I N H A L T. 1-5 Aplastische Anämie (AA) Grundlagen und neue Entwicklungen im letzten Jahr

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1 3. Seminar 2011

2 I N H A L T Seite 1-5 Aplastische Anämie (AA) Grundlagen und neue Entwicklungen im letzten Jahr Dr. med. Alexander Röth Universitätsklinikum Essen 6-11 Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie (PNH) Grundlagen und neue Entwicklungen im letzten Jahr Dr. med. Alexander Röth Universitätsklinikum Essen Allogene Stammzelltransplantation (SZT) Behandlungsoption bei Patienten mit AA und PNH Prof. Dr. med. Dietrich Beelen Direktor der Knochenmarktransplantation Universitätsklinikum Essen Die Selbsthilfegruppen stellen sich vor PNH Info, Aplastische Anämie e.v. und Forum AA-PNH Ulrike Scharbau und Christel Roßbach

3 Folie 1 3. Essener Patienten- und Angehörigenseminar PNH / AA 2011 Dr. med. Alexander Röth Westdeutsches Tumorzentrum alexander.roeth@uk-essen.de Aplastische Anämie (AA) Grundlagen und neue Entwicklungen im letzten Jahr selten. Die Aplastische Anämie ist eine Erkrankung des Blutes. oft Folge einer Überreaktion des Immunsystems. Ursache für ein Versagen des Knochenmarks mit denen sich daraus ergebenden Problemen. gut behandelbar. Folie 2 Die Historie der Aplastischen Anämie Was haben AA und PNH gemeinsam? Paul Ehrlich Edward Donnall Thomas 1920 PNH FA AA/PNH DKC AA MDS Folie Erstbeschreibung einer schwangeren Patientin mit Aplastischer Anämie 1972 Erste KMT bei einem Patient mit Aplastischer Anämie Folie 4 Hypozelluläres MDS Nach Young, N. S. et al. Blood 2006;108: Fanconi Anämie (FA) Dyskeratosis Congenita (DC) Häufigste angeborene Ursache Autosomal rezessiv Störung der DNA-Reparatur 60-70% angeborene Fehlbildungen (kleine Statur, Pigmentanomalien der Haut, Fehlbildungen der Daumen, Unterarme etc.) Erhöhtes Risiko für MDS/Leukämien, solide Tumore (Schleimhaut) Chromosomenbruchanalyse zur Sicherung Folie 5 der Diagnose Nach Wintrobe s Clinical Hematology, 12 th Edition Zweithäufigste angeborene Ursache X-chromosomal, autosomal dominant, rezessiv Störung der Telomeraseaktivität Mundschleimhautveränderung, Nagelveränderungen, Pigmentstörungen der Haut Erhöhtes Risiko für Lungenfibrose, MDS/Leukämien, solide Tumore Telomerlängenanalyse zur Sicherung der Diagnose, Mutationsanalysen Folie 6 Röth & Baerlocher, Brit J Haematol 2008;141:412 1

4 Folie 7 Auftreten und Altersverteilung der AA Ursachen der erworbenen AA Seltene Erkrankung: 2 Fälle/1 Million Einwohner/Jahr in Deutschland Asien: 5-7/1 Million Einwohner/Jahr Biphasische Alterverteilung: 1.Peak: Jahre 2.Peak: 65 Jahre Medianes Alter: 53 Jahre Geschlechtsverteilung: M : F = 1,18:1,0 Medikamente Chloramphenicol, Östrogene, Chloroquin, D-Penicillamin, NSAR, Antikonvulsiva, Sulfonamide, Gold Folie 8 Schwangerschaft Hepatitis Benzol (?) Hep A, B, C, EBV, CMV, HHV-6, HIV Verschiedene z.b. Autoimmunerkrankungen Idiopathisch Nach Young, N. S. et al. Blood 2006;108: Die Blutbildung im Knochenmark Überreaktion des Immunsystems bei AA Blutstammzelle Knochenmark Rote Blutkörperchen Folie 9 Blut Blutplättchen Abwehrzellen Adapted from Marieb EN. Human Anatomy & Physiology. 7th ed.; 2007 Folie 10 Nach Young, N. S. et al. Blood 2006;108: Die Folgen des Immunangriffs Blutstammzelle Normal Aplastische Anämie Knochenmark Rote Blutkörperchen Folie 11 Blut Blutplättchen Abwehrzellen Adapted from Marieb EN. Human Anatomy & Physiology. 7th ed.; 2007 Folie 12 2

