Primär-biliäre Cholangitis,

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1 Hinweis: Die im Vortrag gezeigten Laborbefunde dienen der Verdeutlichung der fachlichen Inhalte. Wir weisen ausdrücklich darauf hin, dass entsprechende Laboranalysen auch von anderen Labors durchgeführt werden und dass die Indikationsstellung für Labordiagnostik ausschließlich durch den behandelnden Arzt oder das Krankenhaus erfolgt.

2 Primär-biliäre Cholangitis, eine frühzeitige Diagnostik verhindert irreversible Schäden Dr. rer. nat. Brit Kieselbach IMD Berlin MVZ

3 Primär-biliäre Cholangitis (PBC) Cholangitis = Entzündung der Gallenwege frühere Bezeichnung primär-biliäre Leberzirrhose gehört zur Gruppe der autoimmunen Lebererkrankungen o Primär-biliäre Cholangitis (PBC) o Autoimmunhepatitis (AIH) o Primär-sklerosierende Cholangitis (PSC) o Overlap-Syndrome

4 Primär-biliäre Cholangitis (PBC) chronisch-progressiver Verlauf verursacht durch Fehlsteuerung des Immunsystems Autoantigen: Enzym der Atmungskette an der inneren Mitochondrienmembran

5 Primär-biliäre Cholangitis (PBC) chronisch-progressiver Verlauf verursacht durch Fehlsteuerung des Immunsystems Autoantigen: Enzym der Atmungskette an der inneren Mitochondrienmembran

6 Primär-biliäre Cholangitis (PBC) chronisch-progressiver Verlauf verursacht durch Fehlsteuerung des Immunsystems Autoantigen: Enzym der Atmungskette an der inneren Mitochondrienmembran Folge: nichteitrige granulomatöse Entzündung und Destruktion der intrahepatischen Gallengänge

7 Primär-biliäre Cholangitis (PBC) chronisch-progressiver Verlauf verursacht durch Fehlsteuerung des Immunsystems Autoantigen: Enzym der Atmungskette an der inneren Mitochondrienmembran Folge: nichteitrige granulomatöse Entzündung und Destruktion der intrahepatischen Gallengänge Cholestase Zirrhose (Endstadium)

8 Chronische Lebererkrankung? schnell und häufig Verdacht auf Alkoholmissbrauch oder Virusinfekt aber bis zu 20 % der Fälle handelt es sich um Autoimmunkrankheiten Quelle:

9 Pathogenese der PBC Ätiologie noch ungeklärt äußere Faktoren: - Infekte (Bakterien, Viren, Pilze) - Medikamente - Toxine gestörte Immuntoleranzmechanismen genetische Prädisposition hormonelle Einflüsse

10 Epidemiologie Prävalenz: bis zu 40 / Ca. 90% der Patienten sind weiblich Alter Jahre (selten auch bei Kindern) Inzidenz ansteigend, Ursache unklar verantwortlich für 1% aller Leberzirrhosen schwache Assoziation zum Genotyp HLA-DR8 Leuschner 2006, Strassburg et al. 2017

11 PBC-Symptome sind unspezifisch und die Lebensqualität der Patienten gemindert. viele Jahre asymptomatisch (60% der Fälle) Fatigue (Müdigkeit / Abgeschlagenheit) Pruritus (hauptsächlich nachts, später auch tagsüber) Ikterus (Spätstadium) unspezifische Oberbauchbeschwerden Osteoporose Xanthome/ Xanthelasmen Fettverdauungsstörung Quelle: Leuschner 2006, Strassburg et al. 2017

12 PBC ist oft mit extrahepatischen immunologischen Begleiterkrankungen assoziiert. Kollagenosen (SLE, Mischkollagenose, CREST-Syndrom) Sicca-Symptomatik /Sjögren-Syndrom Rheumatoide Arthritis Hashimoto-Thyreoiditis CED (Colitis ulcerosa) Myasthenia gravis Zöliakie Perniziöse Anämie Strassburg et al. S2k Leitlinie Autoimmune Lebererkrankungen. Z Gastroenterol 2017

13 PBC ist oft mit extrahepatischen immunologischen Begleiterkrankungen assoziiert. Kollagenosen (SLE, Mischkollagenose, CREST-Syndrom) Sicca-Symptomatik /Sjögren-Syndrom Rheumatoide Arthritis Hashimoto-Thyreoiditis CED (Colitis ulcerosa) Myasthenia gravis Zöliakie Perniziöse Anämie Symptome bei Erstdiagnose abfragen! Strassburg et al. S2k Leitlinie Autoimmune Lebererkrankungen. Z Gastroenterol 2017

14 Mögliche Folgen im Endstadium Aszites Ösophagusvarizen hepatozelluläres Karzinom Leberversagen Krell, Nonhoff 2017; Strassburg et al. 2017

15 Mögliche Folgen im Endstadium Aszites Ösophagusvarizen hepatozelluläres Karzinom Leberversagen Frühzeitige Diagnostik wichtig! Krell, Nonhoff 2017; Strassburg et al. 2017

16 Wesentliche diagnostische Kriterien der PBC Anamnese (im Frühstadium unauffällig!) Erhöhung von AP, GGT, IgM, Bilirubin (spät) Hypercholesterinämie Ultraschall und Histologie: T-Zellinfiltration und Immunreaktion gegen Epithelzellen der intrahepatischen Gallengänge assoziierte Autoimmunsyndrome Serologie

17 Wesentliche diagnostische Kriterien der PBC Anamnese (im Frühstadium unauffällig!) Erhöhung von AP, GGT, IgM, Bilirubin (spät) Hypercholesterinämie Ultraschall und Histologie: T-Zellinfiltration und Immunreaktion gegen Epithelzellen der intrahepatischen Gallengänge assoziierte Autoimmunsyndrome Serologie

18 Wegweisende Serologie: 1. AMA (anti-mitochondriale Ak) 2. ANA (anti-nukleäre Antikörper)

19 Wegweisende Serologie: 1. AMA (anti-mitochondriale Ak) 2. ANA (anti-nukleäre Antikörper)

20 AMA sind mitochondriale Autoantikörper Autoantigene: verschiedene Proteine der äußeren und inneren Mitochondrienmembran (M1-M9) M2-, M4-, M8- und M9-AMA bei PBC-Patienten nachgewiesen Strassburg et al. S2k Leitlinie Autoimmune Lebererkrankungen. Z Gastroenterol 2017

21 AMA sind mitochondriale Autoantikörper Autoantigene: verschiedene Proteine der äußeren und inneren Mitochondrienmembran (M1-M9) M2-, M4-, M8- und M9-AMA bei PBC-Patienten nachgewiesen klinische und diagnostische Bedeutung M2-AMA Strassburg et al. S2k Leitlinie Autoimmune Lebererkrankungen. Z Gastroenterol 2017

22 AMA sind mitochondriale Autoantikörper Autoantigene: verschiedene Proteine der äußeren und inneren Mitochondrienmembran (M1-M9) M2-, M4-, M8- und M9-AMA bei PBC-Patienten nachgewiesen klinische und diagnostische Bedeutung M2-AMA M2-AMA richten sich gegen Untereinheiten des α-ketosäure- Dehydrogenasekomplexes (Enzym in der Atmungskette): PDC-E2, OADC-E2, BCOADC-E2 Strassburg et al. S2k Leitlinie Autoimmune Lebererkrankungen. Z Gastroenterol 2017

23 M2-AMA sind PBC-spezifische Marker Diagnosekriterium (Prävalenz 90-95%) hoch spezifisch auch bei Patienten des rheumatischen Formenkreises nachweisbar (z.b. systemischer Lupus) aber dann erhöhtes Risiko der Entwicklung einer PBC oft als ANA-Nebenbefund möglich prädiktive Bedeutung Quelle: nach Conrad, Schößler, Hiepe 2010

24 Bsp.1 Euroimmun AG

25 Bsp.1 ANA nicht nachweisbar Euroimmun AG

26 Bsp.1 ANA nicht nachweisbar zytoplasmatische AAk AMA-Verdacht Euroimmun AG

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28 Folgeuntersuchung: AMA-Nachweis mittels Immunfluoreszenztechnik (IFT) auf Gewebeschnitten (Leber, Niere, Magen)

29 Folgeuntersuchung: AMA-Nachweis mittels Immunfluoreszenztechnik (IFT) auf Gewebeschnitten (Leber, Niere, Magen) Sensitivität und Spezifität der IFT liegen bei ca. 80% bzw. 90%

30 Folgeuntersuchung: AMA-Nachweis mittels Immunfluoreszenztechnik (IFT) auf Gewebeschnitten (Leber, Niere, Magen) Sensitivität und Spezifität der IFT liegen bei ca. 80% bzw. 90% Bestätigungstest mittels M2-AMA-ELISA

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32 Interpretation: AMA vom Typ M2 gelten als Marker-Antikörper und Diagnosekriterium für die primär-biliäre Cholangitis (PBC) korrelieren nicht mit der Krankheitsaktivität

33 Bsp.2

34 Bsp.2 Interpretation: M2-AMA empfohlen AMA-Titer ohne Hinweise für eine Lebererkrankung unklare Bedeutung jährliche Kontrollen inkl. der Bestimmung der Cholestaseparameter empfohlen nach Strassburg et al. 2017

35 Wegweisende Serologie: 1. AMA (anti-mitochondriale Ak) 2. ANA (anti-nukleäre Antikörper)

36 Wegweisende Serologie: 1. AMA (anti-mitochondriale Ak) 2. ANA (anti-nukleäre Antikörper) Aber nur bestimmte ANA-Subtypen!

37 1. ANA vom Typ Sp100 Sp: Spots = Punkte Hauptantigen: Kernprotein 53 kda Fluoreszenzmuster: Mehrere nukleäre Punkte (multiple nuclear dots) typisch: 6-20 Punkte (Spots) pro Zelle

38 1. ANA vom Typ Sp100 gelten als spezifische AAk für eine PBC Spezifität 97%; Sensitivität 31% in ca. 50 % der Fälle bei AMA-negativen Patienten nachweisbar positive AMA und Sp100-AAk PBC selten bei RA (3%), SLE (10%), Sklerodermie (5%), Sjögren-Syndrom (2%) prädiktive Bedeutung? Quelle: nach Conrad, Schößler, Hiepe 2010

39 Bsp.3 Patientin (56 Jahre) Osteoporose seit halben Jahr Pruritus zunehmend Müdigkeit und Mundtrockenheit mäßige Gelenkbeschwerden

40 Leber nicht vergrößert tastbar keine Gelbfärbung der Augen Ausschluss von Noxen

41 Leber nicht vergrößert tastbar keine Gelbfärbung der Augen Ausschluss von Noxen Empfehlung: 1. Abklärung viraler Hepatitiden 2. Bestimmung der Autoantikörper zur Abklärung autoimmuner Lebererkrankungen

42 Virale Hepatitiden ausgeschlossen

43 AAk-Untersuchung auffällig Mehrere nukleäre Punkte (AC-6)

44 AAk-Untersuchung auffällig Mehrere nukleäre Punkte (AC-6) Folgeuntersuchung:

45 AAk-Untersuchung auffällig Mehrere nukleäre Punkte (AC-6) Folgeuntersuchung: Interpretation: ANA ( Mehrere nukleäre Punkte ) + M2-AMA diagnostischer Hinweis auf das Vorliegen einer primär-biliären Cholangitis

46 2. ANA vom Typ gp210 gp: Glykoprotein 210 kda Fluoreszenzmuster: Nukleär randständig (Kernmembran) typisch: intensive Fluoreszenz zwischen eng anliegenden Zellkernen

47 2. ANA vom Typ gp210 gelten als spezifische Marker einer PBC Spezifität 99,5 % Sensitivität % (auch bei AMA-neg. Patienten) sind mit extrahepatischen Manifestationen assoziiert Prognosemarker ungünstiger Verlauf nach Conrad, Schößler, Hiepe 2010

48 Bsp.4 Nukleär randständig (Kernmembran) (AC-11/12)

49 Bsp.4 Nukleär randständig (Kernmembran) (AC-11/12) Interpretation: ANA ( Nukleär randständig/ Kernmembran ) primär-biliäre Cholangitis assoziiert mit ungünstigerem bzw. progredientem Verlauf

50 3. ANA gegen Zentromere Fluoreszenzmuster: Zentromere Zentromer Chromosom

51 3. ANA gegen Zentromere Marker der Systemsklerose (v.a. CREST-Syndrom) auch bei PBC nachweisbar (bis ca. 30% der Fälle) oft mit Sklerodermie oder -entwicklung assoziiert Prognosemarker ungünstiger Verlauf

52 3. ANA gegen Zentromere Marker der Systemsklerose (v.a. CREST-Syndrom) auch bei PBC nachweisbar (bis ca. 30% der Fälle) oft mit Sklerodermie oder -entwicklung assoziiert Prognosemarker ungünstiger Verlauf Bsp.5 Zentromer (AC-3)

53 Zusammenfassung Empfohlene Autoantikörper-Diagnostik bei Verdacht auf PBC AMA + ggf. M2-AMA ANA

54 Wann ist eine PBC gesichert? 1. Erhöhung der AP (>1,5-fache des Normbereichs) und/oder der GGT für mehr als 24 Wochen 2. Nachweis von AMA bzw. PBC-spezifischen ANA 3. PBC-typische histologische Charakteristika Wenn 2 Kriterien erfüllt sind: Diagnose gesichert! Strassburg et al. S2k Leitlinie Autoimmune Lebererkrankungen. Z Gastroenterol 2017

55 Wann ist eine PBC gesichert? 1. Erhöhung der AP (>1,5-fache des Normbereichs) und/oder der GGT für mehr als 24 Wochen 2. Nachweis von AMA bzw. PBC-spezifischen ANA 3. PBC-typische histologische Charakteristika Strassburg et al. S2k Leitlinie Autoimmune Lebererkrankungen. Z Gastroenterol 2017

56 Wann ist eine PBC gesichert? 1. Erhöhung der AP (>1,5-fache des Normbereichs) und/oder der GGT für mehr als 24 Wochen 2. Nachweis von AMA bzw. PBC-spezifischen ANA 3. PBC-typische histologische Charakteristika Positive AMA bzw. ANA bei unauffälligen Leberwerten: regelmäßige Kontrolle empfohlen Therapie nicht gerechtfertigt Strassburg et al. S2k Leitlinie Autoimmune Lebererkrankungen. Z Gastroenterol 2017

57 Therapie und Verlaufskontrolle der PBC Standardtherapie ist Ursodeoxycholsäure (UDCA) antirheumatische Basistherapie (in Assoziation mit systemischen Autoimmunerkrankungen) Lebertransplantation (im Endstadium)

58 Therapie und Verlaufskontrolle der PBC Standardtherapie ist Ursodeoxycholsäure (UDCA) antirheumatische Basistherapie (in Assoziation mit systemischen Autoimmunerkrankungen) Lebertransplantation (im Endstadium) Verlaufskontrolle: Beobachtung der Symptomatik (insbesondere des Juckreizes) AP, GGT, IgM, ALAT, ASAT, Prothrombinzeit, Bilirubin, AMA?