DN-Mitteilungen/Schwerpunktthema

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1 Effektive Sekundärprävention der chronischen Niereninsuffizienz in der nephrologischen Praxis Gerhard Lonnemann/Andrea Beigel/Eike Wrenger Prof. Dr. Gerhard Lonnemann Gemeinschaftspraxis Nephrologie / Dialyse, Langenhagen Tabelle 1: Einleitung Die chronische, langsam progrediente Nierenfunktionseinschränkung erlangte durch die Veröffentlichung größerer Studien in den letzten zwölf Monaten zunehmende Aufmerksamkeit in der Öffentlichkeit sowie in den Institutionen der ambulanten medizinischen Versorgung. Es stellte sich heraus, dass schon die moderate Niereninsuffizienz als Komorbiditätsfaktor die Komplikations- und Mortalitätsrate für alle Patienten erhöht, die sich einer invasiven Untersuchung oder Operation unterziehen [1]. Als selbständiger Risikofaktor ist die chronische Niereninsuffizienz von größerer Bedeutung als z. B. das Lebensalter oder der Diabetes mellitus. Die chronische Niereninsuffizienz ( chronic kidney diseases = CKD) wird in fünf Stadien eingeteilt (Tabelle 1), wobei schon ab dem CKD-Stadium 3 mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (egfr) von 3-6 ml/min/1,73 m 2 Körperoberfläche (KOF) das oben genannte Mortalitätsrisiko signifikant im Vergleich zu nierengesunden Patienten ansteigt und im dialysepflichtigen CKD-Stadium 5 (egfr <15 ml/min/1,73 m 2 KOF) Maximalwerte (8-1 fach erhöhtes Risiko) erreicht [1]. Die Genese des chronischen Nierenversagens hat sich in den letzen 2 Jahren verändert: renale Grundkrankheiten wie Glomerulonephritiden oder genetische Nierenerkrankungen (z.b. familiäre Zystennieren) wurden von Systemerkrankungen wie arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus und allgemeine Gefäßsklerose mit Nierenbeteiligung als wichtigste Ursachen abgelöst. Nach dem Quasi-Niere Report von 26/7 lag die Inzidenz der neu ins Dialyseprogramm aufgenommenen Patienten bei 21 Patienten pro 1 Million Einwohner; davon hatten 58 % einen Diabetes mellitus, eine vaskuläre Nephropathie oder eine Kombination aus diesen beiden Erkrankungen als Ursache des Nierenversagens [2]. Zu den Progressionsfaktoren der chronischen Niereninsuffizienz zäh- CKD Stadium ICD 21 GFR (ml/min/1,73 m³ KOF) 1 N N bis 89 3a N bis 59 3b N bis 44 4 N bis 29 5 N 18.5 < 15 und Dialysepflichtig Stadien der chronischen Niereninsuffizienz (chronic kidney diseases = CKD) len neben den allgemeinen Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen besonders Faktoren mit direkter nierenschädigender Wirkung, wie z.b. die Proteinurie, die metabolische Azidose, nephrotoxische Substanzen, Infektionen oder die Anämie (Tabelle 2). Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion ab dem CKD-Stadium 3 ist es wichtig, diese Progressionsfaktoren zu erfassen und durch leitliniengerechte, überwiegend medikamentöse Therapien gegenzusteuern. Neben der Aufgabe des Rauchens, der Normalisierung des Körpergewichtes, Diätberatung, mehr Sport, guter Blutdruck- und Diabeteseinstellung, Vermeidung von nephrotoxischen Substanzen (Röntgenkontrastmittel, nicht-steroidale Antirheumatika, Antibiotika, etc.) sind speziell nephrologische Therapien zur Reduktion der Proteinurie (medikamentöse Blockade des Renin- Angiotensin-Aldosteron-Systems = RAAS), zum Ausgleich der Azidose, zur Anämietherapie (Substitution des Eisenmangels, Erythropoese-stimulierende Agenzien = ESA) und zur Regulation des Calcium-Phosphat Haushaltes erforderlich. Die Prävalenz der dialysepflichtigen Niereninsuffizienz (CKD 5), liegt in Deutschland aktuell bei ca 85. Patienten. Dagegen ist die Häufigkeit der chronischen Niereninsuffizienz in den Stadien CKD 3-4 (egfr <6, >15 ml/min/1,73 m 2 KOF) in Deutschland nicht bekannt. Nach Untersuchungen aus vergleichbaren westlichen Industrienationen wie Norwegen und den USA [3, 4] haben etwa 4-8 % der Bevölkerung eine bedeutende Nierenfunktionseinschränkung. Danach leben in Deutschland ca. 5 Millionen Menschen mit einer chronischen Niereninsuffizienz CKD

2 Tabelle 2: Progressionsfaktoren der chronischen Niereninsuffizienz Rauchen Metabolisches Syndrom Schlecht eingestellte arterielle Hypertonie Kardiovaskuläre Erkrankungen/Komplikationen - Rö KM Untersuchungen Schlecht eingestellter Diabetes mellitus Proteinurie Anämie - Eisenmangel Metabolische (urämische) Azidose Infektionen, chronische Entzündungen - NSAR, Antibiotika Gestörter Calcium-Phosphat-Haushalt - u. a. Vitamin D-Mangel, Hyperparathyreoidismus Ohne positive Beeinflussung der angesprochenen Risikofaktoren führt die Progression der chronischen Niereninsuffizienz zu einem Verlust der egfr von 5-1 ml/min/jahr. Mit anderen Worten, ein Patient, der mit einer egfr von 5 ml/min/1,73 m 2 KOF erstmals auffällt, wäre ohne nephrologische Sekundärprävention nach ca. fünf Jahren dialysepflichtig. Untersuchungen aus Kanada belegen, dass die frühzeitige nephrologische Mitbetreuung solcher Patienten die Progression der Niereninsuffizienz deutlich abbremst, in vielen Fällen sogar zu einer Verbesserung der Nierenfunktion führt und das Erreichen der Dialysepflicht verhindern kann [5]. In Deutschland fehlen solche Daten. Deshalb hat der Verband Deutsche Nierenzentren e.v. (DN e.v.) eine Registerstudie ( CKD 3-4 Studie ) initiiert, die alle Patienten mit einer Niereninsuffizienz im Stadium CKD 3-4 in den nephrologischen Zentren des Verbandes erfassen und deren Krankheitsverlauf sowie die Effektivität der therapeutischen Maßnahmen dokumentieren soll. Zur Vorbereitung eines gleichzeitig vom DN e.v. geplanten Programms zur Sekundärprävention chronischer Nierenkrankheiten in Kooperation zwischen Nephrologen, Hausärzten, kassenärztlichen Vereinigungen und Kostenträgern wird in dieser Arbeit eine retrospektive Beobachtungsstudie einer nephrologischen Schwerpunktpraxis zum Verlauf von CKD 3-4 Patienten vorgestellt. Tabelle 3: CKD Stad, egfr (ml/min) 3a b Studie In unserer nephrologischen Gemeinschaftspraxis wurden anhand der computerisierten Patientenkartei (Medvision, Nephro 7) alle Patienten mit einer chronischen Niereninsuffizienz im CKD Stadium 3-4 erfasst, die in der Zeit vom bis betreut wurden. Alle Patienten gaben ihr schriftliches Einverständnis zur Erfassung ihrer krankheitsbezogenen Daten in anonymisierter Form. In einer retrospektiven Analyse wurden Patienten eingeschlossen, die über mindestens fünf Jahre kontinuierlich in der nephrologischen Praxis mitbetreut wurden. Die Erstüberweisung dieser Patienten zur nephrologischen Mitbetreuung erfolgte in der Zeit vom bis In der Querschnittsuntersuchung wurde für alle Patienten die verordnete Medikation dokumentiert. In der Verlaufsbeobachtung wurden die Patienten nach der egfr (MDRD Formel) bei Erstvorstellung in drei Gruppen eingeteilt: CKD 3a, CKD 3b und CKD 4 und die Anzahl, Geschlechtsverteilung sowie das mittlere Alter angegeben (Tabelle 3). Ergebnisse In der Zeit vom bis zum wurden in unserer nephrologischen Gemeinschaftspraxis n=335 Patienten mit CKD 3 und Anzahl m/w Mittleres Alter (Jahre) min - max 44 35/9 66, /19 64, /18 62, Patienten mit einer chronischen Niereninsuffizienz in den Stadien CKD 3a, 3b und 4 bei Erstvorstellung und einem Verlauf von 5 Jahren egfr bei 1. Vorst. min - max 52, , ,

3 n=121 Patienten mit CKD 4 betreut. In Abbildung 1 sind die zur nephrologischen Sekundärprävention verordneten Medikamente aufgeführt. Die Säulen geben für die Medikamentengruppen den prozentualen Anteil der 456 Patienten an, die ein Präparat aus der jeweiligen Gruppe verordnet bekommen hatten. Demnach hatten 24% der Patienten einen medikamentös behandlungsbedürftigen Diabetes mellitus, 93% RAAS-blockierende Substanzen und ca 78% zusätzlich eine Mehrfachkombination von Antihypertensiva. Eine orale Vitamin-D-Substitution erhielten 46%, Eisenpräparate 28%, orales Bikarbonat zum Azidoseausgleich 14% und ESA 11%. Der Verlauf der egfr über fünf Jahre ist für die drei Patientengruppen in Abbildung 2 dargestellt. Die Patienten mit CKD 3a (n=44) verlieren durchschnittlich 2,15 ml/ min/jahr ihrer egfr, die CKD 3b Patienten (n=42),5 ml/min/jahr Abbildung % Antidiabetika RAAS Blocker Diuretika und die CKD 4-Patienten (n=29) nur,1 ml/min/jahr. Im Vergleich zur Erstvorstellung haben nach fünf Jahren 11,4% der CKD 3a Patienten, 38,% der CKD 3b Patienten und 41,4% der CKD 4 Patienten ihre egfr sogar verbessert. Keiner der Patienten wurde in diesem Beobachtungszeitraum dialysepflichtig. Diskussion Die Verlaufsbeobachtung über fünf Jahre von 115 Patienten mit einer chronischen Niereninsuffizienz in den CKD-Stadien 3a, 3b und 4 bei der Erstvorstellung in unserer Gemeinschaftspraxis belegt erstmals, wie effektiv die nephrologische Sekundärprävention in der ambulanten fachärztlichen Versorgung sein kann. Die Progression der chronischen Niereninsuffizienz konnte auf einen Funktionsverlust (egfr) von ca 2 ml/min/jahr bei CKD 3a- Patienten reduziert werden. Überraschenderweise konnte bei Patienten mit CKD 4 die Progression sogar andere RR Med Statine ASS Vit D HCO3 Eisen ESAs Medikation bei bei Patienten mit mit chronischer Niereninsuffizienz Niereninsuffzienz in den in den Stadien CKD (n(n=456). = Die Säulen geben den Anteil der Patienten (%) an, an, die die Medikamente aus aus den den angegebenen Gruppen verordnet bekamen. vollständig verhindert werden. Diese Daten bestätigen Berichte aus Kanada, in denen die nephrologische Mitbetreuung ebenfalls zu einer Verzögerung der Progression der chronischen Niereninsuffizienz und bei vielen Patienten sogar zu einer Verbesserung der Nierenfunktion führte [5]. Die egfr, bestimmt nach der MDRD Formel, ist in dieser Untersuchung der einzige dokumentierte Verlaufsparameter. Inwieweit einzelne Progressionsfaktoren durch die medikamentöse Therapie beeinflusst wurden, ob Zielwerte für z.b. die Blutdruckeinstellung, die Reduktion der Proteinurie oder die Anämiekontrolle erreicht wurden, war nicht Gegenstand dieser Untersuchung und soll in weiteren retrospektiven Analysen gezeigt werden. Eine wichtige Frage bleibt, ob die Progressionshemmung der Niereninsuffizienz das Erreichen des Terminalstadiums CKD 5 verhindern, die Inzidenz chronischer Dialysepatienten reduzieren und damit hohe Behandlungskosten für das chronische Nierenversagen senken kann. Für unsere nephrologische Gemeinschaftspraxis können erste Hinweise zur Beantwortung dieser Frage aus einer weiteren retrospektiven Analyse erbracht werden. Die Verlaufsbeobachtungen der CKD 3-4-Patienten begann in den Jahren 21 bis 26. Die Abbildung 3 stellt für die Jahre 23 bis 21 die Prävalenz, Inzidenz, Zahl der verstorbenen Patienten und Zahl der erfolgreich transplantierten Patienten aus dem chronischen Dialyseprogramm unserer Praxis dar. Auffällig ist der Rückgang der Inzidenz in den Jahren 29 und 21 (siehe durch Pfeile markierte Säulen in Abbildung 3). Da ca. 11

4 8% der neu ins Dialyseprogramm unserer Praxis aufgenommenen Patienten schon vorher ambulant nephrologisch von uns betreut wurden, kann man spekulieren, dass die in dieser Arbeit belegte effektive Sekundärprävention für CKD 3-4-Patienten mit dem leichten Rückgang der Inzidenz von dialysepflichtigen CKD 5-Patienten assoziiert ist. Diese Hypothese lässt sich nur durch prospektive Untersuchungen bestätigen, wie sie z.b. die CKD 3-4-Registerstudie des Verbandes Deutscher Nierenzentren e.v. plant. Zusammenfassend zeigen die hier dargestellten Daten aus einer einzigen nephrologischen Gemeinschaftspraxis, dass die leitliniengerechte nephrologische Sekundärprävention in Zusammenarbeit mit den überweisenden Hausärzten zu einer signifikanten Abbremsung der Progression der chronischen Niereninsuffizienz führt und wahrscheinlich sogar Abbildung 2 2 egfr (ml/min) CKD 3a CKD 3b CKD 4-2,15 ml/min/jahr -,5 ml/min/jahr -,1 ml/min/jahr Abbildung 3 Anzahl Entwicklung der Prävalenz, Inzidenz, Sterbe- und Transplantationsrate von CKD 5 - Patienten im im chronischen Dialyseprogramm des Dialysezentrums in den Jahren 23 bis 21 die Inzidenz der dialysepflichtigen Patienten reduzieren kann. Sekundärpräventive Maßnahmen sind neben Beratungen über Lebensstil, Gewichtskontrolle und Diät gezielte medikamentöse Therapien Verlauf (Jahre) Mittlerer Funktionsverlust (egfr (sgfr in in ml/min/jahr) bei bei Patienten mit mit CKD CKD 3a, 3b 3a, und 3b und 4 unter 4 unter nephrologischer Sekundärprävention. Verlauf Verlauf von von 5 Jahren 5 J Prävalenz Inzidenz verstorben verstorben NTX NTX zur Blutdruckeinstellung, Proteinreduktion, Azidosekontrolle und Anämieausgleich. Die Kosten der Sekundärprävention mit 1-4 nephrologischen Kontrollen pro Jahr einschließlich der Medikamentenkosten sind sehr überschaubar, denn nur 11% der Patienten benötigen eine teure ESA-Therapie. Dennoch ist diese fachärztliche Sekundärprävention zeitaufwendig und innerhalb der bestehenden Vergütungsstrukturen in der ambulanten Versorgung nicht kostendeckend zu erbringen. Der Verband Deutsche Nierenzentren e.v. verhandelt daher mit den Kostenträgern Modelle für Selektivverträge, in deren Rahmen die Sekundärprävention chronischer Nierenkrankheiten von Nephrologen in Kooperation mit den Hausärzten extrabudgetär vergütet werden soll. Die Investition in die Sekundärprävention ist der beste Weg, die Zahl der dialysepflichtigen Patienten und damit die hohen Behandlungskosten der 12

