenetische Diabetesformen Unter dem Begriff MODY-Diabetes werden monogenetisch autosomal vererbbare Diabetesformen subsummiert. Zur Pathophysiologie der unterschiedlichen Formen des MODY-Diabetes gibt das entsprechende Kapitel detaillierte Auskunft (Kap. MODY). Mitochondriale Diabetesformen werden maternal uber die mitochondriale DNA, die ausschließlich maternal vererbt wird, von Generation zu Generation weitergegeben. Ein mitochondrialer Diabetes f uhrt zu einem gestörten Energiehaushalt der Betazelle und konsekutiv zu einer Störung der Insulinsekretion. Diese Störungen sind oft mit weiteren Defekten, z. B. mit neurologischen Defekten in Form von Taubheit als MIDD (maternally inherited diabetes and deafness) oder mit Myopathie und Laktatazidoserisiko als MELAS (Myopathie, Enzephalopathie, Laktazidose, Stroke-likeepisodes)-Syndrome beschrieben. Mitochondrialer Diabetes wird bereits im fr uhen Kindheitsalter manifest Gat-Yablonski et al. (2006). # Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016 H. Lehnert et al. (Hrsg.), DGIM Innere Medizin, Springer Reference Medizin, DOI / _

2 2 B. Gallwitz Tab. 1 Grunderkrankungen und Zustände, die zu einem Typ-3-Diabetes f uhren können Genetische Defekte MODY-Diabetes (MODY: maturity onset diabetes of the young) Mitochondrialer Diabetes Genetisch bedingte Insulinresistenzsyndrome Wolfram-Syndrom Andere genetisch bedingte Diabetesformen Erkrankungen des exokrinen Pankreas (pankreopriver Chronische Pankreatitis Diabetes) Pankreasresektionen Zystische Fibrose Fibrokalzinöse Pankreasveränderungen Hereditäre Hämochromatose Endokrinologische Erkrankungen Cushing-Syndrom Akromegalie GH-Mangel Hyperthyreose Hypogonadismus Phäochromozytom Glukagonom Somatostatinom Hepatogener Diabetes Leberzirrhose (unabhängig von der Ätiologie der Leberzirrhose) Medikamentenbedingter Diabetes Glukosteroidtherapie Therapie mit Thiaziden Therapie mit Immunsuppressiva (Post- Transplantationsdiabetes) Therapie mit Interferon-alpha 2.2 Seltene weitere monogene Diabetesformen Insulinresistenz-Syndrome sind sehr seltene genetisch bedingte Diabetesformen vorwiegend mit Mutationen im Insulinrezeptorgen. Das seltene Wolfram-/auch DIDMOAD (diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy and deafness)- Syndrom ist eine weitere monogene autosomal rezessiv vererbte Diabetesform und f uhrt zu einer progressiven Optikusatrophie bereits im Jugendalter. 2.3 Diabetes bei Pankreaserkrankungen (pankreopriver Diabetes) Der pankreoprive Diabetes entwickelt sich bei chronischer Pankreatitis, exokriner Pankreasinsuffizienz, Z. n. Pankreasresektionsverfahren oder zystischer Fibrose. Bei dieser Diabetesform stehen ähnlich wie beim Typ-1-Diabetes pathophysiologisch die verminderte Betazellfunktion und der Insulinmangel im Vordergrund. Die Stoffwechsellage kann wie beim Typ-1-Diabetes ketoazidotisch entgleisen. Da beim pankreopriven Diabetes die Inselzellmasse insgesamt vermindert ist, fehlen auch die Glukagon-bildenden Alphazellen, sodass bei Hypoglykämie die endogene hormonelle Gegenregulation vermindert und die Stoffwechsellage instabil ist. 2.4 Diabetes bei endokrinen Erkrankungen Hyperkortisolismus Cushing- Syndrom Unabhängig von der Ursache eines Hyperkortisolismus entwickeln die meisten Patienten eine pathologische Glukosetoleranz oder einen Diabetes mellitus, der phänotypisch einem Typ-2-Diabetes ähnlich ist, da Kortison und Glukokortikoide kontrainsulinär wirken und die Glukoseaufnahme in periphere Gewebe hemmen. Des Weiteren tragen Steroide zu einer gesteigerten Glukoneogenese in der Leber bei.