5 Folie 13 Schwere aplastische Anämie (SAA): Knochenmarkzellularität < 25% Neutrophile Granulozyten < 500 /µl Thrombozyten < /µl Retikulozyten (mikroskop.) < /µl (Retikulozyten (automat.) < /µl) (zwei von drei Kriterien der peripheren Blutwerte) Sehr schwere aplastische Anämie (vsaa): Kriterien wie bei SAA, aber obligat Neutrophile Granulozyten < 200 /µl Nicht-schwere aplastische Anämie (nsaa): Kriterien der SAA werden nicht erfüllt Neutrophile Granulozyten > 500 /µl Wie stellt man nun die Diagnose AA? Beschwerden und Befunde der AA Folie 14 (Leukopenie) Beschwerden der Blutarmut durch das Fehlen der roten Blutkörperchen (Anämie) Blutungszeichen und Blutungen durch das Fehlen der Blutplättchen (Thrombopenie) Infektionen durch Bakterien und Viren durch das Fehlen der Abwehrzellen Folie 15 Therapieziele in der Behandlung der AA Unabhängigkeit für Bluttransfusionen Reduktion des Blutungsrisikos Reduktion des Infektionsrisikos Wie kann man die AA behandeln? Supportive Therapie Folie 16 Spenderknochenmark Beschwerden mildern, Komplikationen verhindern und Überbrückung der Zeit bis zur Wiederherstellung einer ausreichende Knochenmarkfunktion (z.b. Bluttransfusionen, Antibiotika, Medikamente gegen Pilze) Immunsuppression (IS) Unterdrückung der Überreaktion des Immunsystems Allogene Stammzelltransplantation(SZT) Ersatz des defekten Knochenmarks durch ein Therapiemöglichkeiten der Überreaktion PNH: Versuch der Selbstheilung der AA SZT PNH IS Folie 17 Folie 18 Nach Young, N. S. et al. Blood 2006;108: Nach Young, N. S. et al. Blood 2006;108:

6 Folie 19 Era Therapie Ansprechen 1960s Steroide ~10% (gelegentlich) 1970s ATGs 40-50% 1980s ATG plus CSA 60-70% 1990s Salvage ATG 30-70% (refraktäre Fälle) Lynch, R. E. et al. Blood 1975;45: Therapie und Prognose der AA Supportive Therapie Immunsuppressive Therapie Passweg, J. R. et al. Haematologica 2009;94: SZT (KMT) vs IS (5-Jahres FFS%) Neutrophile (x10 9 /L) 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0, * Alter (Jahren) ** Positive Werte: Vorteil für KMT (*24% 5-Jahres-FFS Vorteil für KMT) Folie 20 Negative Werte: Vorteil für IS (**17% Vorteil für IS) Bacigalupo, A et al. Semin Hematol 2000;37:69-80 Die Behandlung der SAA Die Behandlung der NSAA Folie 21 Marsh et al., BJH 2009;147: Folie 22 Marsh et al., BJH 2009;147: Immunsuppression durch ATG Was ist Antithymozytenglobulin (ATG)? -ATGvom Kaninchen (z. B. Thymoglobulin: 2,5-3,75 mg/kg KG/Tag)* oder ATG vom Pferd (z. B. Lymphoglobulin: 0,75 ml/kg KG/Tag)* Tag 1 5 humaner Thymus Thymoglobulin ATGAM -Steroide:1 mg/kg KG/Tag Tag 1 14 Ausschleichen bis Tag 28 - Ciclosporin: Initial 5 mg/kg KG verteilt auf 2 Dosen/Tag Im Verlauf Anpassung der Dosis entsprechend Blutspiegel Anzustrebende Talspiegel ( ) Therapiedauer mindestens 6 Monate (Fortsetzung abhängig vom Ansprechen) Langsames Ausschleichen Folie 23 Jurkat-Zellen Folie 24 Lymphoglobulin ATG-Fresenius S 1. Bacigalupo A; Hematology 2007; EBMT Guidelines for Treatment of Aplastic Anemia ( 4

