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1 Risiko-stratifizierte Therapie primärer und sekundärer AML und MDS. Eine randomisierte Studie der AMLCG in Bezug auf zytogenetisch definierte Subgruppen (1) zur Bedeutung von Hochdosis-AraC im Rahmen der Doppelinduktion, (2) zum Priming mit G-CSF sowie (3) zur Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation Biologie und Therapiestrategie der AML in ihren Subgruppen AMLCG 2000 Dokumentations-Formulare

2 MULTIZENTRISCHE STUDIE AML DES ERWACHSENEN (AMLCG) STUDIE AMLCG 2000 Name:... Vorname:... Zentrum:... Lfd. Nr. des Patienten: Randomisierung: G-CSF ja nein TAD-HAM HAM-HAM Erhaltungstherapie Bu/Cy INHALT 1. Aufnahmebericht 2. Prätherapeutischer Bericht Einverständniserklärung - Randomisation 3. Induktionsbericht Kurs 1 (3 Blätter) 4. Induktionsbericht Kurs 2 (2 Blätter) 5. Konsolidierungsbericht (2 Blätter) 6. Transplantationsbericht 7. Remissionsbericht a) Patienten mit Erhaltungschemotherapie b) Patienten nach Transplantation 8. Abschlußbericht 9. Rezidiv/Verlaufsbericht hier fällig (erledigt) Die Bögen sind verschiedenfarbig mit 2 weißen Durchschlägen. Vor dem Ausfüllen eines farbigen Bogens muß der Dekkel dieser Mappe vor den nächsten farbigen Bogen geklappt werden, um ein Durchschreiben auf die Folgeseiten zu verhindern. MELDEVERFAHREN Füllen Sie bitte für jeden neuen Patienten den Aufnahmebericht aus und senden ihn umgehend an die Studienleitung, auch wenn der Patient aus der Studie ausgeschlossen oder aus einem anderen Grund nicht behandelt werden sollte. Gleiches gilt für den prätherapeutischen Bericht. Die weiteren Bögen füllen Sie bitte jeweils nach Ende eines Therapieabschnittes aus, auch für ausgeschlossene Patienten die analog zum Studienprotokoll behandelt werden. Die Remissionsberichte sollten Sie ebenfalls nach Beendigung einer Erhaltungstherapie ausfüllen, spätestens jedoch quartalsweise (Stichtag: /31.03./30.06./30.09.). Weitere Bögen erhalten Sie durch die Studienleitung. Der Abschlußbericht erfolgt bei Therapieabbruch oder Exitus des Patienten. Der Rezidivbericht/Verlaufsbericht dient der Studienleitung, um Verläufe bestimmter Patienten weiterzuverfolgen und wird gezielt an Sie versandt. Bitte senden Sie jeweils die weißen Durchschläge an:

3 MULTIZENTRISCHE STUDIE 2000 AML DES ERWACHSENEN (AMLCG) AUFNAHMEBERICHT bei jeder Erstaufnahme eines AML-Patienten ZENTRUM:... ZENTRUMSNUMMER: BEHANDELNDER ARZT:... TELEFON:... NAME DES PATIENTEN (BLOCKSCHRIFT):... VORNAME:... LAUFENDE NUMMER : GEBURTSDATUM : GESCHLECHT: männlich weiblich Ort, Datum Unterschrift ALLE MELDUNGEN AN: ANMERKUNG: Der Patientenname wird nicht elektronisch gespeichert, er dient ausschließlich dazu, bei etwaigen Rückfragen die Verständigung zwischen den Studienkoordinatoren und dem Zentrum zu erleichtern. Die fortlaufende Nummer wird bei der Randomisierung für jedes Zentrum getrennt vergeben. Jede Nummer wird pro Zentrum nur einmal vergeben. Mit der Zentrumsnummer wird diese Patientennummer die Patientenidentifikation. MULTIZENTRISCHE STUDIE 2000 PRÄTHERAPEUTISCHER BERICHT

4 AML DES ERWACHSENEN (AMLCG) (bitte sofort absenden, wenn die erfragten Befunde vorliegen) Name:... Zentrum:... 0 = nein Vorname:... Lfd. Nr. des Patienten: 1 = ja männlich weiblich 9 = unent. Datum der Erstdiagnose AML de novo AML MDS AML nach MDS MDS RAEB MDS RAEB-T AML nach Chemo- bzw. Strahlentherapie ERSTSYPTOMATIK UND KLINISCHER BEFUND Allgemeinzustand (s. für AZ Mappenrückseite) Blutungen Infektionen Temperatur (in C), Gingivahyperplasie Extramedulläre Manifestation Zahl der Geschwister (Potentielle Knochenmarkspender) Lebergröße (cm in MCL sonographisch) Milzgröße (cm Länge sonographisch) Lymphome (0 = keine, 1 = solitär, 2, = multiple) max. Vergrößerung (in cm), Weitere Symptome, Zweiterkrankung: LABORBEFUNDE VOR THERAPIEBEGINN Hb (in g/dl), Leukozyten (pro mm 3 ) Neutrophile (in %) Blasten (in %) Thrombozyten ( pro mm 3 ) Gesamteiweiß (g/l) GPT ( in U/l) AP (in U/l) Bilirubin (in mg/dl), LDH ( in U/l) KNOCHENMARK Zellularität (0;1-;2+;3+;4+) Blasten % AML-Zelltyp FAB-M Zusatzcharakteristikum Quick-Wert (in %) Fibrinogen ( in mg/ dl) (v, a, b, Eo, usw.)... Datum der Einwilligung Therapiebeginn Ausschluß aus der Studie Wegen Vorbehandlung mit AML-Therapie Wegen Ablehnung durch den Patienten Wegen med. Kontraindikation Welche?... Tod vor Therapiebeginn Ursache autoptisch gesichert Todesursache:...