3 Typ-3 Diabetes Störungen der Wachstumshormonsekretion Akromegalie und Wachstumshormonmangel Eine gestörte Glukosetoleranz und Diabetes mellitus treten bei ca. der Hälfte der Patienten mit Akromegalie und Wachstumshormonexzess auf. Das Wachstumshormon hat in hohen Konzentrationen Insulin-antagonische Wirkungen, steigert die Glukoneogenese und Glykogenolyse in der Leber, hemmt die periphere Glukoseverwertung und induziert die Lipolyse. Ein Wachstumshormonmangel f uhrt zu einer erhöhten Körperfettmasse, besonders mit einer Zunahme des viszeralen Fettes, mit Insulinresistenz, Glukosetoleranz- und Fettstoffwechselstörung Weitere endokrinologische Erkrankungen mit einem Risiko für einen sekundären Diabetes Bei Hyperthyreose tritt häufig eine Störung des Kohlenhydratstoffwechsels auf. Als Ursachen werden eine Verschlechterung der Insulinempfindlichkeit bei Hyperthyreose sowie eine gesteigerte hepatische Glukoneogenese angenommen. Ein schon vor einer Hyperthyreose bestehender Diabetes kann sich bez uglich der Stoffwechsellage unter einer manifesten Schilddr usen uberfunktion verschlechtern. Ein männlicher Hypogonadismus ist ebenfalls mit einer erhöhten Diabetesprävalenz assoziiert. Bei den hypogonaden Männern besteht oft ein metabolisches Syndrom mit Insulinresistenz. Die durch den Testosteronmangel bedingte Muskelatrophie wird als Mitauslöser der Insulinresistenz gesehen Diabetes bei Lebererkrankungen (hepatogener Diabetes) Bei Leberzirrhose kann ein Typ-3-Diabetes entstehen, f ur den eine ausgeprägte Insulinresistenz charakteristisch ist. Zwei Ursachen erklären vor allem die Insulinresistenz bei Leberzirrhose: 1. Aus dem D unndarm aufgenommene Glukose wird nicht in ausreichendem Maß in der Leber in Glykogen als Speicherform umgewandelt. Die Glukose steigt dadurch postprandial schnell an. 2. Die biologische Halbwertszeit des endogenen Insulins ist bei Leberzirrhose verlängert. Die relative Hyperglykämie und die relativ hohen Insulinkonzentrationen im Plasma bedingen die Insulinresistenz. Dar uber hinaus spielen die Hypertriglyzeridämie bei Leberzirrhose und humorale Faktoren (Hepatokine, Zytokine) eine Rolle. 3 Epidemiologie Genaue Zahlen zur Epidemiologie des Typ-3-Diabetes liegen nicht vor. Diesen Typ manifestieren geschätzt ca. 5 % der Diabetesfälle; er ist somit eine relativ seltene Erkrankung. Durch die zunehmend häufiger eingesetzte und bessere genetische Diagnostik werden mehr Diabetesfälle, die fr uher als Typ-2-Diabetes oder andere Diabetesformen klassifiziert worden wären, als monogenetische Diabetesformen identifiziert. Auch andere sekundäre Diabetesformen (z. B. Post-Transplantationsdiabetes, medikamenteninduzierter Diabetes) nehmen zu. 4 Klinik Die Klinik manifestiert sich, wie bei den anderen Diabetesformen auch, uber die Hyperglykämie. Zudem besteht eine spezifische Symptomatik aufgrund der den Diabetes auslösenden Erkrankung. Die dominant vererbten monogenetischen Diabetesformen treten familiär gehäuft (und bei den Familien in jeder Generation) auf. Bei pankreoprivem Diabetes ist der Diabetes vor allem durch eine Insulinsekretionsstörung charakterisiert, sodass dieser Diabetes ähnliche klinische Zeichen aufweist wie ein Typ-1-Diabetes. Aufgrund der bei pankreoprivem Diabetes zusätzlich reduzierten Alpha-Zellmasse ist jedoch die Gegenregulation durch die Stimulation der Glukagonsekretion bei Hypoglykämie gestört, sodass der pankreoprive Diabetes oft eine instabilere Stoffwechsellage als

4 4 B. Gallwitz der Typ-1-Diabetes aufweist. Bei den anderen durch spezifische Organerkrankungen oder durch Medikamente induzierten Diabetesformen ist der Diabetes oft dem Typ-2-Diabetes ähnlicher. Dies gilt vor allem f ur den steroidinduzierten Diabetes. 5 Diagnostik F ur die Überpr ufung der Glykämielage und zur Diabetesdiagnose anhand glykämischer Parameter (Plasmaglukose, HbA1c) gelten die gleichen Kriterien wie zur Diagnose des Typ-1- oder Typ-2-Diabetes. Die Anamnese und die organspezifischen Funktionsuntersuchungen bei chronischen, zu einem Typ-3-Diabetes f uhrenden Erkrankungen (Pankreaserkrankungen, endokrinologische Erkrankungen, Lebererkrankungen) oder medikamentösen Therapien (z. B. lang andauernde Steroidtherapie) sind essenziell f ur die Abgrenzung zu anderen Diabetesformen und geben Auskunft uber u. U. behandlungsbed urftige Grunderkrankungen. 