7 Folie 25 Dauer bis zum Ansprechen der IS 4-6 Monate... Geduld! Wie ist das Ansprechen auf IS? 1. Kurs ATG + CSA 60%-80% nach 4 Mo. 11 Jahre Follow up Kein Ansprechen 2. Kurs ATG 20%-30% ca. 33% Rückfall ca. 77% Ansprechen 2. Kurs ATG 100% mindestens partielles Ansprechen Folie /100 SAA-Patienten ohne Ansprechen Marsh J et al. 2003, BJH;123: CSA-Abhängigkeit nach IS bei AA Mögliche Folgen nach IS bei AA Anteil der Patienten mit Erkrankung,5,4,3,2,1 0, Zeit nach Therapie (Jahre) Alle klonalen Erkrankungen (PNH, MDS/AML, solide Tumore) 32% 15 PNH 13% 20 Folie 27 Folie 28 Frickhofen, N. et al. Blood 2003;101: N.Frickhofen, update 2004; Frickhofen, Heimpel, Kaltwasser & Schrezenmeier Blood 2003;101:123 Zusammenfassung AA ist selten, Diagnose relevant für Therapie und Prognose Ausschluss angeborener / sekundärer Ursachen Alter ist relevanter Faktor für die Therapieentscheidung SZT (KM) für jüngere Patienten mit verfügbarem Spender IS mit ATG+CSA ist die Therapie für alle anderen Patienten ohne passenden Familienspender Therapie ist aggressiv aber oft erfolgreich, schlechtere Prognose bei älteren Patienten oder Folie 29 Folie 30 schwerer Neutropenie 3. Essener Patienten- und Angehörigenseminar PNH / AA 2011 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! 5

8 Folie 1 3. Essener Patienten- und Angehörigenseminar PNH / AA 2011 Dr. med. Alexander Röth Westdeutsches Tumorzentrum alexander.roeth@uk-essen.de Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie (PNH) Grundlagen und neue Entwicklungen im letzten Jahr selten. Die PNH ist eine Erkrankung des Blutes. Ursache eines genetischen Fehlers einer einzelnen blutbildenden Stammzelle. Ursache für sehr unterschiedliche Symptome und Beschwerden. gezielt behandelbar geworden. Folie 2 PNH: Geschichtliches Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie (PNH) Typische Kombination von drei Symptomen Hämolytische Anämie Thrombophilie Zytopenie Paul Strübing Universität Folie 3 Greifswald Zerstörung der roten Blutkörperchen Blutarmut, Fatigue Dunkler Urin Bauchschmerzen Schluckstörungen, ED Luftnot, Herzschädigung Blutgerinnselbildung Venös/ arteriell Insbesondere Leber/Gehirn 50% der Patienten im Verlauf der Erkrankung 33% schwerwiegende Verläufe Knochenmarkversagen Variable Ausprägung von niedrigen Blutplättchen bis zur aplastischen Anämie Geht der PNH oft voraus Selektionsvorteil für den PNH-Klon Nierenschaden Folie 4 Rother. JAMA. 2005;293: ; Brodsky, Blood Reviews 2008; 22:65 74; Röth & Dührsen. Dtsch Arztebl. 2007; 104(4):A192-7 Jeder PNH-Patient ist einzigartig Dauer bis zur Diagnose > 3 Jahre; aber auch > 10 Jahre 1 Beschwerden / Symptome Häufigkeit (%) Blutgerinnselbildung (Thrombose) 40% 1 Blutarmut (Anämie) 89% 7 Knochenmarkversagen 10-45% 2-5 Fatigue, eingeschränkte Lebensqualität 96% 6 Dunkler Urin (Hämoglobinurie) 26% 7 Bauchschmerzen 57% 6 Schluckstörungen 41% 6 Erektionsstörungen 47% 6 Eingeschränkte Nierenfunktion 30% 8 1. Hillmen, et al. N Engl J Med. 1995;333: Johnson & Hillmen. J Clin Path: Mol Pathol. 2002;55: Wang, Folie et 5al. Blood. 2002;100: Iwanga, et al. Brit J Haem. 1998;102: Maciejewski, et al. Brit J Haem. 2001;115: Meyers G et al. Abstract submitted to ASH 2007 for fatigue. 7. Rosse. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria In: R Hoffman; EJ Benz; SJ Shattil et al., eds. Hematology: Basic Principles and Practice. 3rd ed. New York: Churchill-Livingstone; 2000: Clark DA, et al. Blood. 1981;57: Überleben (%) Folie Klinischer Verlauf der PNH: Komplikationen und Überleben Alters- und geschlechtsangepasste Kontrolle PNH-Patienten Jahre nach Erstdiagnose Hillmen et al., NEJM,