5 MULTIZENTRISCHE STUDIE 2000 AML DES ERWACHSENEN (AMLCG) INDUKTIONSBERICHT BLATT 1 KURS 1 TAD bzw. HAM Name:... Vorname:... RANDOMISIERT G-CSF ja nein TAD-HAM HAM-HAM Erhaltungstherapie Bu/Cy Datum BEGINN des 1. Induktionskurses am: ENDE des 1. Induktionskurses am: Zentrum:... 0 = nein Lfd. Nr. des Patienten: 1 = ja männlich weiblich 9 = unent. Körpergröße cm Körpergewicht kg TAD bzw. HAM G-CSF DOSIERUNGEN (jeweils Gesamtdosis in Kurs 1) G-CSF (in µg) nein ja Dosis... Knochenmarkzytologie 7 Tage nach Ende Kurs 1 TAD ARA-C (in mg) DAUNORUBICIN (in mg) THIOGUANIN (in mg) am: Zellularität (0; 1+; 2+; 3+; 4+) Bröckel vorhanden Blasten (in %) HAM ARA-C (in mg) MTX (in mg) PERSISTIEREN DER EXTRAMEDULLÄREN MANIFESTATION Evt. frühere Knochenmarkzytologie am: Zellularität (0; 1+; 2+; 3+; 4+) Bröckel vorhanden Blasten (in %) Letztes Blutbild vor Kurs 2 am: Leukozyten (pro mm 3 ) Neutrophile ( in %) Blasten (in %) Thrombozyten (pro mm 3 ) Hb (in g/dl), Neutrophile wieder 500 am: Leukozyten wieder 1000 am: Thrombozyten wieder am: Laborbefunde 7-9 Tage nach Kursende LDH (in U/l) Gesamteiweiß (in g/l) GPT (in U/l) Supportive Therapie mit G-CSF Tage (nach Chemotherapie) am: AP (in U/l) Bilirubin (in mg/dl),

6 MULTIZENTRISCHE STUDIE 2000 AML DES ERWACHSENEN (AMLCG) INDUKTIONSBERICHT BLATT 2 KURS 1 TAD bzw. HAM Name:... Vorname:... GRÜNDE FÜR AUFSCHUB DES 2. KURSES cardiale Komplikation Sepsis und andere schwere Infektionen schwere Pneumonie mit Hypoxämie nicht zu beeinflussende Blutungsneigung gastrointestinale NW (Subileus/Ileus) schwere Stomatitis andere schwere Organstörungen Bei Abbruch der Therapie letztes Blutbild Bei Early Death letztes Blutbild Zentrum:... 0 = nein Lfd. Nr. des Patienten: 1 = ja männlich weiblich 9 = unent. (gemäß Protokoll-Anlagen 5 und 6): am: am: Leukozyten (pro mm 3 ) Neutrophile (in %) Blasten (in %) Thrombozyten (pro mm 3 ) Hb (in g/dl), Bei Abbruch der Therapie oder Early Death letztes Knochenmark am: Zellularität (0; 1+; 2+; 3+; 4+) Bröckel vorhanden Blasten (in %) Beurteilung des Kursergebnisses am: Hypoplasie ohne persist. AML bzw. Blasten Persistierende AML bzw. Blasten Tod ohne persist. AML bzw. Blasten Tod mit persist. AML bzw. Blasten Tod, Persistenz der AML bzw. Blasten nicht zu beurt. Komplette Remission

7 MULTIZENTRISCHE STUDIE 2000 AML DES ERWACHSENEN (AMLCG) INDUKTIONSBERICHT BLATT 3 KURS 1 TAD bzw. HAM Name:... Vorname:... Zentrum:... Lfd. Nr. des Patienten: männlich weiblich s. Mappenrückseite NEBENWIRKUNGEN Bei mehrfachem Auftreten einer Nebenwirkung nur die schwerste Ausprägung eintragen. (Einteilung der Schweregrade s. Mappenrückseite!) Falls die Nebenwirkung nicht aufgetreten ist, bei WHO-Grad 0 eintragen! Nebenwirkungen WHO-Grad Nebenwirkungen WHO-Grad Blutungen Prothrombinabfall Bilirubin SGOT/SGPT alkal. Phosphat. Hypoproteinämie PCHE-Abfall Übelk./Erbrechen Stomatitis Diarrhoe Obstipation Kreatinin Hämaturie Ödeme Ergüsse Gewichtszunahme Lunge Fieber Allergie Hautreaktion Haarausfall Infektion Lokalisation:... Erreger:... Herzrhythmus Herzfunktion Pericarditis periph. Nervensyst. Bewußtsein extrapyr. Sympt. Schmerzen Sonstige Nebenwirkungen: Hauptprobleme: MULTIZENTRISCHE STUDIE 2000 INDUKTIONSBERICHT BLATT 4

8 AML DES ERWACHSENEN (AMLCG) KURS 2 HAM Name:... Vorname:... RANDOMISIERT G-CSF ja nein TAD-HAM HAM-HAM Erhaltungstherapie Bu/Cy BEGINN des 2. Induktionskurses am: ENDE des 2. Induktionskurses am: DOSIERUNGEN G-CSF (in µg) nein ja Dosis... Neutrophile wieder 500 am: Leukozyten wieder 1000 am: Thrombozyten wieder am: Knochenmark u. Blutbild zum Zeitpunkt der peripheren CR dokumentiert durch Blutbild am: Leukozyten (pro mm 3 ) Neutrophile (in %) Blasten (in %) Thrombozyten (pro mm 3 ) Hb (in g/dl), Zentrum:... 0 = nein Lfd. Nr. des Patienten: 1 = ja männlich weiblich 9 = unent. Körpergröße cm Körpergewicht kg HAM G-CSF (jeweils Gesamtdosis in Kurs 2) ARA-C (in mg) MITOXANTRON (in mg) Supportive Therapie mit G-CSF ja nein Tage (nach Chemotherapie) oder ausbleibenden CR Knochenmark am: Zellularität (0; 1+; 2+; 3+; 4+) Bröckel vorhanden Blasten (in %) Beurteilung des Kursergebnisses am: Hypoplasie ohne persist. AML bzw. Blasten Persistierende AML bzw. Blasten Tod ohne persist. AML bzw. Blasten Tod mit persist. AML bzw. Blasten Tod, Persistenz der AML bzw. Blasten nicht zu beurt. Komplette Remission bei Hypoplasie oder pers. AML/Blasten weiterer Verlauf: Fortsetzung der Therapie wie bei CR keine weitere Therapie noch keine Entscheidung über weitere Therapie sonstiges Vorgehen:... MULTIZENTRISCHE STUDIE 2000 INDUKTIONSBERICHT BLATT 5

9 AML DES ERWACHSENEN (AMLCG) KURS 2 HAM Name:... Vorname:... Zentrum:... Lfd. Nr. des Patienten: männlich weiblich s. Mappenrückseite NEBENWIRKUNGEN Bei mehrfachem Auftreten einer Nebenwirkung nur die schwerste Ausprägung eintragen. (Einteilung der Schweregrade s. Mappenrückseite!) Falls die Nebenwirkung nicht aufgetreten ist, bei WHO-Grad 0 eintragen! Nebenwirkungen WHO-Grad Nebenwirkungen WHO-Grad Blutungen Prothrombinabfall Bilirubin SGOT/SGPT alkal. Phosphat. Hypoproteinämie PCHE-Abfall Übelk./Erbrechen Stomatitis Diarrhoe Obstipation Kreatinin Hämaturie Ödeme Ergüsse Gewichtszunahme Lunge Fieber Allergie Hautreaktion Haarausfall Infektion Lokalisation:... Erreger:... Herzrhythmus Herzfunktion Pericarditis periph. Nervensyst. Bewußtsein extrapyr. Sympt. Schmerzen Sonstige Nebenwirkungen: Hauptprobleme: MULTIZENTRISCHE STUDIE 2000 KONSOLIDIERUNGSBERICHT BLATT 1

10 AML DES ERWACHSENEN (AMLCG) Name:... Vorname:... Patient ist weiter in CR Patient weiter hypoplastisch BEGINN des Konsolidierungskurses am: ENDE des Konsolidierungskurses am: TAD Zentrum:... 0 = nein Lfd. Nr. des Patienten: 1 = ja männlich weiblich 9 = unent. letztes Knochenmark am: am: TAD G-CSF DOSIERUNGEN G-CSF (in µg) nein ja Dosis (jeweils Gesamtdosis im Konsolidierungskurs) ARA-C (in mg) DAUNORUBICIN (in mg)... THIOGUANIN (in mg) Neutrophile 500 am: Supportive Therapie mit G-CSF ja nein Tage Leukozyten 1000 am: (nach Chemotherapie) Thrombozyten am: Status des Patienten nach Abschluß des Konsolidierungskurses am: Hypoplasie ohne persist. AML bzw. Blasten Persistierende AML bzw. Blasten Tod ohne persist. AML bzw. Blasten Tod mit persist. AML bzw. Blasten Tod, Persistenz der AML bzw. Blasten nicht zu beurt. Komplette Remission Rezidiv bei Hypoplasie ohne pers. AML/Blasten weiterer Verlauf: Fortsetzung der Therapie wie bei CR keine weitere Therapie noch keine Entscheidung über weitere Therapie sonstiges Vorgehen:... Bei Exitus Letztes Blutbild am: Leukozyten (pro mm 3 ) Neutrophile (in %) Blasten (in %) Letzes Knochenmark am: Zellularität (0; 1+; 2+; 3+; 4+) Bröckel vorhanden Blasten (in %) Thrombozyten (pro mm 3 ) Hb (in g/dl), Ist bei dem Patienten eine Transplantation geplant? Ja Nein Wenn ja, in welchem Zentrum?... voraussichtlicher Zeitpunkt der Transplantation Geschwister Zahl (in jedem Fall angeben) HLA-Typisierung Familienangehörige Zahl HLA-Typisierung bei Geschwistern bei Angehörigen potentielle Spender... potentielle Spender... MULTIZENTRISCHE STUDIE 2000 KONSOLIDIERUNGSBERICHT BLATT 2

11 AML DES ERWACHSENEN (AMLCG) TAD Name:... Vorname:... Zentrum:... Lfd. Nr. des Patienten: männlich weiblich s. Mappenrückseite NEBENWIRKUNGEN Bei mehrfachem Auftreten einer Nebenwirkung nur die schwerste Ausprägung eintragen. (Einteilung der Schweregrade s. Mappenrückseite!) Falls die Nebenwirkung nicht aufgetreten ist, bei WHO-Grad 0 eintragen! Nebenwirkungen WHO-Grad Nebenwirkungen WHO-Grad Blutungen Prothrombinabfall Bilirubin SGOT/SGPT alkal. Phosphat. Hypoproteinämie PCHE-Abfall Übelk./Erbrechen Stomatitis Diarrhoe Obstipation Kreatinin Hämaturie Ödeme Ergüsse Gewichtszunahme Lunge Fieber Allergie Hautreaktion Haarausfall Infektion Lokalisation:... Erreger:... Herzrhythmus Herzfunktion Pericarditis periph. Nervensyst. Bewußtsein extrapyr. Sympt. Schmerzen Sonstige Nebenwirkungen: Hauptprobleme: MULTIZENTRISCHE STUDIE 2000 TRANSPLANTATIONSBERICHT

12 AML DES ERWACHSENEN (AMLCG) Name:... Zentrum:... 0 = nein Vorname:... Lfd. Nr. des Patienten: 1 = ja männlich weiblich 9 = unent. Eine Knochenmarktransplantation wurde durchgeführt am: Transplantationszentrum:... Allogen Autolog Knochenmark peripheres Blut Konditionierung mit: Bu/Cy von bis Busulfan Gesamtdosis mg Cyclophosphamide Uromitexane Spender:... Familienspender männlich HLA Mismatch Fremdspender weiblich > 2 Aufbereitung des Transplantats:... Neutrophile 500 am: Leukozyten 1000 am: Thrombozyten am: Supportive Therapie mit G-CSF ja nein Tage Immunsuppressive Therapie Ja... Nein GvHD Ja Nein akut Grad chronisch Grad Bemerkungen: Patient weiter in CR am: Rezidiv letztes Knochenmark am: gesichert am:

13 MULTIZENTRISCHE STUDIE 2000 AML DES ERWACHSENEN (AMLCG) REMISSIONSBERICHT FÜR PATIENTEN MIT ERHALTUNGSCHEMOTHERAPIE Name:... Vorname:... ERHALTUNGS-KURS Nr. Beginn des Kurses: Ende des Kurses: Erhaltungskurs wird durchgeführt von Zentrum:... Patient weiter in CR am: Rezidiv Obligates Blutbild 14 Tage nach Beginn des vorausgegangenen Erhaltungstherapiekurses am: Zentrum:... 0 = nein Lfd. Nr. des Patienten: 1 = ja männlich weiblich 9 = unent. Beginn: Ende: oder bei letztes Knochenmark am: gesichert am: Leukozyten (pro mm 3 ) Neutrophile (in %) Thrombozyten (pro mm 3 ) G-CSF Adresse: Tel:... Blutbild vor Beginn des jetzigen Kurses: Leukozyten (pro mm 3 ) Neutrophile (in %) Thrombozyten (pro mm 3 ) KÖRPERGRÖSSE cm KÖRPERGEWICHT kg DOSIERUNGEN (anzugeben ist die gegebene Gesamtdosis in diesem Erhaltungskurs) jeweils nur 1 Erhaltungskurs (AD oder AT oder AC) dokumentieren! DOSIERUNGEN G-CSF (in µg) nein ja Dosis... ARA-C (in mg) DAUNORUBICIN (in mg) THIOGUANIN (in mg) CYCLOPHOSPHAMID (in mg) BEMERKUNGEN: (z. B. Komplikationen, Gründe für Therapieverzögerung bzw. Dosisreduktion):

14 MULTIZENTRISCHE STUDIE 2000 AML DES ERWACHSENEN (AMLCG) REMISSIONSBERICHT FÜR PATIENTEN NACH TRANSPLANTATION Name:... Vorname:... Zentrum:... 0 = nein Lfd. Nr. des Patienten: 1 = ja männlich weiblich 9 = unent. Patient weiter in CR am: Rezidiv letztes Knochenmark am: gesichert am: Letztes Blutbild am: Leukozyten (pro mm 3 ) Neutrophile (in %) Thrombozyten (pro mm 3 ) Immunsuppressive Therapie Ja... Nein GvHD Ja Nein akut Grad chronisch Grad BEMERKUNGEN: (Komplikationen, etc.):