6 Differenzialdiagnostik Bei nicht eindeutig als Typ 1 oder Typ 2 klassifizierbarem Diabetes mit familiär gehäuftem Auftreten sollte ggf. eine genetische Diagnostik erfolgen, um eine genetische Diabetesform zu erkennen. Die Abgrenzung gegen uber einem Typ-1-Diabetes kann beim Typ-3-Diabetes generell auch uber die Bestimmung der Typ-1-diabetestypischen Antikörper erfolgen. Bei Pankreaserkrankungen m ussen Untersuchungen der exokrinen Pankreasfunktion und ggf. auch bildgebende Untersuchungen des Pankreas durchgef uhrt werden. Gleiches gilt f ur endokrinologische Erkrankungen und Lebererkrankungen Sosenko et al (2013). 7 Therapie Grundsätzlich wird der Diabetes Typ 3 wie ein Typ-1- oder ein Typ-2-Diabetes behandelt. Wenn die Insulinsekretionsstörung im Vordergrund steht, ist meist eine Insulintherapie indiziert. Eine Therapie mit oralen Antidiabetika ist vor allem bei pankreoprivem Diabetes und hepatogenem Diabetes nicht g unstig oder kontraindiziert (s. u.). Die Therapie bei MODY-Diabetes ist im entsprechenden Kapitel beschrieben (Kap. MODY). Prinzipiell ist die Therapie der dem Diabetes zugrunde liegenden Organerkrankung genauso wichtig wie die Diabetesbehandlung. Bei optimaler Behandlung (oder Heilung) der den Diabetes auslösenden Krankheit (z. B. Akromegalie, Beendigung einer Steroidtherapie) kann es sogar zu einer Remission des Diabetes kommen. Beim Typ-3-Diabetes ist die interdisziplinäre Zusammenarbeit der betroffenen Fachgebiete besonders wichtig American Diabetes Association (2015); Kerner und Br uckel (2014); Besonderheiten beim pankreopriven Diabetes Die exokrine Pankreasinsuffizienz f uhrt bei Pankreaserkrankungen zu einer Maldigestion, sodass die Resorption von Nahrungsbausteinen gestört sein kann. Aus diesen Gr unden ist bei pankreoprivem Diabetes die Stoffwechsellage oft instabil. Die Behandlung dieser Diabetesform erfolgt optimalerweise in Form einer intensivierten Insulintherapie zusammen mit einer notwendigerweise ausreichenden Supplementation an Verdauungsenzymen. Insulinsekretagoga, vor allem Sulfonylharnstoffe sind meist aufgrund der geringen Betazellmasse nicht ausreichend wirksam Moran et al. (2010). 7.2 Besonderheiten bei hepatogenem Diabetes Viele orale Antidiabetika sind bei Leberzirrhose kontraindiziert oder nur mit Einschränkung verwendbar, sodass optimalerweise eine Insulintherapie erfolgen sollte.

5 Typ-3 Diabetes 5 8 Verlauf und Prognose Der Verlauf und die Prognose richten sich nach der Ursache des Typ-3-Diabetes. Die monogenetischen Diabetesformen sind nicht heilbar, bei den sekundären Diabetesformen kann sich das Ausmaß der Stoffwechselstörung bei einer Besserung der Grunderkrankung ebenfalls g unstig entwickeln. Bei einer kurzen Dauer des Typ-3-Diabetes und Heilung der Grunderkrankung kann es auch zu einer Diabetes-Remission kommen. Im Übrigen gelten f ur den Verlauf und die Prognose des Diabetes als solchem die gleichen Aussagen zu Verlauf und Prognose wie bei Typ-1-Diabetes (Kap. Typ-1-Diabetes), v. a. pankreopriver Diabetes bzw. Typ-2-Diabetes (Kap. Typ-2-Diabetes), v. a. hepatogener Diabetes, Diabetes bei endokrinen Erkrankungen American Diabetes Association (2015); Kerner und Br uckel (2014); Literatur American Diabetes Association (2015) Standards of medical care in diabetes Diabetes Care 38(Suppl 1):1 94 Gat-Yablonski G, Shalitin S, Phillip M (2006) Maturity onset diabetes of the young review. Pediatr Endocrinol Rev 3(Suppl 3): Kerner W, Br uckel J (2014) Definition, Klassifikation und Diagnostik des Diabetes mellitus. DDG Praxisempfehlungen. Diabetologie 9(Suppl 2):S96 S99 Moran A, Brunzell C, Cohen RC et al (2010) CFRD Guidelines Committee. Clinical care guidelines for cystic fibrosis-related diabetes: a position statement of the American Diabetes Association and a clinical practice guideline of the Cystic Fibrosis Foundation, endorsed by the Pediatric Endocrine Society. Diabetes Care 33: Sosenko JM, Skyler JS, Palmer JP et al (2013) Type 1 Diabetes TrialNet Study Group; Diabetes Prevention Trial- Type 1 Study Group. The prediction of type 1 diabetes by multiple autoantibody levels and their incorporation into an autoantibody risk score in relatives of type 1 diabetic patients. Diabetes Care 36: