Blutgerinnung Physiologie, Pathologie, Labor

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1 Blutgerinnung Physiologie, Pathologie, Labor 1. Allgemeines Gerinnung ist eine lebensnotwendige Eigenschaft des Blutes. Ohne eine funktionierende Gerinnung würde der Mensch bei der kleinsten Verletzung, sei es im Magen-Darm-Trakt oder an der Haut, verbluten ganz zu schweigen von einer Geburt! Das normale Gerinnungssystem versieht seinen Dienst durch das genau kontrollierte Zusammenspiel der folgenden 3 Komponenten: Gefässwand (Endothel) zirkulierende Blutplättchen (Thrombozyten) Plasmaproteine (Gerinnungsfaktoren, Fibrinogen etc.). Grössere Verletzungen von Arterien oder Venen können trotz intakter Gerinnung zu einem grösseren Blutverlust führen. Ebenfalls gibt es eine Reihe von angeborenen oder erworbenen Gerinnungsstörungen, welche eine erhöhte Blutungsneigung zur Folge haben. Umgekehrt kann eine unkontrollierte Aktivierung des Gerinnungssystems zu einer Thrombose und Embolie führen, was die Blutzufuhr zu kritischen Organen wie Hirn und Herz vermindern kann. Es gibt bekannte Risikofaktoren, welche eine erhöhtes Risiko für Thrombose und Embolie anzeigen: Immobilisation, v.a. nach chirurgischen Eingriffen Chronisch obstruktive Herzkrankheit Arteriosklerose der Blutgefässe Krebserkrankung (Malignom) Schwangerschaft und Wochenbett. Die Erklärung für die oben aufgeführten Risikogruppen findet sich in der sog. Virchow-Trias, welche die 3 Faktoren auflistet, welche mit einem erhöhten Thromboserisiko einhergehen: 1. Stase (Stauung des Blutes, verminderte Flussgeschwindigkeit) 2. Schädigung der Gefässwand 3. Erhöhte Gerinnungsaktivitiät des Blutes

2 Blutgerinnung Seite 2 2. Normale Hämostase Wie bereits erwähnt, funktioniert die Gerinnung durch eine genau kontrollierte Interaktion von Endothel, Thrombozyten und Plasmaproteinen, welche gemeinsam mittels der nachfolgend beschriebenen Mechanismen die Blutgerinnung sicherstellen. Der Gerinnungsprozess kann didaktisch in eine primäre Hämostase und eine sekundäre Hämostase aufgeteilt werden. Ausgelöst wird die Gerinnung durch eine Endothelläsion infolge Chirurgie, Trauma oder Erkrankung; das freiliegende subendotheliale Bindegewebe löst den Gerinnungsprozess aus. Primäre Hämostase Innerhalb von Sekunden formieren sich Thrombozyten am Ort der Verletzung und dichten die Verletzung ab. Dieser Mechanismus ist von grösster Bedeutung bei Verletzungen von Kapillaren und kleinen Gefässen. Sekundäre Hämostase In der zweiten Phase, welche mehrere Minuten dauert, laufen die Reaktionen des plasmatischen Gerinnungssystems ab, welche in der Produktion von Fibrin gipfeln. Diese Fibrinstränge vernetzen den primär entstandenen Thrombozyten- Thrombus und verstärken diesen. Diese Reaktion ist vor allem in grösseren Gefässen von Bedeutung und stellt sicher, dass keine erneuten Blutungen in den folgenden Stunden und Tagen auftreten, währenddessen der Heilungsprozess ablaufen kann. Obwohl als separate Prozesse dargestellt, sind primäre und sekundäre Hämostase eng miteinander verzahnt. So beschleunigen aktivierte Thrombozyten die plasmozytäre Gerinnungskaskade, während Produkte der plasmatischen Gerinnung wie das Thrombin die Thrombozytenaktivierung fördern. Eine wirksame primäre Hämostase benötigt den korrekten Ablauf von 3 kritischen Phasen: Thrombozyten-Adhäsion Sekretion (Granula-Entleerung) Thrombozyten-Aggregation.

3 Blutgerinnung Seite 3 Innerhalb von Sekunden nach Endothelverletzung binden sich Thrombozyten an die freiliegenden Bindegewebefasern über einen spezifischen Thrombozyten-Kollagen-Rezeptor (Gp Ia-IIa), unterstützt vom von Willebrand-Faktor, einem adhäsiven Glykoprotein, welches die Plättchenadhäsion gegen die hohen Scherkräfte des strömenden Blutes unterstützt. Der von Willebrand-Faktor bildet eine Brücke zwischen den Thrombozyten (Gp Ib-IX) und subendothelialen Kollagenfibrillen. [Adhäsion] Die adhärenten Thrombozyten schütten aus kleinen Bläschen Substanzen aus bzw. bilden weitere Stoffe, welche die Gerinnung fördern. So werden durch aktivierende Stoffe (zb. Kollagen, Thrombin) Stoffwechselvorgänge in den Thrombozyten ausgelöst, welche unter anderem den Prostaglandin-Stoffwechsel mit der Bildung von Thromboxan A 2 betreffen. Thromboxan A 2 fördert die Thrombozytenaktivierung und sekretion und kann durch Aspirin gehemmt werden. Die freigesetzten Substanzen spielen alle eine Rolle bei der Thrombozytenaktivierung, sekretion und aggregation und unterstützen diesen Prozess, zusätzlich wird der Reparaturprozess des verletzten Gewebes eingeleitet. [Aktivierung / Sekretion] Während der primäre Thrombozyten-Thrombus gebildet wird werden parallel dazu verschiedene Gerinnungsfaktoren im Plasma aktiviert, welche der sogenannten sekundären Hämostase entsprechen. Dabei wird eine Kaskade sich nacheinander aktivierender Gerinnungsfaktoren ausgelöst, welche zur Bildung von Thrombin führen, welches zuletzt Fibrinogen in Fibrin überführt. Jeder dieser Schritte schliesst die Überführung eines inaktiven Vorläuferproteins in eine aktive Protease ein, welche von plasmatischen und zellulären Kofaktoren und Calcium reguliert werden. Es gibt zwei unabhängige Aktivierungswege der Gerinnungskaskade: 1. Kontaktsystem oder endogenes System oder intrinsic system: Dieser Anteil der Gerinnungskaskade wird durch Kontakt mit benetzbaren Oberflächen bzw. Endothelläsionen aktiviert.

4 Blutgerinnung Seite 4 2. Gewebefaktor-vermitteltes System oder exogenes System oder extrinsic system: Hier wird über einen alternativen Weg über das aus zerstörtem Gewebe freigesetzte Gewebe-Thromboplastin (tissue factor) und Faktor VII die Gerinnungskaskade ausgelöst. Beide Wege kommen bei Faktor X zusammen, der letzte Abschnitt ist in beiden Fällen gleich: In Anwesenheit von Faktor V, Calcium und Phospholipid (PL) wird Prothrombin zu Thrombin aktiviert. Obwohl sich die Prothrombin-Konversion auf verschiedenen natürlichen und künstlichen Phospholipid-reichen Oberflächen abspielen kann läuft sie auf der Oberfläche aktivierter Thrombozyten mehrere tausend Mal schneller ab. Thrombin, das Produkt dieser Konversion, hat mehrere Funktionen bei der Gerinnung. Nebst der Hauptfunktion der Konversion von Fibrinogen zu Fibrin aktiviert Thrombin auch die Gerinnungsfaktoren V, VIII und XIII und stimuliert die Thrombozytenaggregation und sekretion. Das neugebildete Fibrin wandelt sich durch Abspaltung von Fibrinopeptiden in sogenannte Fibrinmonomere um, welche zu einem unlöslichen Gel polymerisieren. Zuletzt findet unter dem Einfluss von Faktor XIII die Quervernetzung zwischen den Fibrinmonomeren statt, womit sich der Propf stabilisiert, welcher die Gefässläsion abdichtet. HMWK, high-molecular-weight kininogen; PK, prekallikrein; PL, phospholipid; TM, thrombomodulin; Ca 2+, calcium. Aktivierte Gerinnungsfaktoren sind durch ein «a» gekennzeichnet. Diese Prozesse werden durch Antithrombin, welches einen Komplex mit allen Gerinnungsfaktoren mit Ausnahme von Faktor VII bildet und diese somit inaktiviert sowie das Protein C und Protein S- System, welches die Faktoren V und VIII inaktiviert, gegenreguliert.

5 Blutgerinnung Seite 5 Mikroskopische Aufnahme eines Blutgerinnsels: Rote Blutkörperchen (Erythrozyten) sind eingeschlossen in ein Netz aus Fibrinfäden, dazwischen finden sich einzelne Thrombozyten und Granulozyten. Dieses Gebilde wird auch roter Thrombus genannt. Sobald sich der blutstillende Propf gebildet hat, setzen sogleich Reparaturvorgänge und gegenregulatorische Mechanismen zur Auflösung bzw. Kontrolle des Gerinnsels ein. Es gibt 3 wirksame Aktivatoren des fibrinolytischen Systems: Hageman Faktor (Faktor XII) Fragmente Urinärer Plasminogen Aktivator (upa) oder die Urokinase (UK) Gewebe (tissue) Plasminogen Aktivator (tpa). Die wichtigsten physiologischen Aktivatoren des fibrinolytischen Systems sind upa und tpa, diese diffundieren aus dem Endothel in das Gerinnsel und konvertieren Plasminogen, welches ebenfalls in das Gerinnsel diffundiert ist, zu Plasmin. Plasmin baut die Fibrin-Monomere zu kleinen Fragmenten ab, welche dann vom Monozyten-Makrophagen-System abgeräumt werden. Obwohl Plasmin auch Fibrinogen abbauen kann bleibt die Reaktion auf das Gerinnsel beschränkt, da (1) tpa und einige Formen des upa Plasminogen verstärkt zu Plasmin konvertieren, wenn dieses in einem Fibringerinnsel absorbiert ist, (2) alles Plasmin, welches frei im Blut zirkuliert, durch den alpha2-plasmin- Inhibitor gebunden und neutralisiert wird und (3) die Endothelzellen einen Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1) sezernieren, welcher direkt die Wirkung der tpa blockiert. FDP, fibrin degradation products

6 Blutgerinnung Seite 6 Das plasmatische Gerinnungssystem ist streng reguliert, sodass nur eine minime Menge jeden Enzyms (Gerinnungsfaktors) in seine aktive Form konvertiert ist, was zur Folge hat, dass der hämostatische Pfropf nicht über den Ort der Endothelläsion hinaus wächst. Eine solche strikte Regulation ist notwendig, denn in einem Milliliter Blut befindet sich ausreichendes Gerinnungspotential, um sämtliches Fibrinogen im menschlichen Körper innert 10 bis 15 Sekunden erstarren zu lassen! Das Blut wird flüssig gehalten durch den Blutfluss selbst, welcher die Konzentration der Reagenzien reduziert; durch die Adsorption der Gerinnungsfaktoren an Oberflächen (diese Konversionsvorgänge laufen an der Oberfläche aktivierter Thrombozyten ab) und durch die Anwesenheit verschiedener Inhibitoren im Plasma. Antithrombin, Protein C und S, sowie TFPI (tissue factor pathway inhibitor) sind die wichtigsten Inhibitoren der Gerinnung und stellen gemeinsam sicher, dass das Blut flüssig bleibt. Diese Inhibitoren haben die folgenden spezifischen Wirkungen (siehe Diagramm Seite 4): Antithrombin bildet einen Komplex mit allen plasmatischen Gerinnungsfaktoren mit Ausnahme von Faktor VII, wodurch diese inaktiviert werden. Diese Komplexbildung wird beschleunigt durch Heparin und heparin-ähnliche Moleküle auf der Oberfläche der Endothelzellen. Diese Fähigkeit des Heparins, die Antithrombin-Aktivität zu steigern, ist die Basis für dessen Einsatz als Antikoagulans. Protein C wird durch Thrombin zu einer aktiven Protease konvertiert, nachdem sich dieses an ein endotheliales Protein namens Thrombomodulin gebunden hat. Aktiviertes Protein C inaktiviert die beiden Gerinnungsfaktoren V und VIII, womit zwei kritische Schritte innerhalb der Gerinnungskaskade gehemmt werden. Zusätzlich könnte aktiviertes Protein C die Freisetzung von tpa aus Endothelzellen stimulieren. Protein S unterstützt die Wirkung von Protein C. Es ist nachvollziehbar, dass verminderte Spiegel von Antithrombin, Protein C und S bzw. in ihrer Funktion gestörte Formen dieser Moleküle zu einer erhöhten Gerinnungs- bzw. Thromboseneigung führen. In diesem Zusammenhang ist auch die Faktor V (Leiden) Mutation zu nennen, bei welcher der Faktor V resistent ist gegen die Wirkung des aktivierten Protein C (auch APC-Resistenz genannt), was eine erhöhte Gerinnungsneigung zur Folge hat % aller Patienten mit unerklärten venösen Thromboembolien dürften diesen Defekt aufweisen. Der beschriebene Gerinnungsprozess läuft nicht unform im ganzen Körper ab, sondern ist abhängig vom Ort der Läsion. Die Zusammensetzung des Blutgerinnsels unterscheidet sich wie folgt: Roter Thrombus: Hämostatische Pröpfe, welche sich in Venen bilden, wo der Blutfluss langsam ist, sind reich an roten Blutkörperchen und Fibrin bzw. arm am Thrombozyten. Aufgrund

7 Blutgerinnung Seite 7 ihres makroskopischen Aspekts werden sie als rote Thromben bezeichnet. Diese Thromben bilden sich in der Regel in den Beinvenen ( tiefe Beinvenenthrombose ), sind relativ bröcklig, weshalb oft Emboli abbrechen, welche mit dem Blutstrom in die Lunge gelangen ( Lungenembolie ). Weisser Thrombus: Gerinnsel, welche sich im raschen Blutstrom der Arterien bilden, sind sehr thrombozytenreich und relativ arm an Fibrin. Diese Plättchenthromben können sich von der Gefässwand ablösen und in entferntere Organe embolisieren und dort eine vorübergehende oder bleibende Ischämie verursachen. Klassische Zielorgane solche Emboli sind das Gehirn und die Retina, wo transiente ischämische Attacken (TIA), eine vorübergehende Blindheit auf einem Auge ( amaurosis fugax ) oder ein Hirnschlag die Folge sein können. Die meisten Myokardinfarkte entstehen durch Thrombi, welche sich nach der Ruptur von atherosklerotischen Plaques in den Koronargefässen gebildet haben. Es gibt keinen wesentlichen Unterschied zwischen Thromben, welche sich physiologischerweise am Ort einer Verletzung gebildet haben und solchen pathologischen Thromben in einem solchen Falle hat sich die Koagulation am falschen Ort zur falschen Zeit abgespielt. 3. Labortests zur Überprüfung der Gerinnung Die wichtigsten Tests zur Überprüfung des primären hämostatischen Systems sind: Blutungszeit (ein sensitiver Parameter der Thrombozytenfunktion) Thrombozytenzahl. Die Thrombozytenzahl ist ein rasch verfügbarer Laborwert und korreliert gut mit der Blutungsneigung. Der Normwert beträgt Thrombozyten pro Mikroliter (µl) Blut. Thrombozytenzahl Blutungszeit Klinik > /µl normal keine vermehrte Gerinnungsneigung /µl leicht verlängert Blutung erst nach Trauma oder vermehrtem Stress < /µl verlängert Rasche Bildung von Suffusionen und Purpura bei leichten Traumata < /µl deutlich verlängert Spontanblutungen, Petechien, intrakranielle oder gastrointestinale Spontanblutungen

8 Blutgerinnung Seite 8 Die kritische Grenze der Thrombozytenzahl liegt bei /µl. Patienten mit qualitativen (funktionellen) Thrombozytenabnormitäten haben eine normale Thrombozytenzahl und eine verlängerte Blutungszeit. Bei der Messung der Blutungszeit wird am Vorderarm unter genau definierten Bedingungen eine kleine Schnittverletzung angebracht und die Zeit gemessen, bis die Blutung steht. Es besteht ein linearer Zusammenhang zwischen Thrombozytenzahl und Blutungszeit. Die Blutungszeit ist verlängert bei: Thrombozytopenie Funktionsstörung der Thrombozyten Defekte bei der Thrombozyten-Endothel-Interaktion (dh. von Willebrand Krankheit) Primäre Gefässerkrankungen (Vaskulopathien). Bei einer Blutungszeit > 10 Minuten besteht eine erhöhte Blutungsneigung, wobei erst ab Blutungszeiten > Minuten ein relevantes Risiko vorliegt. NB: Aspirin und andere nicht-steroidale Antirheumatika beeinträchtigen die Thrombozytenfunktion und können die Blutungszeit verlängern. Wenn ein Defekt der primäre Hämostase entdeckt wird müssen weitere spezifische Test angeschlossen werden, um die Natur des Problems zu spezifizieren. Nachfolgend eine tabellarische Auflistung von Ursachen einer Thrombozytopenie (Verminderung der Zahl) sowie der primären hämostatischen Thrombozytenstörungen (Störung der Funktion). Causes Of Thrombocytopenia (I) Decreased marrow production of megakaryocytes Marrow infiltration with tumor, fibrosis Marrow failure aplastic, hypoplastic anemias, drug effects Splenic sequestration of circulating platelets Splenic enlargement due to tumor infiltration Splenic congestion due to portal hypertension

9 Blutgerinnung Seite 9 Causes Of Thrombocytopenia (II) Increased destruction of circulating platelets Nonimmune destruction Vascular prostheses, cardiac valves Disseminated intravascular coagulation Sepsis Vasculitis Immune destruction Autoantibodies to platelet antigens Drug-associated antibodies Circulating immune complexes (systemic lupus erythematosus, viral agents, bacterial sepsis) Primary Hemostatic (Platelet) Disorders Defects of platelet adhesion Von Willebrand's disease Bernard-Soulier syndrome (absence or dysfunction of GpIb/IX) Defects of platelet aggregation Glanzmann's thrombasthenia (absence or dysfunction of GpIIb/IIIa) Defects of platelet release Decreased cyclooxygenase activity Drug-induced aspirin, nonsteroidal anti-inflammatory agents Congenital Granule storage pool defects Congenital Acquired Uremia Platelet coating (e.g., penicillin or paraproteins) Defect of platelet coagulant activity Scott's syndrome ABBREVIATION: Gp, glycoprotein. Die Funktion des plasmatischen Gerinnungssystems der sekundären Hämostase wird mit den folgenden Tests überprüft: Partielle Thromboplastinzeit (PTT) Prothrombinzeit (Quick) Thrombinzeit (TT) Fibrinogen