15 MULTIZENTRISCHE STUDIE 2000 AML DES ERWACHSENEN (AMLCG) ABSCHLUSSBERICHT Name:... Zentrum:... 0 = nein Vorname:... Lfd. Nr. des Patienten: 1 = ja männlich weiblich 9 = unent. BEI THERAPIEABBRUCH - Patient lehnt weitere Behandlung ab am: - Medizinische Indikation am: - andere Gründe: am: Bemerkung:..... BEI EXITUS Todesdatum Todesursache (1 = vorw. Infekt; 2 = vorw. Blutung; 3 = andere; 4 = unklar) autoptisch gesichert: Leukämie nachgewiesen STATUS des Patienten bei THERAPIEABBRUCH Hypoplasie ohne persist. AML bzw. Blasten Persitierende AML bzw. Blasten Tod ohne persist. AML bzw. Blasten Tod mit persist. AML bzw. Blasten Tod, Persistenz der AML bzw. Blasten nicht zu beurt. Komplette Remission Rezidiv bzw. EXITUS THERAPIEABBRUCH vor Induktionskurs 1 während Induktionskurs 2 nach Konsolidierungskurs TAD Erhaltungskurs Nr. oder EXITUS vor Induktionskurs 1 während Induktionskurs 2 nach Konsolidierungskurs TAD Erhaltungskurs Nr.

16 MULTIZENTRISCHE STUDIE 2000 AML DES ERWACHSENEN (AMLCG) A REZIDIVBERICHT B VERLAUFSBERRICHT Name:... Vorname:... Zentrum:... 0 = nein Lfd. Nr. des Patienten: 1 = ja männlich weiblich 9 = unent. A Wievieltes Rezidiv Knochenmark festgestellt am: extramedullär ZNS REZIDIV-THERAPIE S-HAI-Studie: ja (mit Fludarabin / ohne Fludarabin ) nein andere Studie. Medikamente THERAPIE-ERGEBNIS (Zutreffendes bitte ankreuzen): Hypoplasie ohne persist. AML bzw. Blasten Persitierende AML bzw. Blasten Tod ohne persist. AML bzw. Blasten Tod mit persist. AML bzw. Blasten Tod, Persistenz der AML bzw. Blasten nicht zu beurteilen Komplette Remission B Ihr Patient wird im Rahmen der Studie weiterbeobachtet. Letzer Kontakt am: Zu diesem Zeitpunkt war der Patient in: Hypoplasie ohne persist. AML bzw. Blasten Persitierende AML bzw. Blasten Tod ohne persist. AML bzw. Blasten Tod mit persist. AML bzw. Blasten Tod, Persistenz der AML bzw. Blasten nicht zu beurteilen Komplette Remission Falls verstorben, Exitus am :

17 NEBENWIRKUNGEN NACH WHO (oder entsprechend) Nebenwirkungen Grad 0 Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4 - Blutungen keine Petechien geringer Blutverlust starke Blutungen Blutungen mit Kreislauffolgen -Prothrombinabfall keiner bis auf 70 % bis auf 50 % bis auf 35 % auf unter 35 % - Bilirubin < = 1,25 x N 1,26 2,5 x N 2,6 5,0 x N 5,1 10 x N > 10 x N - SGOT/SGPT < = 1,25 x N 1,26 2,5 x N 2,6 5,0 x N 5,1 10 x N > 10 x N - alkal. Phosphatase < = 1,25 x N 1,26 2,5 x N 2,6 5,0 x N 5,1 10 x N > 10 x N - Hypoproteinämie keine bis 5,9 g/dl 5,8 4,9 g/dl 4,8 4,0 g/dl < 4,0 g/dl - PCHE-Abfall keiner bis 1500 U/l bis 1000 U/l bis 750 U/l < 750 U/l - Übelkeit/Erbrechen keine Übelkeit vorübergehendes Erbrechen - Stomatitis keine Wundgefühl, Rötung - Diarrhoe keine vorübergehend 2 Tage Erytheme, Geschwüre, feste Kost möglich tolerierbar mehr als 2 Tage therapiebedürftiges Erbrechen Geschwüre, nur flüssige Kost nicht akzeptabel, Therapie nötig - Obstipation keine leicht mäßig geblähtes Abdomen, Subileus - Kreatinin < 1,25 x N 1,26 2,5 x N 2,6 5,0 x N 5,1 10 x N > 10 x N schwerst behandelbares Erbrechen Ernährung oral nicht möglich hämorrhagische Dehydration Aufblähung, Erbrechen, Ileus - Hämaturie keine Mikrohämaturie Makrohämaturie Makrohämaturie mit destruktive Uropathie Gerinnseln - Ödeme keine Beine 1 + Stamm 2 + Kopf/Arme Lungenödem - Ergüsse (Pleura, Acitis) keine nur radiol. klin. physikal. nachweisbar funktionell wirksam - Gewichtszunahme keine 1 2,5 % 2,6 5 % 5,1 10 % > 10 % punktionsbedürftig - Lunge unverändert leichte Symptome Belastungsdyspnoe Ruhedyspnoe absolute Bettruhe nötig - Fieber ohne unter 38 C C über 40 mit Hypotonie - Allergie keine Ödeme Bronchospasmen, keine parenterale Therapie - Hautreaktion keine Erytheme trockene Schuppung/ Blasen/Juckreiz Bronchospasmen, parenterale Therapie nötig feuchte Schuppung, Ulceration - Haarausfall keiner minimal stellenweise mäßig vollständig aber reversibel anaphylaktische Reaktion exfoliative Dermat./ Nekrosen, chirur. Therapie erforderlich nicht reversibel - Infektion keine milde mäßig stark starke Infekte mit Hypotonie - Herzrhythmus unauffällig Sinustachykardie > 100/min. i.r. - Herzfunktion unauffällig asymptomat. aber abnorme Zeichen monotype VES Vorhofarrhythmie vorübergehende symptomatiche Dysfunktion, keine Therapie - Pericarditis keine asymptomat. Erguß symptom. keine Therapie nötig - periph. Nervensystem. unauffällig Parästhesien, vermind. Sehnenreflexe - Bewußtsein klar vorübergehend lethargisch - extrapyramidale Symptome keine Nystagmus, Dys-/ Adiadochokinese schwere Parästhesien, leichte Schwäche Somnolenz < 50 % (tagsüber) multifokale VES sympt. Dysfunktion, Reaktion auf Therapie Tamponade, Punktion nötig unerträgliche Parästhesien, deutl. Schwäche Somnolenz > 50 % (tagsüber) ventrikuläre Tachykardie sympt. Dysfunktion, Therapieresistent Tamponade, OP nötig Paralyse Koma Ataxie < 4 Tage Ataxie > 4 Tage Krämpfe, Koma - Schmerzen keine leicht mäßig stark unstillbar für Allgemeinzustand: 0 = normale Leistungsfähigkeit 1 = ambulante Betreuung, leichte Arbeiten möglich 2 = weniger als 50 % am Tag bettlägerig, Selbstversorgung möglich, aber nicht arbeitsfähig 3 = mehr als 50 % am Tag bettlägerig, begrenzte Selbstversorgung noch möglich 4 = ständig bettlägerig