5 Nutzen einer frühzeitigen nephrologischen Mitbetreuung für ältere Nierenpatienten lebenserhaltenden Nierenersatztherapie zu senken. Literatur [1] Matsushita K, van der Velde M, Astor BC, et al. Lancet 21;375: [2] Frei U, Schober-Halsenberg HJ: Quasi Niere Bericht 26/27, Juni 28. [3] Coresh J, Selvin E, Stevens LA, et al. JAMA 27;298: [4] Hallan SI, Coresh J, Astor BC, et al. J Am Soc Nephrol 26;17: [5]Taskapan H, Tam P, Au V, et al. Int Urol Nephrol 28 ;4 : Korrespondenz an: Prof. Dr. med. Gerhard Lonnemann Gemeinschaftspraxis Nephrologie / Dialyse Eickenhof Langenhagen Lonnemann@eickenhof-dialyse.de Winkelmayer WC, Liu J, Chertow GM et al. Predialysis nephrology care of older patients approaching end-stage renal disease. Arch Intern Med 211;171:1378 Ob und in welchem Ausmaß ältere Dialysepatienten einen besseren Verlauf und ein besseres Outcome haben, wenn sie in der Prädialyse schon frühzeitig nephrologisch mitbetreut worden sind, ist eine weitgehend unbeantwortete Frage. Die vorliegende Arbeit wertete Daten von über 66-jährigen US-amerikanischen Dialysepatienten zwischen 1996 und 26 aus inzidente Dialysepatienten wurden nach dem Zeitpunkt der Erstkonsultation beim Nephrologen eingruppiert. Der über die Jahre zu verzeichnende Trend zu einer immer früheren Vorstellung beim Nephrologen wurde unter dem Gesichtspunkt sich gleichzeitig verändernder Erkrankungsschwere untersucht und mit der 1-Jahres- Mortalität nach Dialysestart verglichen. Der Anteil älterer Patienten, die erst in den letzten drei Monaten vor Dialysestart erstmals in nephrologischer Betreuung waren, fiel von 1996 bis 26 von 49,6% auf 34,7%. Im Verlauf der Jahre stieg die ResteGFR bei Dialysepatienten von 8 ml/min/1,73 m² (1996) auf 12 ml/ min/1,73 m² (26). In den späteren Untersuchungsjahren waren die Patienten bei Dialysebeginn auch weniger anämisch, was teilweise auf den steigenden Einsatz von ESA zurückzuführen ist. Zugleich wählten weniger Patienten die Peritonealdialyse als initiales Verfahren. Während des Untersuchungszeitraumes blieb die 1-Jahres-Mortalität grob unverändert (jährliche Zunahme um,2%), nach Adjustierung an die veränderten demografischen Verhältnisse und Komorbiditäten ergab sich ein geschätzter Rückgang der 1-Jahres-Mortalität um,9%, was jedoch nur teilweise mit dem früheren Beginn einer nephrologischen Mitbetreuung erklärt werden kann (der jährliche Mortalitätsrückgang nach Abzug der Einflussgröße des Überweisungszeitpunktes betrug,4%). Die Autoren diskutieren verschiedene Limitierungen der Studie und weisen unter anderem darauf hin, dass im zeitlichen Verlauf zunehmend krankere Patienten, die in früheren Jahren gar nicht an die Dialyse gekommen wären, behandelt wurden, wodurch erklärt werden kann, dass der Nutzen einer früheren Überweisung nicht wie erwartet größer ausgefallen ist. Im gleichen Heft kommentiert Kirsten Johansen [1], San Francisco, die Studie von Winkelmayer et al. Unbestritten seien Beobachtungsstudien, die zeigen, dass eine späte Überweisung zum Nephrologen das Überleben an der Dialyse verschlechtert [3], was den Wunsch nahelege, auch den Umkehrschluss (frühe Intervention kann das Überleben positiv beeinflussen) wissenschaftlich zu untermauern. In der vorgestellten Studie von Winkelmayer et al. konnte allerdings nicht nachgewiesen werden, dass die frühere nephrologische Betreuung der Patienten die Mortalität signifikant senken kann. Johansen hebt Mängel an dieser Studie hervor so stieg die Rest-eGFR bei Dialysebeginn im Laufe der Studienzeit kontinuierlich an, außerdem gab es keine Daten zum Gefäßzugang oder dem Management des Knochenstoffwech- 13