10 Blutgerinnung Seite 10 Die verschiedenen Gerinnungstests (PTT, Quick/INR, TT) messen die Zeit, welche nach Zugabe eines Reagens verstreicht, bis das Blut gerinnt. Je nach zugesetztem Reagens werden verschiedene Abschnitte der Gerinnungskaskade getestet. Die partielle Thromboplastinzeit (PTT) überprüft den endogenen Schenkel der Gerinnungskaskade durch Zugabe von PF-3, Calcium u.a. dh. er testet die Funktion der Faktoren XII, HMWK, PK, IX, XI und VIII. Der Normbereich liegt bei Sekunden (laborabhängig). Die Prothrombinzeit (Quick) überprüft den exogenen oder Gewebefaktor-abhängigen Schenkel der Gerinnungskaskade durch Zugabe von Gewebsextrakt (tissue factor oder Thromboplastin) und CaCl 2 zum Citratplasma. Der Wert wird in % der Thrombinaktivität angegeben und gemäss seinem Begründer - einem Arzt und Biologen namens Armand James Quick - als Quick-Test bezeichnet. Die Zeit bis zum Eintritt der Gerinnung wird mittels Normkurven zum Quick-Wert bzw. INR umgerechnet (normal ist ein Quick von %). Beide Tests prüfen zuletzt auch alle Schritte, welche der Aktivierung von Faktor X nachfolgen dh. X, V, Prothrombin und Fibrinogen. Die Messwerte für den Quick variieren von Labor zu Labor, da jeweils verschiedene Thromboplastin-Quellen verwendet werden. Thromboplastin wird aus tierischen (Hirn, Lunge) oder menschlichem (Plazenta, Hirn) Geweben gewonnen und ist teilweise mit synthetischen Anteilen kombiniert, weshalb Thromboplastin keine genau definierte Aktivität besitzt. Bei jedem Wechsel der Chargen- Nummer muss der 100%-Wert neu ermittelt werden. Aus diesem Grund werden anstatt der %- Werte des Quicks immer häufiger die INR-Werte angegeben. Die kommerziellen Thromboplastin-Reagenzien werden mit sogenannten Referenz-Reagenzien verglichen und gewertet, die Abweichung der jeweiligen Charge vom Referenz-Thromboplastin wird als Empfindlichkeitsindex ISI (International Sensitivity Index) angegeben. Mit diesem ISI-Wert kann das Ergebnis auf den international vergleichbaren INR-Wert (International Normalized Ratio) umgerechnet werden. Die INR ist wie folgt definiert: ( Gerinnungszeit Patientenplasma (sec) ) INR = Gerinnungszeit Normalplasma (sec) ISI

11 Blutgerinnung Seite 11 Eine Verminderung der Gerinnung führt zu einer Verlängerung der Gerinnungszeit, welche als Ratio bezogen zur Gerinnungszeit des Normalplasmas als INR-Wert ausgedrückt wird. Der Normbereich der INR liegt zwischen Beispiel: Patientwert 15.0 sec Normalplasma 14.0 sec ISI-Wert des verwendeten Thromboplastin Reagens 1.09 ( 15.0 sec 14.0 sec ) 1.09 = 1.17 dh. INR = 1.17 Analog zur PTT bedeuten grössere Werte bei der INR eine schlechtere Gerinnung. Grössere Werte der INR entsprechen kleineren Werten des Quicks. Antikoagulierte Patienten beispielsweise haben einen Quick im Bereiche von 10-20% bzw. eine INR zwischen Eine Verlängerung von PTT und/oder INR weist entweder auf einen Mangel eines oder mehrerer Gerinnungsfaktoren oder auf die Anwesenheit eines Inhibitors (i.d.r. ein Antikörper gegen Gerinnungsfaktoren) hin. Wenn sowohl die PTT wie INR verlängert sind, muss die Störung im letzten Abschnitt der Gerinnungskaskade liegen. Dann kann zur weiteren Differenzierung eine Thrombinzeit (TT) oder ein Fibrinogenspiegel bestimmt werden. Der normale Fibrinogen-Spiegel liegt ausserhalb der Schwangerschaft bei 2-3g/l, während der Schwangerschaft bei 4-6g/l. Für eine funktionierende Gerinnung braucht es mindestens 1g/l Fibrinogen. Daneben gibt es eine ganze Reihe von spezifischen Gerinnungsabklärungen welche gezielt einzelne Aspekte der Gerinnung überprüfen bzw. Störungen erfassen, welche mit den oben aufgeführten Test verpasst werden. Ein einfacher Test, welcher direkt im Gebärsaal ohne apparativen Aufwand durchgeführt werden kann, ist der clot observation test. Dieser Test erlaubt eine allgemeine und schnelle Aussage zur Funktion der Gerinnung. Es wird Blut in ein leeres Röhrchen gefüllt (ohne Zusatz), dieses wird alle 30 Sekunden gekippt. Normalerweise sollte sich innert 8-12 Minuten ein Gerinnsel bilden, falls die

12 Blutgerinnung Seite 12 Gerinnselbildung später eintritt (verminderte Gerinnung) bzw. sich das Gerinnsel innerhalb von 1 Stunde wieder auflöst (gesteigerte Fibrinolyse), liegt eine Gerinnungsstörung vor. Zur Unterscheidung einer lokalen von einer bereits systemischen Gerinnungsstörung soll der clot observation test mit Venenblut und Uterusblut separat durchgeführt werden. Thrombotic Disorders Inherited Defective inhibition of coagulation factors factor V Leiden (resistant to inhibition by activated protein C) antithrombin III deficiency protein C deficiency protein S deficiency Impaired clot lysis dysfibrinogenemia plasminogen deficiency tpa deficiency PAI-1 excess Uncertain mechanism homocystinuria Acquired Diseases or syndromes lupus anticoagulant malignancy myeloproliferative disorder thrombotic thrombocytopenic purpura estrogen treatment hyperlipidemia diabetes mellitus hyperviscosity nephrotic syndrome congestive heart failure paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Physiologic states pregnancy (especially postpartum) obesity postoperative state immobilization old age

13 Blutgerinnung Seite 13 Es gibt keine zuverlässigen Tests, mit denen eine allgemein gesteigerte Gerinnungsneigung festgestellt werden kann. Bei Patienten mit bekannter Thromboseneigung sollte besser gezielt nach einer der bekannten Defekte gefahndet werden, wobei auf diese Weise bei lediglich 10-20% aller Fälle die Ursache ermittelt werden kann. Sogenannte Inhibitor Syndrome durch zirkulierende Antikörper, welche gegen Gerinnungsfaktoren gerichtet sind, oder andere Faktoren kommen gehäuft in den folgenden Situationen vor: Postpartum Autoimmunerkrankungen wie zb. Systemischer Lupus erythematodes Einnahme von Medikamenten wie Penicillin und Streptomycin ansonsten gesunde ältere Patienten. Etwa 10-20% aller Hämophilie-Patienten entwickeln Antikörper infolge der regelmässigen Substitutionstherapie mit Gerinnungsfaktoren. 4. Krankheiten mit Störung der Gerinnung Es gibt eine ganze Reihe von vererbten und erworbenen Störungen der Gerinnung. Die folgende tabellarische Auflistung gibt einen Überblick: Factor VIII Deficiency (Hemophilia A) Factor IX Deficiency (Hemophilia B) Factor XI Deficiency Other Factor Deficiencies Afibrinogenemia And Dysfibrinogenemia Factor XIII Deficiency And Defective Fibrin Cross-Linking Vitamin K Deficiency Disseminated Intravascular Coagulation Coagulation Disorders In Liver Disease Fibrinolytic Defects Circulating Anticoagulants Inherited Prethrombotic Disorders Antithrombin Deficiency Deficiencies Of Proteins C And S Resistance To Activated Protein C And The Factor V Leiden Mutation Dysfibrinogenemias And Fibrinolytic Defects

14 Blutgerinnung Seite 14 In der Geburtshilfe spielen für uns in erster Linie die erworbenen Gerinnungsstörungen eine Rolle, vor allem die sogenannte disseminierte intravasale Gerinnung (DIC), weshalb auf diese nachfolgend detaillierter eingegangen wird. Die DIC wird auch als Verbrauchskoagulopathie bezeichnet. Eine DIC kann sowohl explosiv und lebensbedrohlich wie auch mild und subklinisch verlaufen. Es gibt eine Reihe von Krankheiten, welche mit einer DIC einhergehen können; am häufigsten mit einer DIC assoziiert sind: Geburtshilfliche Komplikationen (Abruptio placentae, Fruchtwasserembolie, IUFT) metastasierendes Malignom massive Gewebetraumatisierung bakterielle Sepsis (septischer Abort oder Chorioamnionitis). In jedem Falle gibt es spezifische auslösende Faktoren (Trigger). So wird im Falle von Tumoren, Gewebetraumatisierung und Gewebenekrosen das Gewebe-Thromboplastin (tissue factor) freigesetzt, welche die Gerinnung auslöst. Im Falle einer Sepsis werden Endotoxine freigesetzt, welche verschiedene Schritte der Gerinnungskaskade aktivieren. Diese thrombogenen Stimuli führen zur Bildung kleiner Thromben und Emboli in den kleinen Gefässen und Kapillaren, welche während der frühen thrombotischen Phase der DIC zu einem Verbrauch an Gerinnungsfaktoren und sekundärer Fibrinolyse führen. Der fortwährende Prozess der Fibrinbildung mit nachfolgender Fibrinolyse führt zu diffuser Blutung infolge Verbrauchs von Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten; zusätzlich haben die Fibrinabbau-Produkte einen antihämostatischen Effekt. Die Klinik hängt vom Stadium und Schweregrad des Syndroms ab. Die meisten Patienten haben ausgedehnte Blutungen im Bereiche von Haut, Schleimhäuten, Operationsnarben, Katheterpunktionsstellen etc. Einzelne Patienten weisen auch Durchblutungsstörungen auf im Bereiche von Fingern, Zehen, Genitalien und Nase infolge einer Verminderung des Blutflusses durch Vasospasmen und Mikrothrombi.

15 Blutgerinnung Seite 15 Die wichtigsten Laborbefunde umfassen Thrombozytopenie, Schistozyten (an Fibrinnetzen zerstörte Erythrozyten); eine verlängerte PTT und TT bzw. ein verminderter Quick-Wert, ein verminderter Fibrinogenwert, ein Anstieg der Fibrinspaltprodukte. Der D-Dimer Immunoassay, welcher spezifisch quervernetzte Fibrinderivate misst, ist ein spezifischer Test zur Bestimmung der Fibrinabbauprodukte. Der Wert, welcher am besten mit der klinischen Gerinnungsneigung korreliert, ist der Fibrinogenspiegel. Die Behandlung einer DIC umfasst: Eliminierung einer allfällig korrigierbaren Ursache Massnahmen zur Kontrolle des Hauptsymptoms (Blutung oder Thrombose) Prophylaktische Massnahmen zur Verhütung eines DIC-Rezidivs Im Falle einer vorzeitigen Plazentalösung oder eines IUFTs, muss die sofortige Entbindung bzw. Entfernung der Plazenta erfolgen (Elimination der Ursache). Im Falle eines IUFT dauert es 3-5 Wochen, bis die ersten Laborveränderung fassbar werden. Somit besteht bei einem neu aufgetreten IUFT kein unmittelbarer Handlungsbedarf, zudem entspricht es der herrschenden Praxis, die Geburt bald einzuleiten, sodass das Problem der DIC in diesem Zusammenhang bei uns selten auftreten dürfte. Im Falle einer Blutung muss die Gerinnung mit fresh frozen plasma (FFP) und Thrombozytenkonzentraten korrigiert werden. FFP enthält stabile Gerinnungsfaktoren und Plasmaproteine wie Fibrinogen, Antithrombin, Albumin sowie Protein C und S. Umgekehrt brauchen Patienten mit peripheren Zirkulationsstörungen (Thrombose überwiegend) eine Antikoagulation mit Heparin i.v. Vitamin K und Gerinnung: Vitamin K gehört zu den fettlöslichen Vitaminen und spielt eine wichtige Rolle bei der Hämostase. Vitamin K wird mit der Nahrung aufgenommen, im Dünndarm resorbiert und in der Leber gespeichert. In der Leber wird Vitamin K zu einem aktiven Epoxid in den Lebermikrosomen überführt, welches eine Rolle spielt bei der Synthese aller Prothrombin-Komplex-Proteine (Faktoren II, VII, IX, X; Protein C und S).

16 Blutgerinnung Seite 16 Es gibt 3 wichtige Ursachen für einen Vitamin K Mangel: Ungenügende Aufnahme mit der Nahrung Malabsorption im Dünndarm Lebererkrankungen Durch die routinemässige Vitamin K Gabe bei den Neugeborenen sind hämorrhagische Erkrankungen bei diesen vollständig verschwunden. Im Falle eines Vitamin K Mangels sinken die Spiegel der Faktoren II, VII, IX, X sowie von Protein C und S. Aufgrund der kurzen Halbwertszeiten sinken die Spiegel von Faktor VII und Protein C zuerst. Der Abfall von Faktor VII führt zu einem Absinken des Quick-Wertes, später wird auch der PTT-Wert verlängert durch das Absinken der anderen Faktoren. Die parenterale Gabe von 10mg Vitamin K füllt die Speicher in der Leber rasch wieder auf, in akuten Fällen kann mit FFP die Gerinnung wieder normalisiert werden. Die Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (Warfarin, Coumarin) hemmt die Effekte des Vitamins K und damit die Bildung der genannten Gerinnungsfaktoren. 5. Hämatologische Veränderungen während der Schwangerschaft Während der Schwangerschaft finden verschiedene hämatologische Veränderungen statt, ebenfalls verändern sich einzelne Gerinnungsparameter. Plasmavolumen und Erythrozytenmasse: Ab der 10. SSW beginnt das Plasmavolumen zuzunehmen und erreicht bei SSW das Maximum mit nachfolgendem Plateau bis zur Geburt. Die Zunahme des Plasmavolumens bei SSW beträgt im Mittel 50%, wobei Veränderungen zwischen % als normal gelten. Bei Mehrlingen und grossen Kindern ist die Zunahme des Plasmavolumens grösser. Die Erythrozytenmasse nimmt ebenfalls ab der 10. SSW kontinuierlich bis zum Termin zu. Ohne Eisensubstitution nimmt die Erythroztenmasse bis zum Termin um etwa 18% zu (von 1400ml auf 1650ml), während diese unter Eisensubstitution um etwa ml oder 30% zunimmt. Weil das Plasmavolumen um etwa 50% zunimmt während die Erythrozytenmasse nur um 18-30% zunimmt, sinkt der Hämatokrit (sog. physiologische Schwangerschaftsanämie) mit einem Tiefpunkt bei SSW mit einem leichten Anstieg danach. Leukozyten und Thrombozyten: Die Leukozytenzahl steigt kontinuierlich im Verlaufe der Schwangerschaft. Die mittlere Lc-Zahl liegt im 1. Trimenon bei 9 500/mm 3 (3 000-

17 Blutgerinnung Seite /mm 3 ), im 2. und 3. Trimenon bei /mm 3 ( /mm 3 ) mit Spitzenwerten unter der Geburt zwischen /mm 3. Gegen Ende der ersten Woche nach Geburt normalisieren sich die Werte wieder. Die Thrombozytenzahl sinkt langsam im Verlaufe der Schwangerschaft, ohne unter die untere Normgrenze zu fallen. Der Abfall von einem Mittelwert von /mm 3 zu Beginn zu einem Wert von /mm 3 nach 35 SSW ist allerdings gering. Die Zunahme des Anteils junger Thrombozyten könnte einen gesteigerten Thrombozytenverbrauch anzeigen. Blutgerinnung: Die Schwangerschaft gilt als Zustand mit gesteigerter Gerinnung. Das Fibrinogen steigt auf Werte von 4-5g/l, ebenfalls steigen die Spiegel der Faktoren VII bis X kontinuierlich im Verlaufe der Schwangerschaft. Dagegen bleiben Prothrombin und die Faktoren V und XII unverändert, während die Thrombozyten und die Faktoren XI und XIII leicht absinken. Die Blutungszeit bleibt unverändert während der Schwangerschaft, aber das Risiko von thromboembolischen Komplikationen ist erhöht. Nimmt man das Thromboserisiko ausserhalb der Schwangerschaft mit 1.0 an, dann beträgt dieses während der Schwangerschaft 1.8 und im Wochenbett sogar 5.5 (!). Eisenstoffwechsel: Der Eisenbedarf in der Schwangerschaft beträgt etwa 1000mg/d. Dies umfasst 500mg um die mütterliche Erythrozytenmasse zu steigern, 300mg für den Fetus und 200mg um tägliche Verluste (gastrointestinale Zellabschilferung) zu kompensieren. Da nur etwa 20% des zugeführten Eisens im Darmtrakt aufgenommen werden, braucht eine schwangere Frau 3.5mg Eisen täglich. Der Eisenbedarf steigt im Verlaufe der Schwangerschaft und ist im letzten Drittel am grössten. Der Ferritin-Wert als Ausdruck der Eisenspeicher zeigt, dass auch nicht anämische Frauen am Termin erhebliche Eisendefizite aufweisen. Eine Eisensubstitution kann den Abfall des Hämoglobins, des Serum-Eisens und Ferritins verhindern, welcher bei nicht-substituierten Frauen ansonsten auftritt. Der Zweck der Eisensubstitution ist es alleinig, ein Eisendefizit bei der Mutter zu vermeiden. Der Fetus bekommt praktisch immer genügend Eisen, da dieses aktiv von der Plazenta gegen einen hohen Konzentrationsgradient zum Kinde transportiert wird. Aus diesem Grunde korrelieren fetale und mütterliche Hämoglobinspiegel nicht miteinander. 6. Literatur Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th edition Cecil Textbook of Medicine, 21st edition Gabbe: Obstetrics Normal and Problem Pregnancies, 3 rd edition Lee: Wintrobe s Clinical Hematology, 10 th edition