18 Patienteninformation Risiko-stratifizierte Therapie primärer und sekundärer AML und MDS. Eine randomisierte Studie der AMLCG (1) zur Bedeutung von Hochdosis-AraC im Rahmen der Doppelinduktion, (2) zum Priming mit G-CSF sowie (3) zur Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation in Bezug auf zytogenetisch definierte Prognosefaktoren Sehr geehrte Patientin, Sehr geehrter Patient, Ihr Arzt hat Ihnen erklärt, daß Sie an einer schweren Krankheit leiden, die unbehandelt innerhalb weniger Wochen oder Monate zum Tode führen kann. Sie stehen vor der Entscheidung darüber, ob Sie an einer klinischen Studie zur Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) und des myelodysplastischen Syndroms (MDS) teilnehmen möchten. Dieses Merkblatt enthält eine Zusammenfassung aller diese Studie betreffenden wichtigen Informationen. Nachdem Sie es durchgelesen und ein zusätzliches Aufklärungsgespräch mit Ihrer Ärztin oder Ihrem Arzt geführt haben, werden Sie gebeten, Ihr schriftliches Einverständnis zur Teilnahme an dieser Studie zu geben. Sie werden eine Kopie dieses Merkblatts erhalten. In Deutschland werden an ca. 50 Kliniken etwa 1000 Patienten mit AML oder MDS nach dieser Studie behandelt. In 3 vorausgegangenen Studien wurden seit 1981 über 2600 Patienten behandelt, und die Ergebnisse dieser Studien bilden die Grundlage für die Therapiestrategien der neuen Studie. Die deutsche kooperative Studiengruppe zur Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AMLCG) prüft mit ihrer aktuellen Studie (Beginn: Juni 1999) verschiedene Therapieschemata. Bei jedem Schema besteht die Behandlung aus verschiedenen Medikamenten (Zytostatika oder Chemotherapeutika genannt), die die Leukämiezellen angreifen und kombiniert eingesetzt werden, um ihre verschiedenartigen Angriffspunkte auf Leukämiezellen auszunutzen. Die Medikamente werden als Infusion oder in Form von Tabletten gegeben. Grundlage der vorangegangenen und aktuellen Studien bei allen Patienten ist das sogenannte Standardschema: TAD (Thioguanin, AraC, Daunorubicin) HAM (Hochdosiertes AraC, Mitoxantron) - TAD AD (AraC, Daunorubicin) AT (AraC, Thioguanin) AC (AraC, Cyclophosphamid) - AT, wobei TAD - HAM im Rahmen der Induktionstherapie, der zweite Kurs TAD zur Konsolidierung und die Kombinationen AD AT AC - AT als Erhaltungstherapie gegeben werden (siehe auch Behandlungsablaufschema). Induktionstherapie und Konsolidierung werden in den ersten 4-6 Monaten nach Diagnose der AML oder des MDS verabreicht und die Erhaltungstherapie wird über einen längeren Zeitraum (bis zu 3 Jahren) in monatlichem Abstand gegeben. Ziel der Induktionstherapie ist das Erreichen einer kompletten Remission, das bedeutet, daß im Knochenmark mikroskopisch keine Leukämiezellen mehr nachweisbar sind und die normalen Blutzellen (weiße und rote Blutkörperchen, Leuko- bzw. Erythrozyten, sowie Blutplättchen, Thrombozyten) sich erholen. Da durch die Induktionstherapie eine vollständige Zerstörung der Leukämiezellen meistens nicht erreicht werden kann (mikroskopisch nicht erkennbar), ist das Ziel der anschließenden Konsolidierungsund Erhaltungstherapie, die Zahl der eventuell im Körper verbliebenen Leukämiezellen weiter zu vermindern und einen Rückfall (Rezidiv) der Erkrankung zu verhindern.

19 Neuerungen in der aktuellen Studie sind die folgenden 3 Therapiestrategien: A) Klinische Studien, die in den vergangenen Jahren durchgeführt wurden, lassen vermuten, daß eine Behandlung mit hochdosiertem AraC in beiden Kursen der Induktionstherapie (HAM - HAM) die bisher erzielten Therapieergebnisse mit der Induktionstherapie TAD HAM verbessern kann. Um das zu überprüfen, werden Sie per Randomisation, d. h. nicht Ihr Arzt oder Ihre Ärztin entscheidet, sondern die Entscheidung wird durch ein Zufallsprinzip erbracht, entweder dem Schema TAD - HAM oder HAM - HAM zugeteilt. Nur durch den Vorgang der Randomisation kann der wahre Wert der intensivierten Therapie gegenüber der Standardtherapie festgestellt werden. Bei einer Randomisation wird die bereits bekannte Therapie (hier TAD-HAM) als Standardarm und die zu prüfende Therapie (TAD-HAM) als experimenteller Arm bezeichnet. B) Durch die Kombination der Medikamente (TAD HAM oder HAM - HAM) mit einem Wachstumsfaktor (Granulozyten-Kolonien stimulierender Faktor, G-CSF) sollen die Leukämiezellen noch empfindlicher gegenüber der Chemotherapie gemacht werden. G-CSF ist ein in der Tumorbehandlung häufig eingesetztes Medikament, das meistens mit dem Ziel, die Erholung der weißen Blutkörperchen nach Chemotherapie zu beschleunigen, gegeben wird. G-CSF ruft bis auf gelegentliche Knochenschmerzen, die nach Absetzen des Medikaments wieder abklingen, keine Nebenwirkungen hervor. Ob durch die Hinzugabe von G-CSF der Behandlungserfolg verbessert werden kann, ist noch unklar. Aus diesem Grund wird ebenfalls per Randomisation festgelegt, ob bei Ihnen die Chemotherapie mit dem Wachstumsfaktor G-CSF kombiniert wird. C) Bei Patienten bis 60 Jahre ist es möglich, die bis zu 3 Jahre dauernde Erhaltungstherapie durch eine sehr viel intensivere und kürzere Therapie (Hochdosistherapie), bestehend aus der Kombination der beiden Medikamente Busulfan und Cyclophosphamid (Bu - Cy), zu ersetzen. Voraussetzung hierfür ist die Gewinnung blutbildender Stammzellen, die nach der Induktions- bzw. Konsolidierungstherapie aus dem peripheren Blut gesammelt und Ihnen im Anschluß an die Hochdosistherapie zurückgegeben werden. Man nennt dieses Verfahren auch autologe Stammzelltransplantation (siehe gesonderte Patienteninformation und Einverständniserklärung). Ergebnisse der von der AMLCG durchgeführten Pilotstudie zeigen die gute Durchführbarkeit dieses Verfahrens. Ob diese neue Therapieform die Behandlungserfolge für Patienten < 60 Jahren weiter verbessert, ist noch unklar und soll deshalb ebenfalls in randomisierter Form geprüft werden. Patienten 60 Jahre erhalten auf Grund des erhöhten Risikos für Nebenwirkungen im fortgeschrittenen Alter keine Hochdosistherapie, sondern werden automatisch dem Erhaltungstherapieschema zugeführt. Nebenwirkungen Leider greifen die Zytostatika nicht nur die Leukämiezellen an, sondern wirken auch auf die gesunden Zellen des Körpers, insbesondere solche, die sich stark vermehren. Dazu gehören u.a. die Schleimhautzellen des Verdauungstraktes, die Haarwurzelzellen und die blutbildenden Zellen des Knochenmarks. Die häufigsten Nebenwirkungen, die während oder nach Verabreichung der Zytostatika auftreten, sind deshalb: Übelkeit, Erbrechen, Entzündung der Mund- und Darmschleimhaut, Haarausfall sowie Verschlechterung der Blutwerte, die bereits durch die Leukämie beeinträchtigt sind. Die wichtigsten Nebenwirkungen beruhen auf der Hemmung der Blutbildung und ähneln den Gefahren, die auch von der Leukämieerkrankung selbst ausgehen können. Durch regelmäßige Blutbildkontrollen wird der Abfall des roten Blutfarbstoffs (Hämoglobin), der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) und der Blutplättchen (Thrombozyten) kontrolliert. Durch die Abnahme der roten Blutkörperchen (Anämie) kann es zu Müdigkeit und Lei-

