Rheumatologische Labordiagnostik

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1 Rheumatologische Labordiagnostik Dr. med. Christof Iking-Konert Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie Prof. Dr. med. W. Scheerbaum Rheumatologie: Prof. Dr. med. Matthias Schneider 1

2 Systematik rheumatologischer Erkrankungen Rheuma entzündlich degenerativ Rheumatoide Arthritis (RA) Psoriasis Arthritis Spondyloarthritiden Reaktive Arthritis Vaskulitiden Polymyalgia rheumatica Kollagenosen Arthrose Spondylose Chondrose Osteoporose 2

3 Systematik rheumatologischer Erkrankungen Rheuma extraartikulär Periarthropathien Tendomyopathien Myopathien Engpass-Syndrome para-rheumatisch Kristallarthropathien ( Gicht ) Arthropathie bei internistischen Erkrankungen Infektiöse Arthritis Paraneoplastisches Rheumatoid 3

4 Diagnostisches Procedere Anamnese: Schmerz, Schwellung, Funktionseinschränkung, rheumatypische Begleiterkrankungen, frühere- und aktuelle Erkrankungen (u.a. Infekte), Familienanamnese, Kollagenose- / Vaskulitis-typische Symptome Klinische Befunderhebung: Bewegungsapparat, Innere Organe, Haut, Sinnesorgane, ZNS Morphologische Untersuchungen: Sonografie, Röntgen, Schichtbildanalyse (CT, MRT), Szintigrafie, Endoskopie, PE / Histologie Labordiagnostik 4

5 Labordiagnostik Wozu? Entzündlich und Nicht-Entzündlich Ätiologie Krankheitsdisposition Prognose Organbeteiligung/ Aktivität Monitoring (Therapie: Response, Nebenwirkungen) 5

6 Labordiagnostik Stufendiagnostik obligat bei jeder Gelenkschwellung: BSG und/oder CRP, BB fakultativ entsprechend der Symptomatik: Rheumafaktor (quant.) [CCP?], Harnsäure, HLA-B27, Antinukleäre Antikörper (ANA) [Screening-Test], Serumchemie inkl. CK, Urinstatus vom Spezialisten: AK Differenzierung (ANA, DNS-AK, ENA-AK, ANCA) Erreger-Diagnostik (Serologie, PCR) Synovia-Analyse 6

7 Labordiagnostik BSG Unspezifischer Suchtest bei V.a. Entzündungen bei degenerative Erkrankungen negativ Verfahren nach Westergren Norm < 15 mm/ h (M); < 20 mm/ h (F) Dient als Aktivitätsmarker (DAS28 bei RA) hohe Störanfälligkeit: Hämatokrit, Proteingehalt langsame Kinetik zeigt auch andere Erkrankungen an (Suchtest!) billig! Immer verfügbar! 7

8 Labordiagnostik CRP Diagnostisch wichtigstes Akutphaseprotein hohe Sensitivität für Entzündungen hohe Spezifität (?) HWZ: 24h, d.h. reagiert schneller auf Beginn und Ende der Entzündung Guter Aktivitätsparameter bei Entzündungen korreliert oft mit dem Ausmaß der Entzündung automatisierte Bestimmung (weniger Fehlerquellen) teuerer als BSG CAVE: nicht immer erhöht bei rheumatologischen Erkrankungen (z.b. Kollagenosen) 8

9 Systematik rheumatologischer Erkrankungen Rheuma entzündlich Rheumatoide Arthritis (RA) degenerativ Fingerpolyarthrose 9

10 Rheumatoide Arthritis (RA) Background Synonym = chronische Polyarthritis (CP) häufigste entzündlich-rheumatische Erkrankung Prävalenz ~1% 80 Mio. Einwohner BRD = RA Patienten Manifestation zwischen dem 35. und 45. LJ. Frauen : Männer = 3 : 1 lebenslängliche' Diagnose im 1. Krankheitsjahr AU bei 76% der Erwerbsfähigen Manifestation: artikulär, extraartikulär Gelenkdestruktion immer Indikation zur 'Basistherapie hit hard and early 10

11 Rheumatoide Arthritis Labordiagnostik Typische Anamnese, definierter klinischer Befund Bildgebung Labordiagnostik: Akute-Phase-Reaktionen BSG (immer!) CRP (immer!) Indirekte Entzündungszeichen: Anämie, Thrombozytose Rheumafaktor [quantitativ] (Sensitivität 75%, Spezifität 80%) CCP (neu!) HLA-DR 4 (genetische Disposition) 11

12 Rheumatoide Arthritis Serologie Pitfalls Rheumafaktoren Kollagenosen (insbes. SS, SLE), Virusinfekte (HCV, HIV, HBV, EBV...), Neoplasien (Lymphome, solide NP), Vaskulitiden, Normalbefund (3%) [%+] RA SS SLE HCV NP 12

13 Rheumatoide Arthritis Serologie Antikörper gegen cyclische citrullinierte Peptide (CCP) (historische) Synonyma: antiperinuclear factor (APF) anti-keratin antibodies (AKA) anti-fillagrin antibodies (AFA) neuer Marker-Antikörper für die RA (1999) W van Venroiij, Nijmegen,NL Clin Exp Rheumatol 1999 Nov-Dec;17(6): Auto-AK gegen epidermales Filaggrin, ein Protein der Epidermis, das Keratinfilamente miteinander verknüpft 13

14 Rheumatoide Arthritis Serologie Kollektiv Anti-CCP pos. RF-IgM pos. Blutspender 0% (n = 376) 21% (n = 173) Sonstige Arthropathien 6% (n = 370) 22% (n = 65) SLE 8% (n = 357) 46% (n = 178) MCTD 0% (n = 10) 10% (n = 10) Sjögren-Syndrom 3% (n = 121) 73% (n = 60) Sklerodermie 5% (n = 125) 65% (n = 65) Poly-/Dermatomyositis 0% (n = 61) 27% (n = 26) Autoimmun-Thyreoiditis 0% (n = 50) 20% (n = 50) Borreliose 2% (n = 45) 22% (n = 45) Virämie 1% (n = 126) 62% (n = 45) Morbus Crohn 0% (n = 40) n.d. Colitis ulcerosa 3% (n = 40) n.d. Wegener-Granulomatose 0% (n = 12) n.d. Fibromyalgie 3% (n = 31) n.d. Spezifität für RA 97% (n = 1764) 62% (n = 717) Frühe/aktive RA: CCP = Marker für Persistenz und Rö-Progress! 14

15 Rheumatoide Arthritis Serologie % IgM-RF anti-ccp Jahre Nielen MMJ, Arthritis Rheum 2004; 50: n=79 RA, blood donors 15

16 Systematik rheumatologischer Erkrankungen Rheuma entzündlich degenerativ Rheumatoide Arthritis (RA) Psoriasis Arthritis Spondyloarthritiden Reaktive Arthritis Vaskulitiden Polymyalgia rheumatica Kollagenosen Arthrose Spondylose Chondrose Osteoporose 16

17 Primäre Vaskulitiden Allgemeine Terminologie Vaskulitis = Entzündung der Gefäßwand mit resultierender Durchblutungsstörung und möglicher Zerstörung der Gefäße Blutgefäß Endothel Vaskulitis 17

18 Vaskulitiden Klassifikation Vaskulitiden primär systemische V. sekundäre V. non ANCA SV ANCA-assoziiert autoimmune V. non autoimmune V. Riesenzellarteriitis Wegener sche Gr. Lupus erythem. Infektionen Takayasu-A. mikr. Polyangiitis Sklerodermie Medikamente Schoenl.-Henoch-P. Churg-Strauss-V. Dermatomyosits Noxen Hep. assoz. PAN USV Sjögren Syndrom Neoplasien Goodpasture Syndr. u.a. Kryoglobulinaemien 18

19 ANCA-assoziierte Vaskulitiden Background ANCA= Anti-Neutrophilic-Cytoplasmatic-Antibody erste offizielle Beschreibung 1985: van der Woude et al. Autoantibodies against neutrophils and monocytes: tool for diagnosis and marker of disease activity in Wegener's granulomatosis. Lancet Feb 23;1(8426): klinisch hauptsächlich assoziiert an 3 Erkrankungen: Morbus Wegener (Wegener sche Granulomatose, WG) Mikroskopische Polyangiitis (MPA) Churg-Strauss-Syndrom (CSS) 19

20 ANCA-assoziierte Vaskulitiden Background ANCA-Nachweis Testprinzip Imunfluoreszenz-Test (IFT) 20

21 ANCA-assoziierte Vaskulitiden Background Beispiel eines s.g. c-ancas c = cytoplasmatisch, d.h. das Antigen (hier Proteinase 3) liegt im Cytoplasma 21

22 ANCA-assoziierte Vaskulitiden ANCA-Subtypen Formalin fixierte Objektträger c-anca p-anca ANCA auf Formalin und Äthanol fixierten Objektträger Formalin Äthanol 22

23 ANCA-assoziierte Vaskulitiden ANCA-Subtypen Mikroskopisches Bild ANCA Muster Cytoplasma c-anca perinukleär p-anca atypisch a- oder x- ANCA Zielantigen (Elisa) Proteinase 3 (PR3) Myeloperoxidase (MPO) BPI, Lactoferrin, Elastase Klinische Assoziation M. Wegener (CSS) MPA (CSS) Colitis ulcerosa Hepatitis C u.v.a.m Sensitivität 81,3 % 65% varia Spezifität 99,5 % 94,2% varia 23

24 Vaskulitiden Labor Pitfalls ANCAs n canca (n = 333) PR-ANCA (n = 272) panca (n = 291) MPO-ANCA (n = 40) WG Lokal Systemisch MPA CSS Schönlein nlein-henoch A. temporalis SLE RA

25 ANCA-assoziierte Vaskulitiden Diagnostisches Vorgehen Bei konkretem klinischen Verdacht < 1:40 negativ IFT > 1:40 positiv Muster? c-anca PR3 Morbus Wegener p-anca ELISA MPO MPA x-anca BPI, Lactoferrin, Elastase, Actin... 25

26 Systematik rheumatologischer Erkrankungen Rheuma entzündlich degenerativ Rheumatoide Arthritis (RA) Psoriasis Arthritis Spondyloarthritiden Reaktive Arthritis Vaskulitiden Polymyalgia rheumatica Kollagenosen Arthrose Spondylose Chondrose Osteoporose 26

27 Kollagenosen Allgemein ANCA Vaskulitis ANA Kollagenose 27

28 Kollagenosen Backround Sammelbegriff für chron.-entzündliche Erkrankungen mit gemeinsamen pathomorphologischen und klinischen Korrelaten Klinik und Verlauf: extrem variabel (lokal vs. systemisch, asymptomatisch vs. schnell letal verlaufend) Inzidenz: insgesamt selten (z.b. 7/ für SLE bis 0.5/ für Dermatomyositis) häufiger Frauen betroffen, oft zwischen LJ. Therapie: von wait and watch to hit hard and early Verlauf: meist chron.-rezidivierender, keine Heilung 28

29 Kollagenosen Labordiagnostik klinischer V.a. Kollagenose Bei konkretem klinischen Verdacht neg Hep2 IFT Suchtest neg Kollagenose unwahrscheinlich pos AK-Differenzierung IFT = Immunfluoreszenz Test ANA = antinukleäre AK ENA = extrahierbare nukleäre Ag dsdns = double-stranded DNS dsdns-elisa dsdns-ria ENA-Screen pos Western Blot ENA-Differenzierung Diagnose 29

30 SLE Typische Laborbefunde ANA positiv >98% Antigen Prävalenz IFT-Bild Diagnostischer Wert dsdns % Hohe Spezifität Aktivitätsparameter Histon % Hohe Sensitivität Medikamenten-ass. Sm 30 % Hohe Spezifität SS-A/Ro % Hohe Sensitivität SS-B/LA % Hohe Sensitivität Andere: Ku1, PCNA, U1-RNP, CLAK... 30

31 Kollagenosen Labor Pitfalls ANAs ANA oft unspezifisch positiv bei: viralen Infekten (z.b. Hepatitis B und C) Lymphomenen! Medikamenten Autoimmunthyreopathie gesunden Erwachsenen (?) ANA-Titerhöhe korreliert nicht zwingend mit der Aktivität (... don t treat the titer! ) Interpretation der Labordiagnostik immer nur in Zusammenschau der Anamnese, Klinik und des ANA-Musters 31

32 Labordiagnostik Stufendiagnostik Labor immer nur im Kontext mit Anamnese und Klinik! Basisdiagnostik BSG CRP (qual.) Großes BB Leber-, Nierenwerte E-Lyte, CK, LDH Harnsäure U-Status Ø Fe Ø ASL Ø Mikrobiologie Spezielle Diagnostik RF (qual.) (RA) CCP-AK (RA) HLA-B27 (MB) ANA (Kollagenosen) ANCA (Vaskulitiden) Mikrobiologie Eiweiß Elektrophorese C3, C4 32

33 Labordiagnostik coming-up Future? Höhere Spezifität und bessere Prediktion Rheumatoide Arthritis SLE Sjögren-Syndrom Morbus Bechterew / IBD Sprue / Zölliakie Vaskulitis PSS CCP der 2. Gen., Anti-MCV AK (mutated citrulliniertes vimentin) Nucleosomen AK, Ribosomen AK Alpha-Fodrin AK ASCA AK (AK gg. Zellwandbestandteile von Saccharomyces cerevisiae) AK gg. Gliadin u. Transglutaminase Endothel AK Anti-RNA Polymerase III AL 33