Narkolepsie. Patientenratgeber der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin (DGSM) Prof. Dr. Geert Mayer, Schwalmstadt-Treysa

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1 Narkolepsie Patientenratgeber der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin (DGSM) Prof. Dr. Geert Mayer, Schwalmstadt-Treysa

2 Inhaltsverzeichnis: 1. Einführung Klassifikation Die Symptome Assoziierte Symptome Narkolepsie ohne Kataplexie Symptomatische Narkolepsie Erstmanifestation Epidemiologie Genetik und Pathophysiologie Komorbide, begleitende Erkrankungen Komplikationen Psychosoziale Bedeutung Diagnostik Therapie Nichtmedikamentöse Therapie Medikamentöse Therapie Literaturverzeichnis / Quellenangaben

3 1. Einführung Die Narkolepsie ist eine seltene Schlaf-Wach Störung. Ihre Symptome zeigen alle Facetten einer Störung des Wachzustands, NREM-, REM-Schlafs und von deren Übergängen, weshalb sie auch als Modellerkrankung von vielen Schlafstörungen angesehen wird. Ihre Symptome sind entsprechend vielschichtig und können leicht zu Fehldiagnosen verleiten. Ihre psychosozialen Auswirkungen sind je nach Schweregrad z.t. erheblich und führen oft zu Erwerbsunfähigkeit und Frühberentung, wenn sie nicht früh genug erkannt und behandelt werden. Obwohl die Symptome einfach zu erkennen sind wird die Narkolepsie oft erst Jahre nach ihrem Auftreten diagnostiziert. Ursache ist das zumeist zeitlich unterschiedliche Auftreten der zwei Kernsymptome Tagesschläfrigkeit und Kataplexien oder die nur sehr diskrete Ausprägung der Symptomatik, die erst bei gezielter Befragung erkannt werden kann. 2. Klassifikation Die Klassifikation der Schlafstörungen unterscheidet eine Narkolepsie mit Kataplexie, eine Narkolepsie ohne Kataplexie und eine symptomatische Narkolepsie (ICSD2, 2005). 3. Die Symptome (Zur Übersicht s. Mayer 2006, Sturzenegger 2004). Die Tagesschläfrigkeit, oft auch wegen ihrer Ausprägung exzessive Tagesschläfrigkeit genannt, ist meist das erste Symptom der Narkolepsie. Es handelt sich explizit nicht um Müdigkeit, sondern um eine trotz ausreichenden Schlafs regelmäßig auftretende Schläfrigkeit, der nicht widerstanden werden kann. Sie kann langsam oder schlagartig beginnen, weshalb es den Patienten schwer fällt einen exakten Erkrankungsbeginn festzulegen. Sie tritt meist in monotonen Situationen wie beim Lesen oder Fernsehen auf und kann anfangs teilweise durch Bewegung oder andere Aktivitäten kompensiert werden. Oft erleben die Patienten erst in leistungsbezogenen Situationen wie Ausbildung oder Arbeit die Unfähigkeit wach zu bleiben als Beeinträchtigung. Für Außenstehende wirken Narkolepsiepatienten wegen der Einschlafneigung unkonzentriert, desinteressiert oder faul. Es wird ihnen gerade den Jüngeren selten geglaubt, dass sie die Einschlafneigung nicht steuern können. Wenn die Patienten der Schläfrigkeit nachgeben können sind sie nach minütigem Schlaf für 2-3 Stunden erfrischt. Die Ausprägung und Häufigkeit des Symptoms Tagesschläfrigkeit kann stark schwanken. Da es unspezifisch ist kann seine Ursache vielfältig sein. Die Tagesschläfrigkeit ist nur dann als Symptom zu werten wenn sie mindestens täglich über drei Monate besteht. Manche Patienten leiden unter Einschlafattacken, die während ungewöhnlicher Situationen wie beim Essen oder Fahren auftreten können. Das Symptom Kataplexie hat die höchste Aussagekraft für die Diagnostik der Narkolepsie, da es fast nur bei dieser Erkrankung auftritt. Kataplexien sind definiert als plötzlicher bilateraler Verlust des Haltemuskeltonus, ausgelöst durch intensive Gefühle wie Lachen, Stolz, Freude, Überraschung und weniger häufig durch Ärger. Im Gegensatz zu epileptischen Anfällen mit denen sie am häufigsten verwechselt werden ist das Bewusstsein nie getrübt. Alle Muskelgruppen können in unterschiedlichem Ausmaß betroffen sein. Am häufigsten sind die mimische-, Nacken und Kniemuskulatur beteiligt, die glatte Muskulatur, respiratorische und Zungen-Schlund- Muskulatur jedoch nie. Manchmal wird nur eine Erschlaffung der Mimik, eine verwaschene Sprache oder ein kurzes Einknicken in den Knien bemerkt. Diese diskreten Symptome sollten deshalb bei einem 3

4 Krankheitsverdacht immer erfragt werden. Sehr starke affektive Auslöser können zu Stürzen mit Verletzungen führen. Die Frequenz der Kataplexien variiert erheblich abhängig von den affektiven Auslösern und hält meist 5-30 Sekuden an, kann aber auch bis zu 30 Minuten und länger dauern und endet schlagartig. Ein über Stunden bis Tage andauernder "Status Kataplektikus" ist meist Folge eines plötzlichen Absetzens antikataplektisch wirkender Medikamente wie den Antidepressiva. Die Kataplexie sollte nicht mit der Katalepsie verwechselt werden. 4. Assoziierte Symptome Die im Folgenden erläuterten Symptome treten bei der Narkolepsie häufig auf, sind aber unspezifisch, da sie bei vielen anderen Schlafstörungen und auch bei Gesunden vorhanden sein können. Gestörter Nachtschlaf: Narkolepsiekranke haben häufige Schlafstadienwechsel und Weckreaktionen mit teilweise langen nächtlichen Wachliegezeiten. Automatisches Verhalten bezeichnet die Fortführung automatisierter Tätigkeiten in Schläfrigkeitsphasen. Die während dieses Verhaltens ausgeübten Tätigkeiten sind oft fehlerhaft (z.b. beim Schreiben, Autofahren etc.) und die Reaktion auf äußere Stimuli erfolgt verzögert. Wahrnehmung und Erinnerungsvermögen sowie die Fähigkeit Dauerleistungen zu vollbringen sind beeinträchtigt. Gegenüber Gesunden ist die geteilte und fokussierte Aufmerksamkeit herabgesetzt (Rieger et al. 2003). Schlaflähmungen kennzeichnen die vorübergehende Unfähigkeit, am Übergang vom Wachen zum Schlafen (hypnagog) oder Schlafen zum Wachen (hypnopomp), Bewegungen auszuführen oder zu sprechen. Sie sind beim erstmaligen Auftreten sehr bedrohlich, insbesondere wenn sie mit hypnagogen Halluzinationen einhergehen. Isolierte Schlaflähmungen kommen sporadisch (bei ca. 6% der Bevölkerung mindestens einmal im Leben) oder mit familiärer Häufung ohne Narkolepsie vor. Hypnagoge Halluzinationen treten am Übergang vom Schlafen zum Wachen auf. Sie können als sehr blande visuelle Erlebnisse, die die Umgebung mit einbeziehen, aber auch als sehr lebhafte, angstbesetzte visuelle Halluzinationen imponieren und treten vorwiegend in Rückenlage auf. Eine Kombination von einem oder mehreren dieser Symptome ist typisch für die Narkolepsie. Gewichtszunahme Nach Beginn der Erkrankung kann eine schnelle Gewichtszunahme von mehreren Kilogramm erfolgen. Vermutlich ist eine komplexe Störung der Appetitregulation und des Essverhaltens für dieses Phänomen verantwortlich (Schuld et al. 2001). 5. Narkolepsie ohne Kataplexie Bei der Mehrzahl der Narkolepsiepatienten tritt die Narkolepsie zuerst mit dem Symptom Tagesschläfrigkeit auf nur bei 42% mit einer Kataplexie. Sie folgt der Tagesschläfrigkeit mit einer Latenz von 4-8 Jahren (bei 80% der Patienten). Ohne gleichzeitiges Auftreten einer Kataplexie ist die Narkolepsie nicht eindeutig von anderen Hypersomnien zentralnervösen Ursprungs, zu unterscheiden. 4

5 6. Symptomatische Narkolepsie Sie ist sehr selten und wird verursacht durch medizinische oder neurologische Erkrankungen (z.b. Tumoren des Thalamus und Hyothalamus, Multiple Sklerose etc.). 7. Erstmanifestation Die Narkolepsie kann in fast jedem Alter erstmals auftreten. Sie zeigt zwei Hauptverteilungsgipfel (15-25, Jahre) (Mayer et al. 2002). Vor dem 10. Lebensjahr tritt sie bei ca. 20% auf, wobei die wichtigsten Fehldiagnosen Epilepsie und Hyperkinetisches Syndrom sind (Guilleminault & Pelayo 1998). Kinder neigen dazu, ihre Narkolepsie Symptome zu verheimlichen oder kompensieren ihre Schläfrigkeit durch Hyperaktivität, weshalb bei Kindern und Jugendlichen häufig ein Hyperkinetisches Syndrom diagnostiziert wird. Es besteht keine Geschlechterwendigkeit, Frauen erkranken aber etwas früher als Männer. Die Narkolepsie ist eine lebenslang andauernde Erkrankung. Sie beginnt meist langsam. Abbildung (aus: Mayer et al. 2002): Manifestationsalter von Tagesschläfrigkeit (n ges =78), Kataplexie (n ges =82) und imperativer Einschlafneigung (n ges =49) 5

6 8. Epidemiologie Die epidemiologischen Studien der letzten 10 Jahre zeigen übereinstimmend für Europa eine Prävalenz von 0,026-0,05 (Hublin et al. 1994). 9. Genetik und Pathophysiologie Die Narkolepsie hat von allen Erkrankungen die höchste HLA-Assoziation (HLA= Humanes Leukozyten Antigen: spielt eine große Rolle bei der Erkennung von Eigen- und Fremdgewebe). Bei Narkolepsiepatienten aller ethnischen Gruppen ist die Assoziation mit HLA DQB1*0602 am stärksten. Die HLA Assoziation lässt als Krankheitsursache einen Autoimmunmechanismus vermuten, der inzwischen durch neuere Untersuchungen teilweise belegt ist. Narkolepsiepatienten haben einen Mangel an hypocretinhaltigen Neuronen. Hypocretine (auch Orexine genannt) sind ausschließlich im lateralen Hypothalamus (Region des Gehirns) produzierte Neuropeptide mit einem gemeinsamen Präkursorpeptid. Hypocretin-Neurone projizieren in eine große Zahl von Gehirnregionen einschließlich verschiedener Hirnstammregionen, die für die REM-Schlafregulation (REM Schlaf = Traumschlaf) bedeutsam sind. Weitere Projektionen bestehen in die Amygdala (Mandelkerne), die unmittelbar an der emotionalen Auslösung von Kataplexien beteiligt sein können. Mehrere Studien zeigten, dass ein Mangel an Hypocretinen oder eine defekte Signalübertragung im Hypothalamus bei Tieren eng mit narkolepsieartigen Symptomen verbunden ist (Peyron et al. 1998, Thannickal et al. 2000). 10. Komorbide, begleitende Erkrankungen Komorbide (begleitende) Erkrankungen sind Alpträume (42%) Schlafwandeln und Pavor nocturnus (23%), Verhaltensstörungen im REM-Schlaf (19%), Migräne (21%), schlafbezogenen Atmungsstörungen (18-20%) und periodische Bewegungen im Schlaf (14%). 11. Komplikationen Selten kommt es im Rahmen schwerer Kataplexien zu Selbstverletzungen. Das Risiko Verkehrsunfälle und andere Unfälle (z.b. Verbrennungen bei Rauchern) bei automatischem Verhalten oder ausgeprägter Tagesschläfrigkeit zu erleiden ist gegenüber Gesunden deutlich erhöht. 12. Psychosoziale Bedeutung Ergebnisse des deutschen Narkolepsieregisters zeigen, dass die Patienten die höchste Einschränkung dem Symptom Tagesschläfrigkeit beimessen. In absteigender Reihenfolge schließen sich die Symptome gestörter Nachtschlaf, Kataplexie, automatisches Verhalten, Schlaflähmung und hypnagoge Halluzinationen an. Im Bereich Ausbildung und Beruf sind die Einschränkungen etwas höher. Einschränkungen durch die Symptome gestörter Nachtschlaf und automatisches Verhalten werden von den Patienten ebenfalls in allen erfragten Lebensbereichen wahrgenommen (Dodel et al. 2004). 6

7 13. Diagnostik Prinzipiell kann bei einer Narkolepsie mit Kataplexie die Diagnose klinisch gestellt werden. Aus differenzialdiagnostischen Gründen sollte bei Verdacht auf eine Narkolepsie aber immer eine Untersuchung im Schlaflabor (Polysomnographie mit MSLT) durchgeführt werden. Polysomnographisch wird der Nachweis von verkürzten Einschlaflatenzen (<8 Minuten) und mindestens zwei vorzeitig auftretenden REM Phasen verlangt (mindestens 10 Minuten nach dem Einschlafen). Bei Patienten mit unklaren Symptomen oder Fehlen der Kataplexien kann eine Liquorbestimmung (Nervenwasserpunktion) von Hypocretin, das bei Narkolepsie mit Kataplexien erniedrigt bis nicht nachweisbar ist (<110 ug/l), Klarheit schaffen (Mignot et al. 2002). 14. Therapie Die Behandlung sollte individuell erfolgen. Der Behandler muss die Alltagssituation seiner Narkolepsiepatienten kennen, sie anleiten Behandlungen zu erproben, die Resultate zu berichten und zu dokumentieren (Schlafprotokolle). Die Behandlung sollte immer auch nichtmedikamentöse Module einschließen, auch wenn deren therapeutischer Effekt oft sehr gering ist (Billiard et al. 2006) Nichtmedikamentöse Therapie Die nichtmedikamentöse Therapie sollte immer eingesetzt werden. Schlafhygiene: Einhaltung der individuell notwendigen Schlafmenge und regelmäßiger Schlafzeiten, ausgeglichene glukosearme Ernährung am Tag, Genuss von Koffein und anderen stimulierenden Getränken, Alkoholkarenz, körperliches Training. Anwendung von Bewältigungsstrategien (Aksu 1997): Es handelt sich um Tagschlafstrategien vor ermüdenden Situationen, Offenheit gegenüber Angehörigen, Akzeptanz der Erkrankungssymptome. Sie tragen oft dazu bei, Medikamente einzusparen. Problematisch ist es das Vermeiden von Emotionen zu empfehlen, da die Patienten dies als erheblichen Verlust der Lebensqualität erleben. Information und Einübung von flexiblen medikamentösen Therapien: Patienten und Angehörige sollten ausführlich über die Wirkungen und Nebenwirkungen der medikamentösen Therapien aufgeklärt werden, die unter ärztlicher Anleitung erprobt werden. Die Patienten sollten lernen, die Medikamente individuell nach Bedarf zu dosieren Medikamentöse Therapie Für viele Medikamente zur Narkolepsiebehandlung (vorwiegend ältere Stimulanzien und Antidepressiva) fehlen randomisierte, placebokontrollierte Doppelblinduntersuchungen (z. Übersicht der medikamentösen Behandlung s. Billiard et al. 2006). Die Medikamente haben vielfältige Nebenwirkungen, die sich addieren und darüber hinaus zur Toleranzentwicklung führen können. Stimulanzien sind oft mit erheblichen Vorurteilen belastet, so dass die Compliance schlecht ist, obwohl die Wirkung z.t. als sehr gut erlebt wird. Bis zu 50% aller Patienten nehmen ihre Stimulanzien aus Angst vor Nebenwirkungen und Suchtentwicklung nicht wie vorgeschrieben ein. Psychische Abhängigkeit ist bei Narkolepsiepatienten bisher nicht festgestellt worden. Hierfür könnte der Hypocretinmangel verantwortlich sein, da Hypocretin an der Entwicklung von Belohnungsverhalten beteiligt ist. Toleranz gegenüber Medikamenten (schnellere Verstoffwechselung) soll bei 30-40% aller Narkolepsiepatienten 7

8 auftreten. Nach einer Stimulanzienpause Drug holiday kann es zu erneutem Ansprechen auf niedrige Dosierungen kommen. Die Therapietreue (Compliance) ist besser bei Medikamenten, die eine lange Halbwertzeit haben und nur ein- oder zweimal am Tage eingenommen werden müssen. Abgesehen von sehr wenigen Ausnahmen wirken die Medikamente meist nur auf die Symptome Schläfrigkeit oder Kataplexien, d.h. die meisten Patienten müssen mindestens eines oder zwei Medikamente einnehmen. Natriumoxybat ist bisher das einzige Medikament das dosisabhängig auf Tagesschläfrigkeit, Kataplexien und Schlaf wirkt. Medikamente gegen Tagesschläfrigkeit, imperative Einschlafattacken, automatisches Verhalten : Seit Juni 2003 verfügen nur noch Modafinil (Vigil ) und Methylphenidat (z.b. Ritalin ) über die Indikation Narkolepsie. Methylphenidat verursacht wie die Amphetamine eine Dopaminfreisetzung hat aber keine wesentliche Auswirkung auf Monoamin Speicherung. Der klinische Effekt ist den Amphetaminen ähnlich. Es hat eine kürzere Halbwertszeit von 2-7 Stunden, die Tagesdosis kann deshalb 2-3-mal eingenommen werden. Die Nebenwirkungen sind dieselben wie bei den Amphetaminen. Appetitminderung und Blutdruckerhöhungen scheinen jedoch geringer als unter d-amphetamin. Modafinil ist den Amphetaminen chemisch nicht verwandt ist. Seine Wirkung wird über indirekte und direkte Interaktionen mit dopaminergen Systemen, serotonergen und gabaergen Mechanismen vermutet. Es zeigt beim Absetzen keine Rebound Hypersomnie (größere Schläfrigkeit als vor Therapie). Die Lebensqualität von Narkolepsiepatienten verbessert sich dosisabhängig. In bisherigen Untersuchungen fanden sich keinerlei Zeichen eines amphetaminartigen Entzugs, einer Toleranzentwicklung oder eines Abhängigkeitspotentials. Medikamente gegen Kataplexien, hypnagoge Halluzinationen, Schlaflähmungen: Clomipramin verfügt als einziges Antidepressivum über die Indikation Narkolepsie. Viele andere Antidepressiva inklusive der MAO-Hemmer sind ebenfalls wirksam. Noradrenerge Wiederaufnahmehemmer (Subtyp α 1b Rezeptor) supprimieren REM-Schlaf und Kataplexien. Die antikataplektische Wirkung der Antidepressiva ist abhängig von der Stärke der Noradrenalin und Serotonin Aufnahmehemmung. Selbst für die klassischen Antidepressiva liegen nur wenige evidenzbasierte Studien vor. Mit den neuen Antidepressiva gibt es nur begrenzte Erfahrungen in der Narkolepsiebehandlung. Sehr viele wirken ausgezeichnet bei geringem Nebenwirkungsspektrum, so dass sie für jüngere und multimorbide Patienten zuerst erprobt werden sollten. Oft ist ihre antikataplektische Wirkung nicht so ausgeprägt wie die des Clomipramin (10-75 mg täglich), wobei zu berücksichtigen ist, dass viele Patienten nur unter leichten Kataplexien leiden. Die trizyklischen Antidepressiva wirken am stärksten antikataplektisch, sind daher immer noch Mittel der ersten Wahl bei therapierefraktären Kataplexien, obwohl sie z.t. erhebliche anticholinerge Nebenwirkungen haben (z.b. Mundtrockenheit, Harnverhalt, Potenzstörungen). Die Zahl der Studien mit gängigen Antidepressiva ist gering, Langzeitergebnisse liegen nicht vor. Gammahydroxybuttersäure (GHB), Natriumoxybat (Xyrem ): GHB ist ein Neurotransmitter/Neuromodulator, der durch seine eigenen Rezeptoren und durch Stimulation von GABA-B Rezeptoren wirkt. GHB dämpft im Wesentlichen dopaminerge Neurone. Die Halbwertszeit beträgt Minuten wurde das Natriumsalz der GHB in Deutschland zur Behandlung der Narkolepsie zugelassen. 8

9 Zwei doppel-blinde, placebo kontrollierte Studien haben eine Minderung der exzessiven Tagesschläfrigkeit, eine Verbesserung der Wachheit und der Fähigkeit sich zu konzentrieren gezeigt. Zwei weitere Arbeiten zeigen, dass das Präparat für die Tagesschläfrigkeit genauso wirksam ist wie Modafinil und eine Zunahme von Tiefschlaf in der Nacht verursacht (Mayer 2006). Das Präparat wird initial mit 3-4.5g/Nacht eindosiert. Die volle Wirkung entfaltet sich meist unter einer Dosis von 6-9 g/nacht. Es ist nur in flüssiger Form erhältlich und muss zweimal pro Nacht eingenommen werden. 9

10 15. Literaturverzeichnis / Quellenangaben Literaturverzeichnis: Aksu S. Bewältigungsverhalten von Narkolepsiepatienten. Diplomarbeit am Fachbereich Psychologie der Philipps- Universität Marburg, 1997 Billiard M, Bassetti C, DauvilliersY, Dolenc-Groselj L, Lammers GJ, Mayer G, Pollmächer T, Reading P and Sonka K. EFNS guidelines on management of narcolepsy. Eur J Neurol 2006;13(10): Dodel R, Peter H, Walbert T et al. The Socioeconomic Impact of Narcolepsy. Sleep 2004;27(6): Guilleminault, C, Pelayo R. Narcolepsy in prepubertal children. Ann. Neurol., 1998, 43: Hublin, C., Partinen, M., Kaprio, J., Koskenvuo, M. and Guilleminault, C. Epidemiology of narcolepsy. Sleep, 1994a, 17: S7-S12. ICSD Revised - International classification of sleep disorders (1997): Diagnostic and coding manual. Diagnostic Classification Steering Committee, Chairman MJ Thorpy. Rochester, Minnesota. American Sleep Disorders Association Mayer G, Kesper K, Ploch T, Peter H, Peter J. The implications of gender and age at onset of first symptoms in narcoleptic patients in Germany results from retrospective evaluation of hospital records. Somnologie 2002;6(1):13-18 Mayer G. Natriumoxybat in der Behandlung der Narkolepsie. Psychopharmakotherapie 2006;13: Mayer G. Narkolepsie Taschenatlas spezial. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York 2006 Mignot E, Lammers GJ, Ripley B, et al. The role of cerebrospinal fluid hypocretin measurement in the diagnosis of narcolepsy and other hypersomnias. Arch Neurol. 59(10): , 2002 Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, Kilduff TS. Neurons containing hypocretin (orexin) project to multiple neuronal systems. J Neurosci. 1998;18: Rieger M, Mayer G, Gauggel S. Attention deficits in patients with narcolepsy. Sleep 2003;1:36-43 Schuld A, Hebebrand J, Geller F, Pollmächer T. Increased body-mass index in patients with narcolepsy. The Lancet 2001;355: Sturzenegger C, Bassetti C. The clinical spectrum of narcolepsy with cataplexy: a reappraisal. J Sleep Res 2004;13: Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, et al. Reduced number of hypocretin neurons in human narcolepsy. Neuron 2000;27: Quellenangaben: Der Text wurde aus dem Amerikanischen übersetzt und unter Berücksichtigung der schlafmedizinischen Praxis in Deutschland von Prof. Dr. Geert Mayer überarbeitet. Die erste Version dieses Patientenratgebers wurde im Jahr 2000 unter der Federführung von Prof. Dr. Thomas Penzel erstellt. Redaktion: Prof: Dr: Geert Mayer Dr. Hans-Günter Weeß (hans-guenter.weess@pfalzklinikum.de) Layout: Martin Glos Letzte Änderung: Diese Information ist dem Patientenratgeber "Schlafstörungen und ihre Behandlungsmöglichkeiten" entnommen, der von der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin (DGSM) unter der Redaktion von Dr. Hans-Günter Weeß als Online-Version im Internet veröffentlicht und kontinuierlich aktualisiert wird. Es handelt sich um eine redaktionell überarbeitete Übersetzung des in der o.g. Quellenangabe zitierten Textes. Aktualisierte Versionen werden nur im Internet unter bereitgestellt. 10