Hyperaldosteronismus :

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1 Hyperaldosteronismus : Grundlagen und diagnostische Herausforderungen Ivo Quack Klinik für Nephrologie Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf European Hypertension Excellence Centre

2 Fallbericht 1 Herr G.S., 42 Jahre Arterielle Hypertonie als Zufallsdiagnose im Alter von 39 Jahren entdeckt Langzeitblutdruck: 156/94 mmhg im Tagesmittel Aktuelle antihypertensive Therapie mit: Ramipril 10 mg Amlodipin 10 mg HCT 25 mg refraktäre Hypertonie!

3 Fallbericht 1 Herr G.S., 42 Jahre Labor: Natrium 145 mmo/l, Kalium 3,8 mmol/l, venöse BGA o.b. Vegetative Anamnese: Familienanamnese: unauffällig Onkel und Großvater mit ca. 60 Jahren an Schlaganfall verstorben Diagnostik: Fundus hypertonicus Grad I Echo: Linksventrikuläre Hypertrophie Urin: Mikroalbuminurie 50 mg/24h

4 Gliederung Epidemiologie Pathophysiologie Diagnostik Therapie

5 Gliederung Epidemiologie Pathophysiologie Diagnostik Therapie

6 Hauptsymptome Hyperaldosteronismus Hypertonie Hypokaliämie (<3.5 mmol/l) metabolische Alkalose Frequenz des Hyperaldosteronismus < 1%

7 Prävalenz des Hyperaldosteronismus 20 % Mosso L et al. Hypertension 2003; 42:161-5 Douma et. al. Lancet 2008; 371: % aller Hypertoniker % 0 mmhg / / >180/110 refraktär

8 Komorbidität bei Hyperaldosteronismus 0,7 0,6 CNI Ereignisse 0,5 0,4 0,3 0,2 Arrhythmien KHK / HI 0,1 0 < < CVK (pg/ml) (pmol/l) Patienten n = 43 n = 126 n = 113 n = 65 n = 35 n = 18 co r e g i s t e r Born-Frontsberg et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009

9 Gliederung Epidemiologie Pathophysiologie Diagnostik Therapie

10 Anatomie der Aldosteronproduktion

11 Wirkung Therapieoptionen von Aldosteron Urin Tubuluszelle Blut Na+ Na+ K + ENaC ENaC Na+ 3 Na+ 1 2 Na+ Na+ Nicht-genomische Effekte? Nucleus ENaC Na + H 2 O 1) Adrenalektomie 2) Spironolacton / Eplerenon Inflammation, Hypertrophie, endotheliale Dysfunktion 3) Amilorid / Triamteren Renin

12 Primärer Hyperaldosteronismus Quelle des Aldosteronüberschuß?

13 Adenom oder Hyperplasie Aldosteron produzierendes Adenom (APA) Bilaterale Adrenale Hyperplasie (BAH)

14 Prävalenz von APA und BAH Vonend, Quack, Rump Wien Klin Wochenschr (2010)

15 Gliederung Epidemiologie Pathophysiologie Diagnostik Therapie

16 Diagnostik Hyperaldosteronismus Vonend, Quack, Rump Wien Klin Wochenschr (2010)

17 Primärer Hyperaldosteronismus Na+ Na+ Na+ Na+ ENaC ENaC ENaC Na+ Na+ Nucleus Na + H 2 O Na+ Na+ Na+ ENaC Na+ Renin ENaC K +

18 Diagnostik: Screening Aldosteron-Renin-Quotient (ARQ) Aldosteron : Renin

19 ARQ erlaubt Differentialdiagnose Quotient Erkrankung Normal Renovaskuläre Hypertonie Ess. Hypertonie + Diuretika Normal Erhöht Apparent. Mineralocorticoid Exzess MR-Rezeptor-Mutation 11-ß- / 17-α-Hydroxylase Mangel Liddle-Syndrom, Lakritze Primärer Hyperaldosteronismus Familiärer Hyperaldosteronismus

20 Welche Medikamente interferieren mit der Messung? Aldosteron Renin MR-Antagonisten / Ausreichende Salzzufuhr Hypokaliämie ausgleichen 4 Wochen 4 Wochen Wenig Einfluss auf ARQ haben: Verapamiltyp Ca-Antagon. (Isoptin ), Hydralazin (Nepresol ), α-blocker (Ebrantil )

21 Fallbericht 1 Herr G.S., 42 Jahre Aldosteron: 249 pg/ml (NB pg/ml) Renin: 1.2 pg/ml (NB pg/ml) ARQ : 207 Aldosteron ARQ = > 50 Renin Aldosteronkonzentration > 150 pg/ml Reincke et al. Dtsch Ärztebl 2003:A [Heft 4]

22 Diagnostik Hyperaldosteronismus Vonend, Quack, Rump Wien Klin Wochenschr (2010)

23 Diagnostik: Bestätigungstest Kochsalzbelastungstest: 2 Liter NaCl 0,9% in 4 h i.v. (Aldosteron ng/ml) Kein PHA Adenom BAH 70 pg/ml Vonend et al. DMW 2007 Nov;132(46):

24 Diagnostik: Bestätigungstest Herr G.S., 42 Jahre Cut-off: Aldosteron < 70 pg/ml Aldosteron pg/ml Diagnose Primärer Hyperaldosteronismus bestätigt

25 Subtypendiagnostik Aldosteronproduzierendes Adenom (APA) Bilaterale Adrenale Hyperplasie (BAH)

26 Diagnostik Hyperaldosteronismus Vonend, Quack, Rump Wien Klin Wochenschr (2010)

27 Stellenwert der Schnittbilddiagnostik Diskrepanz CT oder MRI und invasiver Diagnostik 37.6% Unnötige Operation: 14.6% OP-Indikation nicht gestellt: 19.1% Falsche Seite: 3.9% Bildgebung zur Lateralisationsdiagnostik unzureichend Metaanalyse 38 Studien, 950 Patienten; Ann Intern Med Sep 1;151(5):

28 Stellenwert der Schnittbilddiagnostik Herr G.S., 42 Jahre Noduläre Raumforderung der linken Nebenniere (1,1 cm)

29 Diagnostik Hyperaldosteronismus Vonend, Quack, Rump Wien Klin Wochenschr (2010)

30 Seitengetrennte Nebennierenvenenblutentnahme Aldosteron / Cortisol (20) A/C rechts : A/C links 20 : 90 = 1 : 4.5 Aldosteron / Cortisol (90) Aldosteron / Cortisol

31 Idealer Cut-off zur Lateralisierungsdiagnostik Ratio von > 3 : 1 zeigt Adenom an co r e g i s t e r Beste Sensitivitäts- / Spezifizitäts - Ratio bei Cut-off 3,032 Vonend et al. Hypertension May;57(5):990-5.

32 Aldosteron produzierendes Adenom Herr G.S., 42 Jahre 1 : 4.5

33 Zwischenfazit Hyperaldosteronismus ist eine häufige Ursache der (resistenten) Hypertonie Aldosteron erhöht das kardiovaskuläre Risiko überproportional ARQ und Bestätigungstest sichern die Diagnose NN-Venen-Blutentnahme ist der Goldstandard der Lokalisationsdiagnostik, bedarf aber eines erfahrenen Interventionalisten

34 Wer sollte bezüglich PHA abgeklärt werden? Hypertonie Grad 2 und Grad 3 Therapierefraktäre Hypertonie Hypokaliäme Hypertonie Hypertonie mit adrenalem Inzidentalom Hypertensive Verwandte ersten Grades mit PHA Hypertonie bei positiver Familienanamnese für Hypertonie oder zerebrovaskuläres Ereignis < 40 Jahre Funder et al. (2008) J Clin Endocrinol Metab 93:

35 Fallbericht 2 Lukas G., 19 Jahre Arterielle Hypertonie als Zufallsdiagnose mit 15 Jahren entdeckt Körperlicher Untersuchungsbefund: o.b. Vegetative Anamnese: unauffällig Familienanamnese: nicht suffizient möglich Natrium 145 mmo/l, Kalium 4,5 mmol/l, venöse BGA o.b. Keine Antihypertensiva oder andere Medikamente

36 19-jähriger Patient - 4 Jahre Hypertonie bekannt Langzeitblutdruckmessung ohne Medikation: 1. 24h- Mittelwert: / 98.6 mmhg (NB < 130 / 80 mmhg) 2. Tages- Mittelwert: / 98.6 mmhg (NB < 135 / 85 mmhg) 3. Nacht-Mittelwert: / 98.3 mmhg (NB < 120 / 75 mmhg)

37 19-jähriger Patient mit Hypertonie Plasma: Aldosteronkonz: 580 pg/ml (NB pg/ml) Reninkonz: 1.2 pg/ml (NB pg/ml) ARQ : 472 ARQ > 50 Aldosteronkonzentration > 150 pg/ml Kochsalzbelastungstest pg/ml

38 19-jähriger Patient mit Hypertonie

39 Seitengetrennte Nebennierenvenen-Blutentnahme Rechte NN-Vene: Aldosteron: 588 pg/ml Cortisol: 27 µg/dl A/C-Quotient: 23.4 Linke NN-Vene: Aldosteron: pg/ml Cortisol: 582 µg/dl A/C-Quotient: 89.9 Vena cava inferior: Aldosteron: 572 pg/ml Cortisol: 29 µg/dl A/C-Quotient: 19.8 Fazit: Blutentnahme rechts nicht verwertbar Differenzierung BAH oder Adenom links nicht möglich

40 Blutdruck des 23-jährigen Bruders 24h-Mittelwert: 201 / 116 mmhg (NB < 130 / 80 mmhg) Tagesmittelwert: 201 / 117 mmhg (NB < 135 / 85 mmhg) Nachtmittelwert: 198 / 114 mmhg (NB < 120 / 75 mmhg)

41 Stammbaum des 19-jährigen Patienten 67 J 570 mg/d 183 / J 23 J 201 / J 156 / J Albuminurie: 143 mg/d 61 mg/d

42 Familiärer Hyperaldosteronismus Typ I ACTH ACTH 111 β Hydroxylase-Gen CYP11B1 K + AII Aldosteron-Synthase-Gen Aldosteron-Synthase-Gen CYP11B1 CYP11B2 / CYP11B2 Glucorticoid-sensibler Hyperaldosteronismus Sutherland et al., Can Med Assoc J Lifton et al., Nature 1992

43 Nachweis des CYP11B1 / CYP11B2-Hybridgens Vonend et al (2007) Nephrol Dial Transplant 22:

44 Therapie 1 Wo 8 Wo 16 Wo Vonend et al (2007) Nephrol Dial Transplant 22:

45 Differentialdiagnose Familiärer Hyperaldosteronismus FH I FH II FH III Frequenz ~ 1% ~ 7%? Genetik CYP11B1/CYP11B2 Chrom. 7p22 KCNJ5 Beginn Erwachsene Erwachsene Kinder Morphologie der Nebenniere Metaboliten (18-oxo-cortisol) Blutdruck/ Aldosteron unter Dexamethason Therapie variabel variabel massive bilaterale Hypertrophie 10x 3-4x 1000x Dexamethason MR-Antagonisten Amilorid wie sporadischer primärer Aldosteronismus bilaterale Adrenalektomie Quack et al. (2010) Horm Metab Res. Jun;42(6):424-8

46 Kaliumkanal KCNJ5 KCNJ5 Zelle der Zona Glomerulosa Choi et al. Science 331, 768 (2011);

47 Somatische Keimbahnmutation KCNJ5 Mutationen in KCNJ5 bei bei Adenomen FH-III FH-III KCNJ5 Choi et al. Science 331, 768 (2011);

48 Pathomechanismus KCNJ5 Mutation Choi et al. Science 331, 768 (2011);

49 Somatische KCNJ5 Mutationen bei Adenomen 351 Adenome 130 Kontrollen Frauen Männer 53% 21% 26% Akerström et al. PLoS One. 2012;7(7):e41926.

50 Gliederung Epidemiologie Pathophysiologie Diagnostik Therapie

51 Therapie Aldosteron-produzierendes Adenom: Unilaterale Adrenalektomie - laparo- / peritoneoskopisch! - präoperative Behandlung mit Spironolacton (4 Wo) - Effekt auf Blutdruck nach 1 6 Monaten - Heilung in etwa 50 %

52 Therapie Bilaterale Adrenale Hyperplasie / FH-I Salzrestriktion! Medikamentöse Therapie Mineralocorticoid-Rezeptorantagonisten Spironolacton / Eplerenon ENaC-Inhibitoren Amilorid / Triamteren

53 Therapie Spironolacton mg / d NW: Gynäkomastie (> 50 mg / d) Eplerenon hat weniger Nebenwirkung - aber nur 60% Potenz am MR-Rezeptor - höhere Dosis ( mg /d)! Hyperkaliämie bei Kombinationstherapie GFR < 60 ml/min

54 Zusammenfassung Bei Risikogruppen sollte ein Hyperaldosteronismus ausgeschlossen werden Eine systematisierte Diagnostik hält den Aufwand überschaubar Familienanamnese sehr wichtig, um hereditäre Formen nicht zu übersehen Adenome werden vorzugsweise chirurgisch therapiert Bilaterale Hyperplasie erfordert häufig eine Kombinationstherapie

55 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!