20 stungsminderung, durch die Verminderung der weißen Blutkörperchen (Leukopenie) zum Auftreten von Infektionen und durch die Abnahme der Blutplättchen (Thrombopenie) zu einer verstärkten Blutungsneigung kommen. Die Nebenwirkungen können in seltenen Fällen tödlich verlaufen. Durch ergänzende Behandlungsmaßnahmen wie z.b. die Transfusion von Blutbestandteilen (Erythrozyten, Thrombozyten), Medikamente gegen bakterielle, virale oder Pilzinfektionen (Antibiotika) und Medikamente gegen Übelkeit bzw. Erbrechen (Antiemetika) wird Ihre Ärztin oder Arzt versuchen, den Nebenwirkungen vorzubeugen bzw. deren Ausmaß zu verringern. Wichtig für Sie ist zu wissen, daß die möglichen Nebenwirkungen weniger bedrohlich sind als Ihre derzeitige Erkrankung ohne Behandlung. Einige Chemotherapeutika können in seltenen Fällen Organschäden hervorrufen (Herz-, Nieren-, Leber-, Harnblasenschäden), die meistens verzögert (Wochen bis Monate oder Jahre nach Gabe der Zytostatika) auftreten. Weiterhin kann die spätere Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigt werden und das Risiko für eine spätere Entstehung von anderen bösartigen Erkrankungen kann ansteigen. Weitergabe von Daten Eine Verbesserung der Behandlung der AML und des MDS ist nur durch die Zusammenarbeit vieler Kliniken im Rahmen von Studien wie dieser möglich. Deshalb ist es nötig, daß Ihre personenbezogenen Daten (Name, Geburtsdatum, Diagnose, Verlauf) der Studienzentrale zur vertraulichen Verwendung gemeldet werden. Die elektronische Verarbeitung der Daten (Speicherung, Übermittlung, Veränderung, Löschen) dient der medizinischen Dokumentation von Therapie und Nachsorge im Rahmen der wissenschaftlichen Zusammenarbeit der an dieser Studie teilnehmenden Kliniken. Alle Personen, die Einblick in die gespeicherten Daten haben, sind zur Wahrung des Datenschutzes verpflichtet. Sie werden um Ihr Einverständnis zur Bearbeitung dieser Daten gebeten. Entnahme von Gewebeproben Die vor und während der Behandlung entnommenen Gewebsproben wie z.b. Knochenmark sind für die Diagnosestellung und gleichzeitig studienbegleitende wissenschaftliche Untersuchungen notwendig. Das Untersuchungsmaterial wird von innerhalb der AMLCG Studiengruppe koordinierten, zentralen Diagnostiklabors befundet. Nutzen der Studie Durch Ihre Teilnahme an der Studie können Sie zum Nutzen zukünftiger Patienten beitragen. Sie selbst können von der gemeinsamen Erfahrung einer großen Studiengruppe und möglicherweise von einem der neuen Therapieschemata profitieren.

21 Maßnahmen zu Ihrem Schutz Die Studie wurde durch die Ethikkommission der Ärztekammer und Universität Münster geprüft und befürwortet. Die Studie wird ständig von einer Leitkommission überwacht, die über ihre Fortsetzung oder ihren Abbruch entscheidet. Sollten neue Erkenntnisse für eine Änderung Ihrer Therapie sprechen, würden Sie hierüber informiert. Alle in der Studie ausgewerteten Untersuchungen werden an Blut- und Knochenmarkproben durchgeführt, die ohnehin für die Therapiedurchführung entnommen werden. Für weitergehende Fragen stehen Ihnen jederzeit Ihr behandelnder Arzt oder die Studienleitung telefonisch (Studienzentrale 0251/ ) zur Verfügung. Entscheidungsfreiheit des Patienten Ihre Einwilligung zur Teilnahme an dieser Studie ist Ihnen freigestellt. Sollten Sie nicht daran teilnehmen wollen, entstehen Ihnen keine Nachteile. Die Behandlung würde dann mit der für Patienten Ihren Alters geeigneten Standardtherapie durchgeführt. Die Dauer Ihrer Studienteilnahme erstreckt sich über die Zeit der Chemotherapie und der Nachbeobachtung so lange Sie in Kontakt mit Ihrem Behandlungzentrum bleiben. Sie können Ihre Zustimmung zur Teilnahme ohne Angabe von Gründen jederzeit wieder zurückziehen. Nachteile für Ihre ärztliche oder pflegerische Betreuung in dieser Klinik ergeben sich daraus nicht.

22 Behandlungsablauf

23 Einwilligungserklärung Zur Teilnahme an der Therapiestudie Risiko-stratifizierte Therapie primärer und sekundärer AML und MDS. Eine randomisierte Studie der AMLCG (1) zur Bedeutung von Hochdosis-AraC im Rahmen der Doppelinduktion, (2) zum Priming mit G-CSF sowie (3) zur Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation in Bezug auf zytogenetisch definierte Prognosefaktoren Am.. wurde ich von Dr. über Wesen, Bedeutung, Tragweite, Dauer und mögliche Nebenwirkungen sowie über erwartete Wirkungen der Studie aufgeklärt. Zusätzlich wurde mir die Patienteninformation ausgehändigt, ich habe sie gelesen, verstanden und alle meine Fragen klären können. Ich bin damit einverstanden, daß ich zufallsmäßig (Randomisation) dem jeweiligen Behandlungsschema zugeteilt werde. Ich kann meine Einwilligung jederzeit, auch nachdem ich sie unterschrieben habe, ohne Angabe von Gründen widerrufen und auf eine weitere Teilnahme an der Studie verzichten. Daraus würden mir für die weitere ärztliche und pflegerische Betreuung in dieser Klinik keine Nachteile erwachsen. Ich bin mit der Aufzeichnung meiner Krankheitsdaten im Rahmen der Studie und ihrer Weitergabe an die Studienzentrale einverstanden. Der Datenschutz wird dabei jederzeit eingehalten. Mir entnommene Gewebsproben übereigne ich der Studiengruppe, die sie zu diagnostischen und wissenschaftlichen Untersuchungen auswerten darf. Pat.: Vorname: geb.: Unterschrift: Datum: Aufklärender Arzt: Ort: Unterschrift: Datum: