Update Endokrine Hypertonie

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1 Klinik und Poliklinik für Innere Medizin 7. Juni 2018 Lunch-Symposium Medizin kompakt Fall-basierte Praxis-Fortbildungen mit Lunch-Apéro im Dick and Davy Update Endokrine Hypertonie Felix Beuschlein Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Klinische Ernährung USZ

2 Arterielle Hypertonie Hypertonie ist bei der Schweizer Bevölkerung im Alter von über 60 Jahren die am häufigsten gestellte medizinische Diagnose. In mitteleuropäischen Ländern haben etwa 20% der Erwachsenen einen erhöhten Blutdruck 85% 15% 45% Endokrine Hypertonie

3 Fallvorstellung 1: 38 jähriger Patient Arterieller Hypertonus, unter 2-fach Therapie nicht optimal eingestellt Rückenschmerzen mit zunehmender Intensität Abnahme der Körpergröße von 189 auf 176 cm Kraftlosigkeit, u.a. schmerzbedingt wird ein Gehwagen benutzt Libidoverlust

4 Fallvorstellung 1: 38 jähriger Patient Arterieller Hypertonus, unter 2-fach Therapie nicht optimal eingestellt Rückenschmerzen mit zunehmender Intensität Abnahme der Körpergröße von 189 auf 176 cm Kraftlosigkeit, u.a. schmerzbedingt wird ein Gehwagen benutzt Libidoverlust

5 J Clin Endocrinol Metab Jun;98(6):

6 J Clin Endocrinol Metab Jun;98(6):

7 Diagnostischer Wert klinischer Zeichen des Hyperkortisolismus Discriminant index own series 2 ERCU-SYN 2 Ross and Linch 2 n Osteopenia na 5,6 - Recurrent infections 3,9 - - Red striae 2,8-2,5 Amenorrhea 2,7 2,3 1,6 Abdominal fat distribution 2,6 - - Plethora 2,5-3,0 Muscle weakness 2,4 3,7 8,0 Hirsutism 2,1 2,2 2,8 Hypertension 1,6 1,9 - Loss of libido 1,4 1,1 - Oedema 1,0-2,9 Depression 0,9 0,6 - Schneider et al. Clin Endo 2012

8 Kutane Manifestationen des Hyperkortisolimus typischer Untersuchungsbefund Hautatrophie Rubeosis, Plethora Ekchymosen livide Striae Akne Hautinfektionen Akne Pergamenthaut Rubeosis Striae rubrae et distensae Phlegmone und Abszess

9 Indikationen zur biochemischen Cushing-Diagnostik Vorliegen von altersbezogenen ungewöhnlichen Symptomen (z. B. Hypertonie, Osteoporose) Vorliegen multipler oder zunehmender Symptome mit hoher Spezifität (z. B. Vollmondgesicht, proximale Myopathie, Striae rubrae et distensae, Hämatomneigung) Inzidentalome der Nebenniere Kein routinemäßiges Cushing-Screening bei sonst asymptomatischen Patienten mit Hypertonie

10 Screening auf Hypercortisolismus Niedrig dosierter Dexamethason Hemmtest: 1 mg Dexamethason p.o. um Uhr BE auf Cortisol am Folgetag zwischen 8.00 und 9.00 Uhr oder Mitternachtscortisol im Speichel: Mitgabe von Salivetten kein Essen oder Flüssigkeitsaufnahme 30 Minuten vor Abgabe der Speichelprobe oder Freies Cortisol im 24 h Sammelurin Nieman LK et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93: Bei pathologischem Befund Verifizierung mit anderem Screening-Test. Bei hoher klinischer Prätest-Wahrscheinlichkeit Kombination und ggfs. Wiederholung der Diagnostik.

11 Definition Inzidentalom der Nebenniere = eine zufällig entdeckte Raumforderung der Nebenniere, die im Rahmen einer Bildgebung aufgefallen ist, die aus anderen Gründen indiziert war

12 Abklärung Autonome Cortisol-Sekretion 1-mg Dexamethason-Test Ergebnis 1mg Dexa-Test 50 nmol/l 1.8 mg/dl nmol/l µg/dl 1 >138 nnoml/ > 5.0 µg/dl 1 Interpretation Normal Mögliche Autonome Cortisol-Sekretion Autonome Cortisol-Sekretion Potentiell Cortisol-assoziierte Komorbiditäten? Nein Ja Nein Ja Nein Ja Operation erwägen? Nein Nein Nein Selten 2 selten 2 Etwas häufiger 2 Re-Evaluation des Cortisol-Exzess und der Komorbiditäten (bei Patienten ohne Op) Nein Nein Nein Ja Ja Ja

13 Take home messages (1) Arterielle Hypertonie beim floriden Cushing-Syndrom ist häufig, hat aber eine geringe diagnostische Trennschärfe ist meist nicht das führende klinische Symptom Zielgerichtete Diagnostik bei begründetem klinischen Verdacht Dexamethason-Hemmtest, Mitternachtskortisol, 24 h Sammelurin Bei Inzidentalom-Patienten spielt die Hypertonie als Begleiterkrankung eine potentielle Rolle in der Therapie-Entscheidung

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15 Fallvorstellung 2: 57 jähriger Patient bislang keine bekannten Vorerkrankungen Ende 2007: akuter Krankheitsbeginn, KH-Aufnahme Verdacht auf akutes Koronarsyndrom hypertensive Krise nebenbefundlich fällt sonografisch eine Raumforderung im rechten Peritoneum auf Finale Diagnose: Phäochromozytom

16 Klinische Präsentation von Patienten mit Phäochromozytomen Phäochromozytome als asymptomatischer Zufallsbefund (29 % von 201 Patienten) Kopeschke et al. Eur J Endocrinol Aug;161(2):355-61

17 Klinische Präsentation von Patienten mit Phäochromozytomen Phäochromozytome mit Erstmanifestation als akuter Notfall Riester et al. Eur J Endocrinol Dec;173(6):757-64

18 Klinische Präsentation von Patienten mit Phäochromozytomen Phäochromozytome mit Erstmanifestation als akuter Notfall Riester et al. Eur J Endocrinol Dec;173(6):757-64

19 Indikationen zur biochemischen Phäochromozytom-Diagnostik Paroxysmale Symptome, die auf Phäochromozytom hinweisen (Hochdruck, Tachykardie, Kopfschmerzen, unklare Panikattacken ) Therapieresistenter, stark schwankender oder plötzlich aufgetretener erhöhter Blutdruck Paradoxer Blutdruckanstieg bei Operationen/Narkosen/Medikamenten Hereditäre Disposition Inzidentalome der Nebenniere Kein routinemäßiges Phäochromozytom-Screening bei asymptomatischen Patienten mit Hypertonie Lenders JW et al. J Clin Endocrinol Metab Jun;99(6):

20 Plasma- und Urinnachweisverfahren Sensitivität Spezifität Hereditär Sporadisch Hereditär Sporadisch Plasma-Teste Metanephrine 97% 100% 96% 80% Katecholamine 66% 93% 91% 69% Urin-Teste Frakt. Metanephrine 95% 100% 81% 45% Gesamt-Metaneph. 60% 89% 98% 87% Katecholamine 75% 93% 96% 70% VMA 43% 83% 99% 84% Pacak K. Phäochromozytom

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22 Take home messages (2) Das Screening auf ein Phäochromozytom ist gerechtfertigt bei Patienten mit passenden Symptomen, NN-Tumoren oder einer hereditären Disposition ungerichtete Untersuchungen sind nicht zielführend Die Messung von Serum- oder Urinmetanephrinen ist eine sensitive und spezifische Diagnose vor allem die Spezifität erhöht sich durch Einhaltung von Qualitätsstandards Ein Katecholaminexzess ist in aller Regel mit einer arteriellen Hypertonie vergesellschaftet ( stumme Verläufe sind aber möglich)

23 Fallvorstellung 3: 52 jähriger Patient Anamnese: Hypokaliämie-induzierte Rhabdomyolyse (CK 3093 U/l, Kalium 1,97 mmol/l, Kreatinin 1,33), schwere Hypertonie unter 6-fach Therapie Diagnostik/Therapie: rechtseitige laparoskopische ADX nach Diagnose eines hypokaliämischen primären Hyperaldosteronismus (PA) mit Lateralisierung im NNVK nach rechts Verlauf: initial Normokaliämie und deutliche RR-Verbesserung, im weiteren Verlauf substitutionspflichtige Insuffizienz der (kontra-lateralen) Zona glomerulosa Klare Therapie-Indikation bei schwerem hypokaliämischem PA Fischer E et al. J Clin Endocrinol Metab Nov;97(11):

24 Fallvorstellung 4: 42 jährige Patientin Anamnese: 4 Jahre bestehender Hypertonie, Übergewicht und Hyperlipidämie, adäquate RR- Kontrolle mit ß-Blocker, ACE-Hemmer, Ca-Antagonist und Diuretikum Labordiagnostik: unauffälliges Routinelabor, K + 3,9 mmol/l Argumente für (oder gegen) Conn-Screening/Therapie?

25 Renin Aldosteron Hypertonie Hypokaliämie <1 Prävalenz (% aller Hypertoniker) TU TU niedrig-renin Hypertonie normokaliämisches Conn-Syndrom klassisches Conn-Syndrom

26 Meta-Analyse zur Prävalenz des PA ca. 8% aller Hypertonie-Patienten haben ein (unentdecktes) Conn-Syndrom Käyser SC et al. J Clin Endocrinol Metab May 12

27 Kardiovaskuläre Komplikationen des Conn-Syndroms Milliez et al. J Am Coll Cardiol 2005; 45(8): Rossi GP et al Hypertension 62, 62-69

28 Indikation zum biochemischen Screening (Aldosteron-Renin-Quotient) Moderate (Stadium 2, > 160/100 mmhg) Hypertonie (8%) Schwere (Stadium 3, > 180/110 mmhg) Hypertonie (13%) Therapie-refraktäre Hypertonie (17-23%) unter 4 Antihypertensiva kontrollierte Hypertonie Hypertonie + spontane (oder Diuretika induzierte) Hypokaliämie NN-Inzidentalom und Hypertonie (1,1-10%, Median: 2%) Hypertonie und Schlafapnoe (34% bei neu diagnostizierten Patienten) Patienten mit erstgradigen Verwanden mit PA oder positive Familienanamnese auf frühzeitig auftretende Hypertonie Funder et al. J Clin Endocrinol Metab Sep;93(9): Funder et al. J Clin Endocrinol Metab May;101(5):

29 Einfluss von Medikamenten auf ARQ - ß-Blocker - zentrale Alpha-Agonisten Aldo Renin Falsch positive Ergebnisse - ACE-Hemmer - Diuretika - AT1- Antagonisten - Mineralorezeptor-Antag. Aldo Renin Falsch negative Ergebnisse - Kalzium-Blocker - Alpha-Blocker - Vasodilatatoren Aldo Renin Wenig Einfluss auf Diagnostik Pausieren 4 Wochen vor Testung - Pausieren 1 Woche vor Testung - Beibehalten, ggfs. Dosis steigern Consensus Deutsches Conn-Register

30 Einfluss von Medikamenten auf ARQ - ß-Blocker - zentrale Alpha-Agonisten Aldo Renin Falsch positive Ergebnisse - ACE-Hemmer - Diuretika - AT1- Antagonisten - Mineralorezeptor-Antag. Eine Woche vor Bestimmung des ARQ: - Verapamil (z.b. Isoptin Aldo RR): max 2x240mg Falsch negative Renin Ergebnisse - Doxazosin (4-8mg/d) oder Urapidil (max 2x90mg) - falls erforderlich: Dihydralazin (max 2x50mg) - Kalzium-Blocker - Alpha-Blocker - Vasodilatatoren Aldo Renin Wenig Einfluss auf Diagnostik Pausieren 4 Wochen vor Testung - Pausieren 1 Woche vor Testung - Beibehalten, ggfs. Dosis steigern Consensus Deutsches Conn-Register

31 1. Screening Aldosteron/Renin-Quotient Spironolacton-Therapie bei Patienten, bei denen keine weitere Abklärung möglich ist (bzw. die diese ablehnen) Kein Bestätigungstest bei Hypokaliämie und hohem Plasma- Aldosteron (> 200 ng/l)

32 1. Screening Aldosteron/Renin-Quotient 2. Diagnosesicherung NaCl-Infusion orale NaCl Belastung Aldosteron-18-Glucuronid i. Urin Captopril-Test

33 Bestätigungstest Hyperaldosteronismus: NaCl-Belastungstest NaCl-Belastung Renin Aldosteron

34 1. Screening Aldosteron/Renin-Quotient 2. Diagnosesicherung NaCl-Infusion orale NaCl Belastung Aldosteron-18-Glucuronid i. Urin Captopril-Test 3. Differentialdiagnose (Ausschluss NN-Karzinom) CT- oder MRT-Nebenniere Spironolacton-Therapie bei Patienten, bei denen keine weitere Abklärung möglich ist (bzw. die diese ablehnen)

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37 1. Screening Aldosteron/Renin-Quotient 2. Diagnosesicherung NaCl-Infusion (orale NaCl-Belastung) (Aldoster.-18-Glucuronid i. Urin) (Captopril-Test) 3. Differentialdiagnose CT- oder MRT-Nebenniere Alter < 40 Jahre einseitiger Tumor klarer PA ( Diagnose: Conn-Adenom ) Adenom

38 Ziel Systematic Review: Diagnostic Procedures to Differentiate Unilateral From Bilateral Adrenal Abnormality in PA Kann CT/MRI die richtige Seite des Aldosteron-Exzesses vorhersagen? Design, Setting, Patienten von 472 identifizierten Studien erfüllten 38 die Qualitätskriterien (NNV- Katheter als gold standard und verfügbare CT/NMR Daten); 950 Patienten Vergleich zwischen CT und MRI im Vergleich zu NNV-Katheter nicht übereinstimmend bei 37.8% der Patienten inappropriate Adrenalektomie bei 14.6% (NNVK: bilaterale Sekretion) inappropriater Ausschluss von einer ADX bei 19.1% (NNVK: unilateral) inappropriate ADX der falschen Seite bei 3.9% (NNVK: Gegenseite) Kempers M. et al. Ann Intern Med. 2009;151:

39 Volumetrie der Nebenniere bei Primärem Hyperaldosteronismus Schneller J, et al. Acad Radiol. 2014;21(11): Degenhart C, et al. Clin Endocrinol (Oxf) Mar;86(3):

40 1. Screening Aldosteron/Renin-Quotient 2. Diagnosesicherung NaCl-Infusion orale NaCl-Belastung Aldoster.-18-Glucuronid i. Urin Captopril-Test 3. Differentialdiagnose CT- oder MRT-Nebenniere Alter < 40 Jahre Alter > 40 Jahre Alter > 40 Jahre Alter > 40 Jahre einseitiger Tumor kein Tumor einseitiger Tumor bds. Tumor ( Diagnose: Conn-Adenom ) DD Hyperplasie, kleines Conn- Adenom ) (DD Conn-Adenom, Hyperplasie + Inzidentalom) DD: Adenom, knotige Hyperplasie Nebennierenvenen-Katheter: Lateralisierung? Adenom Adenom bilaterale Hyperplasie

41 Durchführung des Nebennierenvenenkatheters Diederich et al. Med. Klinik 2007

42 Verbesserung des NNV-Katheters durch schnelle Cortisolmessung (45 Patienten zwischen ) Betz M et al., Eur J Endocrinol Aug;165(2):301-6

43 Genetik des Primären Hyperaldosteronismus Familiärer Hyperaldosteronismus Typ I: = Glucocorticoid abhängiger Hyperaldosteronismus Chimeres Gen der ACTH-abhängigen 11-ß-hydroxylase (CYP11B1) und der Angiotensin II abhängigen Aldosteron-Synthase (CYP11B2) Familiärer Hyperaldosteronismus Typ II: Nicht supprimierbar durch Glukokortikoide Assoziation (in manchen Familien) mit Lokus auf Chromosom 7p22 Lifton RP et al. Nature 1992; 355: Heterogene Patientengruppe Familiärer Hyperaldosteronismus Typ III : Nicht supprimierbar durch Glukokortikoide So A et al. J Hypertens 2005; 23: Initiale Beschreibung mit sehr schwerem Phänotyp und früher Manifestation und besonderem Steroid-Sekretionsmuster (18-Oxocortisol und 18-Hydroxycortisol) Mutationen im KCNJ5 Gen Familiärer Hyperaldosteronismus Typ IV: Komplexer Phänotyp mit neurologischen Manifestationen Geller D et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(8): Choi et al. Science. 2011;331(6018): Mutationen CACNA1D Gen Scholl et al. Nat. Genet. 2013, Aug 28;45(9):1050-4

44 Molekulare Mechanismen der autonomen Aldosteron-Sekretion Prävalenz rekurrenter Mutationen: ca. 64% aller Aldosteron-produzierender Adenome Rhayem et al. unpublished results

45 Genotyp-spezifische Steroidprofile bei Patienten mit Aldosteron produzierenden Adenomen Williams T et al., Hypertension Jan;67(1):139-45

46 A multicentre PROspective study on the diagnostic value of Steroid profiling in primary ALDOsteronism ARR: aldosterone/renin ratio; PVSP: peripheral venous steroid profiling; AVS: adrenal venous sampling; ADX: adrenalectomy; MRA: mineralocorticoid receptor antagonist.

47 1. Screening Aldosteron/Renin-Quotient 2. Diagnosesicherung NaCl-Infusion orale NaCl-Belastung Aldoster.-18-Glucuronid i. Urin Captopril-Test 3. Differentialdiagnose CT- oder MRT-Nebenniere Nebennierenvenen-Katheter: Lateralisierung? Adenom bilaterale Hyperplasie 4. Therapie laparoskopische unilaterale ADX Mineralokortikoid- Rezeptor Antagonist

48 Langzeitmortalität im Deutschen Conn-Register: Vergleich PA und EH Reincke et al. Hypertension. 2012:

49 Outcome nach OP eines unilateralen Conn-Syndroms: PASO-Studie Williams TA, et al. Lancet Diabetes Endocrinol May 30.

50 Outcome nach OP eines unilateralen Conn-Syndroms: PASO-Studie Williams TA, et al. Lancet Diabetes Endocrinol May 30.

51 Take-home messages (3a) Die Indikation zum Screening für einen Hyperaldosteronismus orientiert sich an Kohortenspezifischen Prävalenzen moderate-schwere o. therapierefraktäre Hypertonie, Hypokaliämie, Inzidentalom, Schlafapnoe und Hypertonie oder pos. Familienanamnese Zur sicheren Differentialdiagnose/Lokalisationsdiagnostik ist fast immer eine Nebennierenvenen- Katheterisierung erforderlich Erfolg ist von technischen und organisatorischen Voraussetzungen abhängig

52 Take-home messages (3b) Eine möglichst frühe und konsequente Therapie normalisiert das kardiovaskuläre Risiko und Langzeitmortalität von Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus Die biochemische Normalisierung operierter Patienten wird mit hoher Wahrscheinlichkeit erreicht Ältere Männer haben ein schlechteres klinische Outcome (u.a. durch Demaskierung einer essentiellen Hypertonie) als jüngere Frauen Eine kurze Laufzeit der Hypertonie ist ein guter prognostischer Hinweis zur Heilung

53 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Prof. Dr. med. Felix Beuschlein Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Klinische Ernährung UniversitätsSpital Zürich Raemistrasse 100 CH-8091 Zürich T.: F.: E.: