Hauptvorlesung Innere Medizin»Nebennierenerkrankungen«

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1 DüDo, am (Kindertag) Hauptvorlesung Innere Medizin»Nebennierenerkrankungen«Holger S. Willenberg Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie Direktor: Prof. Dr. med. Werner A. Scherbaum

2 Übersicht Vorlesung 1. Nebenniere und Steroidhormonphysiologie 2. Nebennierentumore 3. Glukokortikoidexzeß 4. Androgen- und Östrogenexzeß

3 Nebenniere Morphologie und Funktion Bornstein, Willenberg, Gruber, Scherbaum. Nebennierenerkrankungen, Thiemes Innere Medizin 2010

4 Nebenniere Steroidhormone und Rezeptoren Steroide Cortisol Aldosteron Östradiol Testosteron Progesteron Rezeptoren Glukokortikoidrezeptor Mineralokortikoidrezeptor Östrogenrezeptor Androgenrezeptor Progesteronrezeptor

5 Nebenniere Steroidhormone und Rezeptoren Steroide Cortisol Cortison Aldosteron Östradiol Testosteron Progesteron Pregenenolon 17-Hydroxypregnenolon 17-Hydroxyprogesteron Corticosteron 11-Desoxycorticosteron Androstendion, DHEA CYP19 HSD11B1/2 Rezeptoren Glukokortikoidrezeptor (GR Typ 2) Mineralokortikoidrezeptor (GR Typ 1) Östrogenrezeptor Androgenrezeptor Progesteronrezeptor

6 Die Nebenniere = das Endorgan des Streßsystems Hans Selye: The adrenal glands make cortisol from vitamin C. When a person is under stress, the adrenal glands make tremendous amounts of cortisol and the concentration of vitamin C in them drops. Die Nebenniere ist das Organ, welches, das meiste Vitamin C enthält

7 Die Nebenniere = das Endorgan des Streßsystems Hypothalamus CRH, ADH Heizung Sympathisches Nervensystem Hypophyse ACTH Energie/ Strom Immunsystem Thermostat Nebennierenmark Nebennierenrinde Temperatur

8 Die Nebenniere = das Endorgan des Streßsystems Gonaden Darm ADH, CRH Hypophyse ACTH Kaliumhomöostase Adrenaler Cortex Niere Renin Ang II Cortisol Na + H 2 O K Aldosteron Androgene nach Willenberg et al. Internist 2007

9 Nebenniere Steroidhormonbiosynthese nach Willenberg et al. Horm Metab Res 2008

10 Cortisolwirkung auf die Funktion der Hirnanhangsdrüse 200,0 180,0 160,0 140,0 120,0 100,0 80,0 60,0 40,0 20,0 0,0 Mb. Cushing vor der Operation Mb. Cushing nach der Operation basal max. nach DEX basal max. nach DEX F (µg/dl) F (µg/dl) ACTH (pg/ml) ACTH (pg/ml) UFC (µg/d)

11 Cortisolwirkung auf die Funktion der Hirnanhangsdrüse 80,0 70,0 Mb. Cushing vor der Operation Mb. Cushing nach der Operation 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0 basal 60 min basal 60 min basal 60 min basal max. FT4 FT3 E2 T TSH (µu/ml) LH (mu/ml) FSH (mu/ml) GH (ng/l) (pg/ml) (ng/l) (pg/ml) (ng/ml)

12 Cortisolwirkung auf den Knochen Willenberg et al. Internist 2008

13 Grundlagen der Steroidhormondiagnostik Die Laborwerte stehen auf dem Ausdruck "schwarz auf weiß" doch was sind sie wert? Grenzwerte leiten sich von Wahrscheinlichkeiten ab und sind ein Kompromiß aus Sensitivität und Spezifität Normbereiche gelten nur für Normalpersonen Es gibt völlig verschiedene Meßmethoden, Immunoassays, Probenaufbereitungen, Maßeinheiten, etc. Es gibt völlig verschiedene "Normwerte" für verschiedene Tageszeiten (Monatszeiten) Es gibt sehr viele Einflußfaktoren für die Cortisolmessung: z.b. Medikamente - Asthmamittel, Salben, Nasentropfen, orthopäd. Injektionen, - HIV-Therapie, Lakritze; Tuberkulose-Mittel, Schlafmittel, Antiepileptika, Digitalis-Herzmittel - Pille Es gibt noch andere Einflußfaktoren (Entzündungen, Infektionen, "Streß") gemessene Hormonkonzentration "freie" Hormonkonzentration gemessene "freie" Hormonkonzentration Hormonwirkung!!!

14 Bei der Steroidhormondiagnostik gilt wie so oft folgender Leitsatz: ~~~ Auge und Ohr ~ vor dem Labor! ~~~

15 Übersicht Vorlesung 1. Nebenniere und Steroidhormonphysiologie 2. Nebennierentumore 3. Glukokortikoidexzeß 4. Androgen- und Östrogenexzeß

16 Nebennierenrindentumore Autonomiekonzepte 1. ACTH-Rezeptor (MC2R) G-Protein camp Proteinkinase A-Signalweg - ektope Expression von G-Proteinen-gekoppelten Rezeptoren - aktivierende MC2R-Mutationen - konsekutive Aktivierung des G1α-Proteins (McCune-Albright-Syndrom) - aktivierende Mutationen in einer PKA-Untereinheit bzw. inaktivierende Mutationen in der Phosphodiesterase oder assoziierten Proteinen, die zu vermehrter camp/pka-aktivität führen (Carney-Complex) 1. Mutationen in K + -Transpoterproteinen, die zur Depolarisation der Zellen führen 2. Mutationen im Wnt-Signalweg, die zur vermehrten Aktivität von β-catenin führen Haase & Willenberg, Minerva Endocrinol 2009; Schinner et al. Eur J Endocrinol 2009; Chu/Lifton et al. Science 2011

17 Nebennierenrindentumore hereditäre Erkrankungen Klinisches Syndrom Adrenogenitale Syndrome Carney-Complex (MEN 3) McCune-Albright-Syndrom Beckwith-Wiedemann-Syndrom Li-Fraumeni-Syndrom Familiäre Adenomatöse Polypose Multiple Endokrine Neoplasie (MEN) 1 Familiärer Hyperaldosteronismus Typ 1 Familiärer Hyperaldosteronismus Typ 2 Familiärer Hyperaldosteronismus Typ 3 betroffenes Gen CYP21A2, CYP11B1, CYP17A, CYP11A, HSD11B1 PRKAR1A-Gen, Genlokus 2p16 GNAS 1 -Gen, seltener GNAI2-Gen IGF-II Gen, H19-Gen, p57/kip2-gen p53-gen APC-Gen Menin-Gen CYP11B1/CYP11B2-Hybrid-Gen Genlokus 7p22 KCNJ5 (Task-3) Quelle: Haase, Willenberg, et al. Minerv Endocrinol 2009

18 Nebennierentumore klinischer Consensus Normalerweise hat einer von 30 Individuen eine Nebennieren-Raumforderung = ca. 2-3 Millionen Menschen in Deutschland, besonders ältere Menschen Autopsie-Serien 1.3 9% Computer-Tomographie: 0.4 5% Mansmann et al. Endocr Rev 2004, Willenberg et al. Internist 2007

19 Nebennierentumore klinischer Consensus ~~~ Nebennierenrindenadenome sind häufig ~ Nebennierenmetastasen sind häufig ~ Nebennierenrindenadenome sind bei Krebspatienten etwas häufiger als Metastasen (Ausnahme: SCLC) ~~~

20 Nebennierentumore klinisches Management Liegt ein primärer oder ein sekundärer Nebennierentumor vor (Metastase)? - Muß eine Tumorsuche erfolgen? - Handelt es sich um "extensive" oder "limited disease" Ist der primäre Nebennierentumor ein NNM-Tumor oder ein NNR-Tumor? - Liegt ein Phäochromozytom vor? Ist der primäre Nebennierenrindentumor hormonaktiv? - Glukokortikoidexzeß - Mineralokortikoidexzeß - Androgen-/Östrogenexzeß Ist der primäre Nebennierentumor gutartig oder bösartig? - Handelt es sich um ein Nebennierenrindenkarzinom / malignes Phäochromozytom? Besteht eine familiäre Erkrankung?

21 Nebennierentumore Charakterisierung mittels Bildgebung / ACTH-Test = bei Erwachsenen (> 40 Jahre) relativ häufiger Tumor Charakterisierung möglich mittels Bildgebung - Hounsfield-Einheiten im CT: nativ < 18 (benigne), nach KM < 30, typ. KM-Auschwaschzeit - in-phase/opposed-phase im MRT: chemical-shift-analyse - Größenmessung, Hinweis auf V.cava-/V.lienalis-Thrombose/Metastase/Lymphknoten, Verkalkung Charakterisierung mittels ACTH-Test - Differenzierung zwischen Rindenläsionen und Markläsionen/Metastasen - keine Differenzierung zwischen benigne und maligne - überschießender Anstieg von 17-Hydroxyprogesteron nach 250 µg ACTH, wie bei AGS

22 Nebennierentumore exzellente Bildgebung = "A&O" Grundlage = Fettgehalt (und Durchblutung von Adenomen) CT: MRT: - Nebennierenbildgebung entspricht nicht der "üblichen Bildgebung" - bessere Ortsauflösung - bei Nebennierenrindentumoren und Metastasen nicht "besser" als CT - Präferenz für Phäochromozytome/Paragangliome MRI, T1-Bilder in phase Wolf et al. Horm Metab Res 2005

23 Nebennierentumore exzellente Bildgebung = "A&O" MRI, T1-Bilder opposed phase MRI, T2-Bilder nach Gadolinium Immunhistologie: Chromogranin A / MC2R Wolf et al. Horm Metab Res 2005

24 Nebennierenrindenkarzinom (siehe = seltene Erkrankung (1-2 : ) 2 Altersgipfel: Kindesalter und 5. Lebensdekade = häufigste Ursache für ein Cushing-Syndrom im Kindesalter kann auch ohne sichtbaren Hormonexzeß auftreten 6 Prozent 25 Prozent 2 Prozent 3 cm 2-4 cm 6 cm Mansmann et al. Endocr Rev 2004

25 Nebennierentumore die Biochemie sagt NN-Rinde oder Nicht-NN-Rinde m=1 w=2 Alter (Jahre) basal Cortisol (µg/dl) stim. basal 17-OHP (ng/ml) stim. basal DHEA (ng/ml) stim. DHEAS (µg/dl) Androst. (ng/ml) basal stim. basal 11-DOC (ng/ml) stim. NPAs 1,7 55,5 13,8 38,1 1,00 7,90 4,00 10, ,1 2,4 2,40 7,57 n=78 StW 12,7 6,2 9,9 1,00 5,10 2,69 7, ,93 1,73 6,48 6,89 CPAs 1,8 54,2 18,5 43,4 0,93 8,54 3,20 7, ,21 2,61 1,67 7,69 n=30 StW 12,3 5,7 8,8 0,56 4,60 6,07 7, ,15 1,32 0,68 2,43 REFs 2,0 36,2 13,2 30,0 0,71 2,29 6,99 15, ,32 1,87 1,81 3,84 n=93 StW 11,6 4,8 5,1 0,41 0,73 2,77 7, ,52 0,73 0,74 2,25 ACC 1,5 18,8 29,5 3,28 7,10 5,90 9, ,10 4,10 1,40 5,30 n=12 StW 4,7 13,4 3,63 0,84 4,52 3, ,30 1,60 0,50 2,60 CYP21 2,0 33,1 11,2 31,3 1,26 5,30 10,48 25, ,06 3,30 1,90 4,60 n=84 StW 10,7 3,2 5,9 1,21 2,25 6,59 13, ,99 1,41 0,69 1,36 Jaresch et al. JCEM 1992, Willenberg HS et al. Endocr Res 2003, Willenberg et al. Steroids 2008

26 Nebennierentumore klinischer Consensus Willenberg et al. Diagnostic approach to incidentaloma. In: Hammer / Else ACC 2011

27 Übersicht Vorlesung 1. Nebenniere und Steroidhormonphysiologie 2. Nebennierentumore 3. Glukokortikoidexzeß 4. Androgen- und Östrogenexzeß

28 Glukokortikoidexzeß / Hypercortisolismus Ursachen Ursache Kommentar I. II. III. ACTH-abhängig (80 %) hypophysär (Morbus Cushing) ektope ACTH-Produktion ACTH-unabhängig (20 %) Nebennierenadenom Nebennierenkarzinom noduläre Nebennierenhyperplasie exogene Glukokortikoidgabe häufigste Form des Cushing-Syndroms, zumeist kleinere Adenome der Hypophyse, die nicht der normalen Rückkopplung durch Cortisol unterliegen kommt am häufigsten im Rahmen eines Bronchialkarzinoms vor, daneben können auch andere Tumoren durch eine ektope ACTH-Produktion auffällig werden (Thymus-, Leber-, Nierenkarzinom, etc.) meist < 3 cm, lange Anamnese, oft reine Cortisolüberproduktion extrem selten (Inzidenz 1 : 1,7 Mio.), meist > 6 cm bei Manifestation, kurze Anamnese, oft Cortisol- und Androgenüberproduktion mikronoduläre Dysplasie und makronoduläre Hyperplasie sind seltene Erkrankungen, die zu einem Cushing-Syndrom führen können. Mikronoduläre Erkrankungen kommen bei Kindern bis jungen Erwachsenen vor. häufig Bornstein, Willenberg, Gruber, Scherbaum. Nebennierenerkrankungen, Thiemes Innere Medizin 2010

29 Glukokortikoidexzeß klinische Stigmata Symptom Mondgesicht arterielle Hypertonie Adipositas Virilismus Diabetes mellitus Plethora Amenorrhö Blutungsneigung Knöchelödeme Schwäche, Kraftlosigkeit Osteoporose Striae rubrae distensae pathologische Frakturen organisches Psychosyndrom Teleangiektasien Büffelnacken Häufigkeit 92% 88% 86% 84% 84% 78% 72% 68% 66% 58% 56% 50% 40% 40% 36% 36% Bornstein, Willenberg, Gruber, Scherbaum. Nebennierenerkrankungen, Thiemes Innere Medizin 2010

30 Glukokortikoidexzeß klinische Stigmata Bornstein, Willenberg, Gruber, Scherbaum. Nebennierenerkrankungen, Thiemes Innere Medizin 2010

31 Glukokortikoidexzeß klinische Stigmata

32 Glukokortikoidexzeß Familiäre Lentiginosis Syndrome Peutz-Jeghers-Syndrom Carney-Complex Cowden-Syndrom McCune-Albright-Syndrom

33 Glukokortikoidexzeß Labor-Stufendiagnostik 1. Stufe der Labordiagnostik Prinzip Schwangerschaftstest Cortisolausscheidung im 24h-Urin (mindestens 2 ) Mitternachts-Speichelcortisol (mindestens 2 ) 1 mg-dexamethason-hemmtest (über Nacht) 2 mg-dexamethason-hemmtest (2 mg/tag über 48 Std.) In dieser Phase soll explizit kein Serum-Cortisol oder Plasma-ACTH, keine 17-Ketosteroide / 17-OHCS mehr bestimmt, kein Insulin-Hypoglykämie-Test durchgeführt, keine höhere Dosis Dexamethason verwendet werden keine Bildgebung erfolgen 1. der Streifentest 2. Bildgebung Niemann LK et al. J Clin Endocrinol Metab 2008

34 Glukokortikoidexzeß Labor-Stufendiagnostik Bornstein, Willenberg, Gruber, Scherbaum. Nebennierenerkrankungen, Thiemes Innere Medizin 2010

35 Glukokortikoidexzeß Labor-Stufendiagnostik Bornstein, Willenberg, Gruber, Scherbaum. Nebennierenerkrankungen, Thiemes Innere Medizin 2010

36 Nebennierentumore Das Cushing-Syndrom: Differentialdiagnostik ~~~ Je stärker die Stimulation von ACTH durch CRH und ~ je stärker die Suppression von ACTH durch DEX desto ~»zentraler«liegt die Quelle der ACTH-Sekretion! ~~~ Allolio B, Universitätsklinikum Würzburg

37 Glukokortikoidexzeß Differentialdiagnosen Unterschiedliche Erkrankungen können zu denselben Laborkonstellationen führen, z.b. Glukokortikoidresistenz und Morbus Cushing beidseitige mikronoduläre Hyperplasie der Nebennierenrinde sowie Prednisolontherapie nach Haase et al. Endocr J 2011

38 Übersicht Vorlesung 1. Nebenniere und Steroidhormonphysiologie 2. Nebennierentumore 3. Glukokortikoidexzeß 4. Androgen- und Östrogenexzeß

39 Die Androgene / Östrogene bekommt man bei der Nebenniere oft gratis ADH, CRH HVL Hypophyse ACTH Adrenaler Cortex Cortisol Aldosteron Androgene

40 Androgene / Östrogene Aromatase ~~~ Ein Androgenexzeß fällt bei Frauen durch die Androgenwirkung auf. ~ Ein Östrogenexzeß fällt bei Frauen auch durch die Androgenwirkung auf. ~~~

41 Androgene / Östrogene Aromatase ~~~ Ein Östrogenexzeß fällt bei Männern durch die Östrogenwirkung auf. ~ Ein Androgenexzeß fällt bei Männern auch durch die Östrogenwirkung auf. ~~~

42 Die Androgen- / Östrogeneexzeß nach der Anamnese (Potenz, Erektionen, Schweißneigung, Aging male scale) bestimmt man bei Männern - Testosteron (2 ) morgens, Östradiol, TSH, "Leber- und Nierenwerte" - ggf. das Verhältnis von Androstendion zu Östron und das Verhältnis von Testosteron zu Östradiol - ggf. weitere Steroide bzw. Hormone/Tumormarker (Prolaktin, β-hcg) - zusätzlich Sonographie der Hoden und der Mamma (Gynäkomastie) nach der Anamnese und der Inspektion (z.b. Zyklus, Rasur) bestimmt man bei Frauen - Testosteron UND SHBG Freier Androgen(Testosteron)-index (FAI bzw. FTI) bzw. - Testosteron/SHBG, DHEA und Androstendion - ggf. 17-Hydroxyprogesteron/21-Desoxycortisol - ggf. ACTH-Test in der frühen Follikelphase - zusätzlich Sonographie der Ovarien - Hirsutismus: Ferriman- & Gallway-Score / Haarausfall: Schema nach Ludwig

43 Das Cushing-Syndrom ist eine klinische Diagnose: Deshalb gilt auch hier: ~~~ Auge und Ohr ~ vor dem Labor! ~~~