Blutparasiten. Blutparasiten als Global players. Frage 1: Welcher Parasit hält sich zu keiner Zeit seines Lebenszyklus im Blut auf?

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1 Blutparasiten Frage 1: Welcher Parasit hält sich zu keiner Zeit seines Lebenszyklus im Blut auf? Stefan Winkler Universitätsklinik für Innere Medizin I Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin Medizinische Universität Wien 1. Schistosoma haematobium 2. Leishmania donovani 3. Ascaris lumbricoides 4. Giardia intestinalis 5. Trichinella spiralis Hermann Nitsch: Levitikus Blutparasiten als Global players Afrikanische Trypanosomiasis Schlafkrankheit : bis /Jahr? Amerikanische Trypanosomiasis Chagas : 8-10 Millionen, bis /Jahr? Malaria: 220 Millionen mit Todesfällen/Jahr (2010) Babesiose:? Filariose: 200 Millionen Frage 1: Welcher Parasit hält sich zu keiner Zeit seines Lebenszyklus im Blut auf? 1. Schistosoma haematobium 2. Leishmania donovani 3. Ascaris lumbricoides 4. Giardia intestinalis 5. Trichinella spiralis 1

2 Afrikanische Trypanosomiasis Schlafkrankheit Tsetse -Fliege 60 Millionen in Risikogebieten Verbreitung über 10 Millionen km² afrikanischer Landmasse Kennedy P. Lancet Neurol 2013 Zyklus Verlauf der Schlafkrankheit Kennedy P. Lancet Neurol 2013 Eintrittspforte nach 5-15 Tagen evtl. als schmerzhafter Schanker frühes, oder haemolymphatisches Stadium (= Stadium I) Wenige Wochen für T b rhodesiense Einige Monate für T b gambiense Spätes, oder enzephalitisches Stadium (= Stadium II) 2

3 Verlauf der Schlafkrankheit - Stadium I 1 3 Wochen nach Tsetse-Stich Kopf/Gliederschmerzen, Gewichtsabnahme, intermittierendes Fieber mit Schüttelfrost (DD: Malaria) Lymphadenopathie, Splenomegalie, Myo-Pericarditis, Iritis, Keratitis Endokrine Dysfunktion mit Gynäkomastie, Impotenz, Alopezie, Infertilität Posteriore zervikale Lymphadenopathie als Winterbottom`s sign bei T b gambiense Fließender Übergang zu neurologischen Symptomen mit Tremor, Gangunsicherheit Beim Reiserückkehrer akuter verlaufend mit anhaltend Fieber/Hepatitis/Ikterus/Diarrhoe, evtl. als gastro-intestinaler Infekt missverstanden Winterbottom`s sign Verlauf der Schlafkrankheit - Stadium II Diagnose der Schlafkrankheit Variable Symptome einer progredienten Meningoenzephalitis (motorisch/sensorische Störungen, abnorme Reflexe...), Gang/Sprachstörungen, Tremor, Hyper/Hypo/Parästhesien... Typische Schlafstörungen bei ¾ aller PatientInnen mit Schlaf/Wach-Zyklus Umkehrungen, unkontrollierbaren Schlafattacken, patholog. Struktur des Schlafes Psychiatrische Symptome wie Halluzinationen, Delirium, Angst Visuelle Probleme wie Opticus-Neuritis, Doppelbilder, Papillen-Ödem, Optikus-Atrophie Beim Reiserückkehrer rascher verlaufend! Blutausstrich, dicker Tropfen Lymphknotenpunktion Lumbalpunktion Molekularbiologie (PCR) mit ausgezeichneter Sensitivität/Spezifität Serologie? 3

4 Therapie der Schlafkrankheit Kennedy P. Lancet Neurol 2013 Kennedy P. Lancet Neurol 2013 Amerikanische Trypanosomiasis - Chagas - Chagas - Verbreitung CDC Trypanosoma cruzi Vektor: Triatominae (Raubwanzen) Übertragung: - Kontamination von Wunden und Schleimhäuten durch die Ausscheidungen der Wanze, selten kontaminierte Nahrung - Blutprodukte, Organtransplantation, Kongenital (Mutter-Kind) Ribeiro AL et al. Nat Rev Cardiol

5 > originäre Latein- AmerikanerInnen in Europa Spender-Screening in Spanien/Frankreich Vom Spenden ausgeschlossen in UK und Italien Strasen J et al. Frage 2: welche kardiale Manifestation ist klassisch für chronischen Chagas 1. Koronare Herzkrankheit 2. Perikarditis 3. Aortenstenose mit Aortenaneurysma 4. Dilatative Kardiomyopathie 5. Hypertrophische Kardiomyopathie Chagas Klinik, akut Meist asymtomatisch Evtl. Krankheitsgefühl mit Fieber, generalisierter Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie Selten Meningoenzephalitis, Myokarditis Chagoma oder Romaña-Zeichen (schmerzlose einseitige periorbitale Schwellung) an der Eintrittspforte selten 5

6 Chagas Klinik, chronisch Nach 4-8 Wochen Übergang in Latenz- Phase (Pat. noch infektiös) 30-40% mit chron. Phase Jahre nach Infektion Megacolon, Megaösophagus Dilatative Kardiomyopathie (CCC: hier nicht Comprehensive Cancer Center, sondern Chagastic Cardiomyopathy!) (Kombination aus Parasitenpersistenz, Inflammation durch Parasitenantigene, mikrovaskuläre und autoimmune Mechanismen) Chagas Klinik, chronisch Rhythmusstörungen! Sinusbradykardie, AV-Block I, Rechtsschenkelblock mit rechts-anteriorem Hemiblock, Repol-Störungen Oft auch Vorhofflimmern, VTs, AV-Block II und III EKG-Veränderungen prädiktiv für CMP im Verlauf Frage 2: welche kardiale Manifestation ist klassisch für chronischen Chagas Chagas Diagnose 1. Koronare Herzkrankheit 2. Perikarditis 3. Aortenstenose mit Aortenaneurysma 4. Dilatative Kardiomyopathie 5. Hypertrophische Kardiomyopathie Direktnachweis im Blut (Akut und Latenzphase) Serologie mittels ELISA, IIFT PCR (z.b. kongenitale Infektion, Reaktivierung bei Immunsuppression) 6

7 Chagas Therapie Benznidazole (Rochagan, Rodanil, Roche) Nifurtimox (Lampit, Bayer) lange Therapiedauer und viele UAW Ind.: jedenfalls in der akuten Phase, frühen chron. Phase < 18a, bei Immunsuppression (AIDS, TX), kongenitaler KH, bei pos. Organspender oder Empfänger, Hochrisiko- Kontamination! Umstritten: späte, chronische Phase, bes. bei PatientInnen > 50a, auch mit kardialer Beteiligung Heilungsrate Malaria Matta-Guedes PM et al. Trop Med Int Health 2012 Plasmodium falciparum =Malaria tropica Plasmodium vivax =Malaria tertiana P. vivax P. knowlesi Vermehrte Berichte über letal verlaufende P. vivax Malaria SO-Asien (Papua Neuguinea): Chloroquin-Resistenz, Reiserückkehrer Klinische Merkmale: Respiratorische Insuffizienz, Anämie Plasmodium ovale =Malaria tertiana Plasmodium malariae =Malaria quartana Plasmodium knowlesi: Affenmalaria Mit P. malariae verwechselt Signifikanter Anteil der menschlichen Malaria Schnelle Schizogonie (24h) Schnelle klinische Progression potentiell letal (bis 10% Letalität) 7

8 Malaria Chemie Malaria Blutbild, Gerinnung Infektions-assoziierte Thrombopenie bei TropenrückkehrerInnen TropenrückkehrerInnen (München) 732 (3,8%) mit Thrombopenie: 63% aller Malaria-Pat. 47% aller akuten HIV-Pat. 48% aller Dengue-Pat. 23% aller EBV-Pat. <15% Rickettsiosen und Typhus/Paratyphus Malaria und Dengue waren für 75% aller schweren (< /µl) Thrombopenien verantwortlich (aus Afrika und SO-Asien) Fieber nach Tropen klassische DD: Malaria versus Dengue Herbinger et al. Infection 2012;40:

9 Malaria Dengue Aedes spp. Anopheles spp. Frage 3: welches Symptom ist NICHT typisch für die Malaria Inkubationszeit: Malaria: mind. 6 Tage Dengue: 4-8 Tage 1.Fieber 2.Exanthem 3.Kopfschmerzen 4.Gliederschmerzen 5.Übelkeit 9

10 Malaria (AKH Wien, 120 Pat.) - Symptome Symptome Anzahl der Pat. (%) Fieber 117 (97,5) Allgemeines KH-Gefühl 100 (83,3) Kopfschmerzen 72 (60) Gliederschmerzen 36 (30,8) Übelkeit 31 (25,8) Erbrechen 25 (20,8) Durchfall 23 (19,2) Neurologisch 5 (4,1) Dengue-Virus Infektion in Europa - Symptome Symptome Anzahl der Pat. (%) Fieber 215 (86) Kopfschmerzen 148 (59,2) Müdigkeit 108 (43,2) Gliederschmerzen 106 (42,4) Exanthem 73 (29,2) Durchfall 51 (20,4) Erbrechen 20 (8,0) Respiratorische Probleme 15 (6,0) Neurologische Probleme 6 (2,4) Jelinek et al. Clin Infect Dis 2002;35: Frage 3: welches Symptom ist NICHT typisch für die Malaria 1. Fieber 2. Exanthem 3. Kopfschmerzen 4. Gliederschmerzen 5. Übelkeit 10

11 Komplizierte Malaria infektiologischer Notfall! Definition der komplizierten Malaria tropica Klinische Indikatoren Labor-Indikatoren Koma, eingeschränkte Vigilanz Hyperparasitämie (>2% bzw >5%) Wiederholte Konvulsionen (>2/24h) Prostration, Keine orale Essensaufnahme Respiratorische Insuffizienz, radiol. Lungenödem Hämodynamischer Schock (systol.: <70 mmhg bzw <50 mmhg) Blutungskomplikationen Ikterus Hämoglobinurie Hypoglykämie (<40mg/dl) Metabolische Azidose (HCO3 <15mmol/l) Normozytäre Anämie (<5g/dl) Hyperlaktatämie (>5 mmol/l) Nierenversagen (Kreatinin > 3mg/dl) Hämoglobinurie Manson-Zusatzkriterium : Falls der Arzt besorgt ist: Komplizierte Malaria Adaptiert nach WHO 2009 Malaria Treatment Guidelines Diagnostik Frage 4: Welche Routine-Methode eignet sich am besten für die Spezies- Unterscheidung bei Malaria? 1. Dicker Tropfen 2. Blutausstrich 3. Fieberverlauf 4. Malaria-Serologie 5. Malaria-Schnelltest 11

12 Malaria - Diagnostik Mikroskopie Malaria - Diagnostik Mikroskopie Immunchromatographie (Schnelltest) Molekularbiologie Serologie Typisch für P.falciparum: P. falciparum Uniformes Bild (alle Parasiten schauen +/- gleich aus) Hohe Parasitämien möglich: cave Synchronisierung! Keine Schizonten (alle P.f.-Teilungsstadien am Endothel, außer bei sehr hohen Parasitämien, dann auch Pigment in den Phagozyten!) Typische Gametozyten (Bananen-Zigarrenförmig) Keine Tüpfelung, rel. kleine Parasiten, häufiger Mehrfachbefall eines Erythrozyten, Doppelchromatin 12

13 P. malariae P. falciparum P. malariae P. ovale 13

14 Malaria-Schnelltest immunchromatographische Antigendetektion Histidin-reiches Protein (HRP)-2 für P. falciparum, mehrere Hersteller HRP-2/Aldolase für P. falciparum/p. vivax (ovale und malariae), Now ICT P.f./P.v. von Binax P. vivax pldh für P. falciparum/p. vivax (ovale und malariae), OptiMAL von Flow Inc. Malaria-Schnelltest - Limitationen Falsch negativ 1. Alle Tests bei niedriger Parasitämie 2. HRP2 Tests: detektieren nur P. falciparum 3. Pan-spezifischer Aldolase und pldh Test: schlechte P.ovale u. P. malariae Detektion 4. Pan-spezifischer Aldolase Test: niedrige Sensitivität für P. vivax Falsch positiv 1. Alle Tests beeinflussbar durch pos. Rheumafaktor 2. HRP2 Tests: Antigen persistiert 2-3 Wochen nach Therapie 3. Alle Tests können auch positiv sein, wenn nur Gametozyten vorhanden sind 14

15 Malaria-Schnelltest......ersetzt Mikroskopie nicht! (Jelinek T, J Clin Microbiol 1999;37:721) Frage 4: welche Routine-Methode eignet sich am besten für die Spezies- Unterscheidung bei Malaria? 1. Dicker Tropfen 2. Blutausstrich 3. Fieberverlauf 4. Malaria-Serologie 5. Malaria-Schnelltest Frage 5: welches Antibiotikum wirkt NICHT bei der Malaria Malaria-Therapie 1. Gentamicin 2. Doxycyklin 3. Clindamycin 4. Sulfonamid/Trimethoprim 5. Tigecyclin 15

16 Antiparasitäre Behandlung - P. vivax, P. ovale, P. malariae - Chloroquin-Base (Resochin ): 25mg/kg PO über 3 Tage (10/10/5) Primaquin: 0,25mg/kg PO 1xtgl über 14d, oder bei G6PD-Defizienz 0,45mg/kg 1x wöchtl. über 8 Wochen (nur bei P. vivax u. P. ovale) bei Versagen doppelte Dosis Substanzname Dosis Handel Dauer Kommentar Atovaquon + Proguanil Mefloquin Artemether + Lumefantrin Plasmodium falciparum - unkomplizierte Malaria - 15mg/kg + 6mg/kg (1xtgl 4 Tabletten) 25mg/kg (Tag1 15mg/kg; Tag2 10mg/kg) 20mg + 120mg 4 Tabl bei Diagnose, dann nach 8, 24, 36, 48, 60h (24 Tbl.) Malarone Tag 1-3 Kombinationspräparat; relativ langsamer Wirkungseintritt, Einnahme nach dem Essen Lariam Tag 1-2 Neurolog/psych. Nebenwirkungen Nicht gleichzeitig Chinin Riamet Tag 1-3 Nicht gleichzeitig Chinin Plasmodium falciparum - komplizierte Malaria - Artesunat versus Chinin Chinin-dihydrochlorid 20mg/kg als loading-dose dann alle 8h 10mg/Kg in 5% Glukose langsam (2-4h) IV über 3 Tage und Clindamycin (Dalacin ) 2 x 5-8mg/kg über 5 Tage White NJ et al. Lancet 2013 Artesunat besser Chinin adieu? Chinin besser 16

17 Medikamentöse Therapie der komplizierten Malaria tropica mit Artesunat: Frage 5: welches Antibiotikum wirkt NICHT bei der Malaria Therapieschema: Tag 1: 0h: 2,4 mg/kg Körpergewicht Artesunat 12h: 2,4 mg/kg Körpergewicht Artesunat Tag 2: 24h: 2,4 mg/kg Körpergewicht Artesunat Tag 3: 2,4 mg/kg Körpergewicht Artesunat kombiniert mit Clindamycin (2xtgl 5-10mg/kg über 5-7 Tage) Mefloquine (8mg/kg über 3 Tage) Atovaquone/Proguanil (500mg/200mg über 3 Tage) Doxycyclin (3mg/kg über 5-7 Tage) 1. Gentamicin 2. Doxycyklin 3. Clindamycin 4. Sulfonamid/Trimethoprim 5. Tigecyclin SOP, Abtlg. für Infektionen und Tropenmedizin, AKH Wien Adjuvante Therapie-Strategien? Malaria-Prophylaxe 17

18 Expositionsprophylaxe Chemoprophylaxe I Überträgermücken (Anopheliden) stechen in der Dämmerung! Aufenthalt in klimatisierten Räumen, Drahtgitter vor Tür- und Fensteröffnungen Schlafen unter Moskitonetzen (intakt und mit mückenabweisenden Mitteln imprägniert, z.b. Permethrin: 0,2g/m 2 ) Einreiben unbedeckter Hautstellen mit Repellentien wie N,N-diethylmetatoluamid (DEET) oder Ethylenhexanediol (z.b. No-bite oder Autan ) Tragen von hautbedeckender, heller Kleidung Chloroquin (Resochin ) Proguanil (Paludrine ) Mefloquin (Lariam ) 300mg Chloroquin- Base (= 2 Tbl.) pro Woche 200 mg pro Tag (2x1 Tbl./Tag) 250mg (= 1 Tbl.) pro Woche 1 Wo vor bis 4 Wo nach Aufenthalt im Malariagebiet nur in Kombination mit Chloroquin 1-2 Wo vor bis 4 Wo nach Aufenthalt im Malariagebiet Chemoprophylaxe II Chemoprophylaxe-Effektivität Atovaquon/ Proguanil (Malarone ) Doxycyclin (Vibramycin ) Primaquin 250mg/100mg (= 1 Tbl.) täglich für > 40kg KG 100 mg (= 1Tbl.) pro Tag (nicht für Kinder < 8 Jahren) 30 mg pro Tag (= 2 Tbl.) (0,5mg/kg/Tag) 1-2 Tage vor bis 7 Tage nach Aufenthalt im Malariagebiet 1-2 Tage vor bis 4 Wo nach Aufenthalt im Malariagebiet 1-2 Tage vor bis 7 Tage nach Aufenthalt im Malariagebiet Atovaquon/ Proguanil (Malarone ) > 90% Doxycyclin (Vibramycin ) > 90% Mefloquin (Lariam ) > 90% 1% Abbruch/NW?% Abbruch/NW 6% Abbruch/NW Chloroquin (Resochin ) + Proguanil (Paludrine ) < 70% 2% Abbruch/NW Hogh. Lancet 2000;356:1888; Overbosch. Clin Infect Dis 2001;33:

19 RTS,S/Adjuvans Vakzine (GSK) zentrales B-Zell repeat Epitop des circumsporozoite proteins (CSP) ( R ), mit der T-Zell Epitop-Region des CSP ( T ), verbunden mit dem Hepatitis B surface Antigen ( S ), formuliert mit einem Adjuvans RTS,S/Adjuvans Vakzine Kinder in sieben afrikanischen Ländern. 18 Monate nach Impfung war bei Kindern im Alter von 5 bis 17 Monaten eine 46% Reduktion des Risikos einer Malaria- Erkrankung im Vergleich zu den nicht- Geimpften festzustellen. Bei Kindern, die zum Zeitpunkt der Impfung 6 bis 12 Wochen alt waren, war die Risiko-Reduktion aber nur 27% jähriger Patient mit seit 2 Wochen bestehendem Fieber Initial beim HA viraler Infekt diagnostiziert, zunehmende Beschwerden: Spital 8 Wochen zuvor für 1 Woche in Managua/Nicaragua! Labor: Malaria? Thrombozyten 28 G/L Hb 8,4 g/dl LDH 1392 U/L, normal <248 AST 152 U/L, normal <35 U/L ALT 48 U/L, normal <45 U/L CRP 14 mg/dl, normal <0,5 mg/dl 19

20 Malaria? Ausstrich: Plasmodium falciparum Malaria Malaria-Schnelltest wiederholt negativ Schnelle klinische Verschlechterung mit Intensivpflichtigkeit: komplizierte Malaria (Schock, ANV, beginnendes Lungenödem) Therapie mit Chinin/Clindamycin: am 4. Tag keine Parasiten mehr nachweisbar: Entlassung von der ICU Seltsam: IKZ 6 Wochen ohne Prophylaxe für P.f. Sehr niedriges Infektionsrisiko in Managua Malaria-Schnelltest negativ? Interessanter Ausstrich Malaria? Anamnestisches Detail: Patient war nach Nicaragua für 4 Wochen in Massachusetts/USA Blut für PCR: Babesia microti 20

21 Sporozoit Babesiose - Übertragung Zecke Wirbeltier Zeckenstich Bluttransfusion über einen Spender mit asymptomatischer Babesia- Infektion (Kein Test für Screening) Selten kongenitale Übertragung (während SS oder Geburt) Zygote Strahlenkörper Gametozyt Schnittger L et al. Infect Genet Evol 2012 Babesiose - Verbreitung Schnittger L et al. Infect Genet Evol 2012 Babesiose Klinik, Diagnose, Therapie IKZ 1-9 Wochen Von asymptomatisch bis zu lebensbedrohlichen Verläufen, Persistenz der Parasiten ohne Symptome als Risiko für Bluttransfusionen! Immunstatus (Splenektomie!) für den Verlauf wahrscheinlich wichtiger als die Spezies Fieber, Kopfschmerzen, schwere Verläufe wie bei komplizierter Malaria (Multiorgan-Versagen) Diagnose mit Ausstrich und PCR Therapie: traditionell mit 7 Tagen Chinin/Clindamycin; besser toleriert und gleich effizient: Azithromycin/Atovaquone über 7 Tage Krause PJ et al. N Engl J Med 2000;343:

22 Welche Parasiten findet bzw. diagnostiziert man noch im Blut? Humanpathogene Filarien im Blut Wuchereria bancrofti lymphatische Filariasis Brugia malayi lymphatische Filariasis Brugia timori lymphatische Filariasis Onchocerca volvulus Flußblindheit Loa loa Afrikanischer Augenwurm Mansonella perstans Mansonellose Mansonella streptocerca Mansonellose Mansonella ozzardi Mansonellose Hermann Nitsch: Levitikus Lymphatische Filariose Loa loa Afrikanischer Augenwurm Wuchereria bancrofti Brugia malayi Brugia timori Wuchereria bancrofti PLoS Negl Trop Dis Jun;5(6):e1210. Epub Loa 2011 Jun loa

23 Danke für Ihre Aufmerksamkeit! Eosinophilie! 23