9 Folie 7 PNH: Folge eines genetischen Fehlers einer blutbildenen Stammzelle = PNH Adapted from Marieb EN. Human Anatomy & Physiology. 7th ed.; 2007 Der genetische Fehler der PNH GPI-verankertes Protein GPI-Anker Zellmembran z.b. CD55 (DAF), CD59 (MIRL) N-Acetyglucosaminyltransferase (PIG-A Protein) Genetische Veränderung (Mutation) des PIG-A Gens verhindert die Produktion des GPI-Ankerproteins GPI-Anker befestigt verschiedene Proteine auf der Oberfläche einer Zelle Durch die Mutation kommt es zum Fehlen des GPI-Ankers Folie 8 und damit auch von GPI-verankertern Proteine nach Röth & Dührsen. Dtsch Arztebl. 2007; 104(4):A Expansion der PNH-Zellen Stufe 1 Genetische Veränderung des PIG-A Gens PNH-Zelle Stufe 2 Immunologischer Angriff Selektierte Zellen Stufe 3 Wachstumsvorteil Expandierte Zellen Was ist das Komplementsystem eigentlich? Komplement: Bluteiweiße zur Abwehr mikrobiologischer Eindringlinge (z.t. durch Zerstörung der Zellmembran) Komplementproteine zirkulieren im Blut in einer Normale hämatopoetische Stammzellen Genetische Veränderung (Mutation) des PIG-A Gens verhindert die Produktion des GPI-Ankerproteins PNH-Zellen Wachstum der PNH-Zellen da sie der Überreaktion des Immunsystems Folie 9 entgehen können GPI-Anker Defizienz Immunologische Selektion Weitere klonale Expansion modifiziert nach Inoue N., Murakami Y., and Kinoshita T. Int J Hematol 2003;2: inaktiven Form Komplementsystem kann z.b. durch Antikörper, Infektionen oder Verletzungen aktiviert werden Folie 10 Klassischer Reaktionsweg Antikörper-/Antigenkomplexe C1q Das Komplementsystem C4+C2 Aktiviertes C1 C3a C3 C4b2a C3b C5 C4b2a3b C5a C6 C7 C8 C9 C3 C3b C3bBb C3bBb3b Factor B+D Zelllyse Alternativer Reaktionsweg Mikrobielle Membranen Bakterielles Lipopolysaccharid Immunkomplexe Folie 11 Zellmembranen nach Rosse et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2004; C5b Membranangriffskomplex C5b-9 Folie 12 Komplement und PNH Eiweiße im Blut und auf normalen Zellen inaktivieren das Komplement Schutz vor Zellzerstörung Rote PNH-Blutkörperchen sind aufgrund fehlender Schutzproteine (u.a. CD59) empfindlich gegenüber aktiviertem Komplement Komplementangriff: Platzen der roten Blutkörperchen führt zur Freisetzung des Blutfarbstoffs (Hämoglobin), zur sogenannten Hämolyse und ggf. zur Blutarmut (Anämie) 7

10 Folie 13 Rote Blutkörperchen sind normalerweise vor dem Angriff durch das Komplementsystem geschützt Zerstörung der roten Blutkörperchen durch das Komplementsystem NORMAL PNH Ohne diesen Schutz werden die roten Blutkörperchen zerstört Intravasal Freisetzung des Blutfarbstoffes und die Folgen Hämoglobin Haptoglobin NO-Verbrauch Krämfe glatter Muskeln Störung der Gefäßfunktion Thromboseneigung Intakte rote Blutkörperchen Komplementaktivierung Zerstörte rote Blutkörperchen Hämoglobin Methämalbumin Folie 14 Arginase L-Arginin NO-Produktion Dunkler Urin (Hämoglobinurie) nach Rother RP et al., JAMA. 2005;293(13): Morbidität Mortalität Thrombosen Nierenschädigung Lungenhochdruck Abgeschlagenheit Bauchschmerzen Schluckstörungen Erektionsstörungen Bluthochdruck PNH und Blutgerinnsel Gerinnselbildung (Thrombus) durch Hämolyse, Verbrauch von Stickstoffmonoxid PNH-Blutplättchen werden auch aktiviert kleben aneinander Blutgerinnselbildung Blutgerinnsel an typischen aber auch oft an untypischen Stellen Lebervenen ( Budd-Chiari-Syndrom ) Venen im Bauch Venen im Gehirn Diagnostik der PNH GPI-verankertes Protein GPI-Anker Zellmembran Anti-CD59 z.b. CD55 (DAF), CD59 (MIRL) FLAER N-Acetyglucosaminyltransferase (PIG-A Protein) Durchflusszytometrie ist der Goldstandard Nachweis des Fehlens von mindestens 2 GPIverankerter Oberflächenproteine auf mindestens 2 Folie 15 Folie 16 aber auch in Arterien z.b. im Herzen (Herzinfarkt) Zellreihen (z.b. rote und weisse Blutkörperchen) nach Röth & Dührsen. Dtsch Arztebl. 2007; 104(4):A Diagnostik der PNH Behandlungsmöglichkeiten der PNH Potentiel einzig heilende (kurative) Therapie: SSC R1 Zellzahl 72.8 % Typ III 20.1 % Typ II 7.1 % Typ I (normal) Allogene Stammzelltransplantation - Probleme: Hohe Komplikationsraten durch Abstossungsreaktionen (GVHD), Infektionen oder Transplantatversagen - Mögliche Gründe: Knochenmarkversagen, Übergang FCS CD55 PE in andere Bluterkrankungen, schwere Komplikationen der PNH trotz einer Behandlung (Thrombosen, Hämolyse Folie 17 Folie 18 seit Einsatz von Soliris nicht mehr relevant!) nach Röth & Dührsen. Dtsch Arztebl. 2007; 104(4):A

11 Folie 19 Beschwerdenorientierte Therapien: Gabe von Blutkonserven Nahrungsergänzung (Folsäure, Vitamin B 12, Eisen) Vorbeugung und Therapie bakterieller Infektionen Behandlungsmöglichkeiten der PNH Blutverdünnung mit Marcumar oder Heparin (vorbeugend oder zur Behandlung) Kortison möglich bei hämolytischen Krisen Unterdrückung des Immunsystems mit CSA (und ATG) (nur bei gemischten Formen aus PNH und AA) Hemmung des Komplementsystems durch Soliris (Eculizumab) Klassischer Reaktionsweg Antikörper-/Antigenkomplexe C1q C3 Factor B+D Alternativer Reaktionsweg Mikrobielle Membranen Bakterielles Lipopolysaccharid Immunkomplexe Folie 20 Zellmembranen Das Komplementsystem C4+C2 C3b Aktiviertes C1 C3a C3 C4b2a C3bBb C3b C5 C4b2a3b C3bBb3b C5a C5b C6 C7 C8 C9 C5b-9 Zelllyse Therapeutischer Angriffspunkt von Soliris (Eculizumab) nach Rosse et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2004; Folie 21 1 Woche Membranangriffskomplex Meningokokken- Impfung (Menveo ) Therapie mit Soliris 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 900 mg 900 mg 900 mg (= 2 Vials zu 300 mg) (= 3 Vials zu 300 mg) Aufsättigung 600 mg alle 7±2 Tage für 4 Dosen, 900 mg 1 Woche später Erhaltung Gewichtsunabhängige Dosierung Intravenöse Infusion über Minuten Nachbeobachtung bzgl. möglicher Unverträglichkeit 900 mg alle 14±2 Tage Fachinformation Soliris (Eculizumab), Stand Mai Was kann Soliris? Klinischen Studien mit Eculizumab zeigten: Signifikante Verminderung der Zerstörung der roten Blutkörperchen um 86 % (LDH-Wert) 1 Signifikante Reduktion des Transfusionsbedarf der PNH-Patienten um 73 % 1,2 Reduktion der Fatigue-Beschwerden um 78 % und signifikante Verbesserung der Lebensqualität 1,4 Signifikante Verminderung der Entstehung von Blutgerinnsel um bis zu 95 % 3 Unerwünschte Wirkungen vergleichbar zur Plazebogabe 5 1 Folie 22 Hillmen P et al. NEJM 2006; 355: ; 2 Schubert J et al. BJH 2008; 142: ; 3 Hillmen P et al. Blood 2007, 110: ; 4 Brodsky A et al. Blood 2008; 111: ; 5 Fachinformation Soliris (Eculizumab). Thrombose-Ereignisse unter Eculizumab Thrombose-Ereignisse unter Antikoagulation und Eculizumab Thrombose Ereignisrate (TE pro 100 Patientenjahre) (n=195) Reduktion um 85% (p < 0, ) 1.07 Vor Eculizumab Eculizumab (n=195) Thrombose Ereignisrate (TE pro 100 Patientenjahre) (n=103) Reduktion um 94% (p < 0,001) 0.62 (n=103) Vor Eculizumab Eculizumab Behandlung Reduktion wurde in allen Patientenkohorten beobachtet Erhöhtes Thromboserisiko für PNH-Patienten trotz Antikoagulation! Folie 23 nach Hillmen P et al. Blood. 2007;110: Folie 24 nach Hillmen P et al. Blood. 2007;110:

12 Folie 25 Rückenschmerzen Übelkeit Husten Durchfälle Arthralgien Bauchschmerzen Schwindel Erbrechen Fatigue Virusinfektion 4 (9) 5 (11) 4 (9) 5 (11) 5 (11) 5 (11) 5 (11) 5 (11) 1 (2) 5 (11) Welche Nebenwirkungen hat Soliris? Kopfschmerzen Nasopharyngitis Infekt der oberen Atemwege Placebo (n=44) 12 (27) 8 (18) 10 (23) *Begrenzt auf die ersten zwei Medikamentenapplikationen n (%) Eculizumab (n=43) 19 (44)* 10 (23) 6 (14) 8 (19) 7 (16) 5 (12) 4 (9) 3 (7) 2 (5) 2 (5) 2 (5) 5 (12) 1 (2) nach Hillmen P et al. N Engl J Med. 2006;355(12): Erhöhtes Risiko für Infektion mit bekapselten Behandlung Bakterien der (insbesondere PNH Meningokokken) Folie 26 Hohe Kosten Impfung und Auffrischimpfung (Menveo ) alle 3 Jahre Notfallausweiss Stand-by Prophylaxe (750 mg Ciprofloxacin) + sofortige ärztliche Vorstellung bei Verdacht auf Infektion!!!! Regelmäßige i.v. Therapie alle 14 Tage Extravasale Hämolyse Kehrseite von Soliris Kein Einfluss auf eine Knochenmarkschwäche Meningokokkeninfektion und Impfung Impfung mindestens 2 Wochen vor Start Eculizumab Notfallprogramm von Soliris Empfehlung für tetravalenten, konjugierten Impfstoff Menveo (A, C, Y, W135); kein 100 %-iger Schutz (~60 % B- Stämme in Europa) Auffrischimpfung alle 3 Jahre Aufklärung des Patienten, Stand-by-Antibiotikum 3 Fälle einer Meningokokkeninfektion im Rahmen der Studien (2 geimpfte Patienten, 1 nicht geimpfter Patient) Bei Symptomen Stand-by Prophylaxe mit 1x750 mg Ciprofloxacin Ausheilung nach Antibiotikatherapie in allen 3 Fällen Folie 27 Folie 28 dann sofort zum Arzt!! Extravasale Hämolyse unter Soliris Operationen und PNH 100 % PNH-Klon Insgesamt Situation mit einem hohen Thromboserisiko Eingriff in einem Zentrum mit hämatologischer Mitbetreuung PNH-Zellen (%) Soliris Thromboseprophylaxe z.b. mit Heparinspritzen vor und bis zu 6 Wochen nach der Operation unabhängig von Soliris Geplante Operationen immer nur direkt nach der letzten Soliris -Gabe Folie 29 0 % Zeit Zusätzliche Soliris -Gabe sinnvoll bei Durchbruchhämolyse Abklärung bei Verdacht auf Thrombose im Rahmen von OPs Folie 30 10

13 Folie 31 Schwangerschaft und PNH Hohe Sterblichkeit für Mutter und Kind durch Thrombosen, Infektionen und Frühgeburt relative Gegenanzeige Immer Hochrisiko-Schwangerschaft Thromboseprohylaxe während und ca. 6 Wochen nach der Schwangerschaft In Fallberichten erfolgreiche Schwangerschaft unter Soliris Keine Hinweise auf Fruchtschädigung oder Übergang von Soliris in die Muttermilch Laufende Soliris -Therapie sollte bei Schwangerschaft nicht unterbrochen werden Bei Schwangerschaftswunsch kritische Abwägung aller Risiken und Komplikationen Folie 32 PNH-Management 2011 THERAPIE: Eculizumab 900 mg alle 14±2 Tage bei Symptomatik DOSISANPASSUNG: Bei Durchbruchhämolyse IMPFUNG: Tetravalenter Konjugat-Impfstoff (Menveo ) mindestens 2 Wochen vor Therapiebeginn (Wiederholung alle 3 Jahre) KONTROLLEN: Hb, Hämolyseparameter, Nierenfunktion, BNP, D-Dimere, Eisenparameter, PNH-Klongröße (insbes. bei Abbruch) SUPPLEMENTE: Folsäure (5 mg/tag), Vitamin B 12 (bei Mangel) DEPLETION: Bei Eisenüberladung (keine Routine-Gabe von Eisen) Röth A et al., DtschMedWochenschr. 2009;134:404-9; Röth A et al., Int J Hematol. 2011; 93: Folie 33 PNH-Management 2011 INFEKTE: Frühzeitige Behandlung bakterieller Infektionen HYDRATATION: Bei krisenhafter Hämolyse TRANSFUSIONEN: Gabe von EKs bei Symptomen ANTIKOAGULATION: Bei Thrombosen oder Klongrösse > 50% (sofern keine Therapie mit Eculizumab) BEACHTE: Risiko für Meningokokkeninfektion ERWÄGE: Allogene SCT bei Knochenmarkversagen oder klonaler Transformation, Therapieversagen, refraktären Komplikationen Röth A et al., DtschMedWochenschr. 2009;134:404-9; Röth A et al., Int J Hematol. 2011; 93: Signifikant verbessertes Überleben von unter Eculizumabtherapie Kumulativer Anteil Überlebender Normalbevölkerung, alters- und geschlechtsangepasst Soliris-behandelte Patienten (n=79) Dauer (Jahre) Kein Unterschied in der Mortalitätsrate zwischen Eculizumab-behandelten Patienten und der Normalbevölkerung (p=0,46) 5-Jahres-Überlebensrate Folie 34 unter Eculizumab- vs vor -Therapie: 95,5% vs 66,8% Kelly R.J. et al., Blood Essener Patienten- und Angehörigenseminar PNH / AA 2011 Das PNH Register Das PNH Register ist eine prospektive, multizentrische, multinationale nichtinterventionelle Beobachtungsstudie, um Daten über den Verlauf und das Management der seltenen Erkrankung PNH zu erheben. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! H. Schrezenmeier, Ulm A. Röth, Essen Folie 35 Folie 36 Patieteninformation in der Auslage! 11

14 Die allogene Stammzelltransplantation Behandlungsoption bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie und paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie (PNH) und Aplastische Anämie (AA) 3. Essener Patienten und Angehörigenseminar Samstag, 17. September 2011 Was ist eine allogene Stammzelltransplantation (SZT)? Definition Übertragung aus dem Knochenmark oder dem peripheren Blut eines gewebsverträglichen Spenders gewonnener blutbildender Stammzellen, die zu einer dauerhaften Funktion der Blutbildung des Spenders im Transplantat-Empfänger führt Wiss. Beirat der Bundesärztekammer DÄ (94 C): (1997) Folie D.W. Beelen Was ist eine allogene Stammzelltransplantation (SZT)? Stammzellgewinnung Definition Übertragung aus dem Knochenmark oder dem peripheren Blut eines gewebsverträglichen Spenders gewonnener blutbildender Stammzellen, die zu einer dauerhaften Funktion der Blutbildung des Spenders im Transplantat-Empfänger führt Knochenmark Peripheres Blut Wiss. Beirat der Bundesärztekammer DÄ (94 C): (1997) Folie D.W. Beelen Folie D.W. Beelen Gewebsverträglichkeits-Gene Abstoßung bei Organ- und allogener Stammzelltransplantation Folie D.W. Beelen Folie D.W. Beelen 12

15 Folie 7 Familien-Spenderauswahl HLA Gen- und Protein-Polymorphismen HLA-A HLA-B HLA-C HLA-DRB1 HLA-DQB1 HLA-A HLA-B HLA-C HLA-DRB1 HLA-DQB HLA-Gene Allele Proteine HLA-A HLA-B HLA-C HLA-DRB HLA-DQB D.W. Beelen Folie D.W. Beelen Spenderverfügbarkeit weltweit Allogene Stammzelltransplantations-Aktivit Aktivität DRST nach Spendertyp (N=23.116) Gesamt 14,165,482 (Stand Februar 2010) Deutschland 3,790,627 ~ 27% aller Spender weltweit sind in Deutschland registriert 6% der erwachsenen Gesamtbevölkerung im spendefähigen Alter Folie D.W. Beelen Folie D.W. Beelen Indikationen zur allogenen Stammzelltransplantation Allogene Stammzelltransplantation Indikationen 2010 (N=2.547) Myelodysplastische Syndrome Maligne Lymphome Akute Leukämien Allogene HSZT Myeloproliferative Neoplasien Multiples Myelom NHL 9% MDS 14% ALL1.CR 7% ALL>1.CR 5% MM/PCD 6% CML>1.CP MPF 2% CML, 1.CP 5% CLL 4% 1% SAA 2% Immundefizienz 2% Hodgkin 2% Fanconi u.a. 1% Andere 4% 51 Pat. Gendefekte, Hämoglobinopathie Immundefekt-Syndrome Schwere aplastische Anämie AML 1.CR 14% AML >1.CR 22% Folie D.W. Beelen Folie D.W. Beelen 13

16 Folie 13 Schwere aplastische Anämie Pro s der allogenen Stammzelltransplantation kurative Behandlungsoption schnelle, vollständige und dauerhafte Erholung der gesamten Blutbildung keine späten klonalen Stammzellerkrankungen langfristig normale Lebensqualität Schwere aplastische Anämie Con s der allogenen Stammzelltransplantation erhöhtes frühes Therapierisiko u. U. prolongierte immunsuppressive Therapie chronische immunologische Unverträglichkeit Spenderverfügbarkeit D.W. Beelen Folie D.W. Beelen Schweregrade der aplastischen Anämie Blutkriterien Schweregrade der aplastischen Anämie Blutkriterien mäßig schwer (MAA) schwer (SAA) sehr schwer (vsaa) mäßig schwer (MAA) schwer (SAA) sehr schwer (vsaa) Granulozyten < 1.000/µL < 500/µL < 200/µL Granulozyten < 1.000/µL < 500/µL < 200/µL Thrombozyten < /µL < /µL < /µL Thrombozyten < /µL < /µL < /µL Retikulozyten < /µL < /µL < /µL Retikulozyten < /µL < /µL < /µL Folie D.W. Beelen Folie D.W. Beelen Prognosefaktoren der allogenen SZT bei schwerer aplastischer Anämie Patientenalter Einfluß des Alters auf 5-Jahres-Überleben Primärtherapie der SAA (Geschwister) Immunsuppression vs. Stammzelltransplantation Neutrophile Alter (Jahre) Granulozyten (x 10 9 /L) rot: SZT besser als IS (Δ %) blau: IS besser als SZT (Δ %) EBMT AA Working Party, Seminars in Hematology, 37:69-80, 2000 Folie D.W. Beelen Folie D.W. Beelen 14

17 Folie 19 Prognosefaktoren der allogenen SZT bei schwerer aplastischer Anämie Patientenalter Transfusionsanamnese - Sensibilisierung gegen Gewebsverträglichkeits-Merkmale - Eisenüberladung (nicht bei PNH) Ausmaß der Gewebsverträglichkeit Stammzellquelle (KM besser als Blut) Spendertyp??? EBMT Pretransplant Risk Score (PTRS) (Alter, Krankheitsdauer, Spendertyp, Geschlechtskonstellation, Stadium) Therapiealgorithmus vsaa/saa Schweregrad-abhängige Indikation zur allogenen SZT 25 J. SAA 40 J. vsaa HLA-id. Geschwisterspender < 18 J. (v)saa > 25 J. SAA Allogene KMT/PBSCT > 40 J. vsaa Versagen der IS-Therapie HLA-id. Geschwisterspender oder HLA-id. Fremdspender D.W. Beelen Folie D.W. Beelen Konditionierungstherapie bei schwerer aplastischer Anämie Transplantationsergebnisse bei (v)saa Deutschland mg/kg KG pro Tag Anti- Thymozyten Globulin 50 mg/kg KG pro Tag Cyclophophamid 2 Gy SZT HLA-id. Geschwister (n=182) HLA-id. Fremdspender (n=114) P < Medikamentöse Immunsuppression Folie D.W. Beelen Folie D.W. Beelen Transplantationsergebnisse bei (v)saa Deutschland (HLA-id. Geschwisterspender) Transplantationsergebnisse bei (v)saa Deutschland chronische GvHD Knochenmark (n=89) Blutstammzellen (n=92) Blutstammzellen (n=92) P < 0.01 P < 0.01 Knochenmark (n=89) Folie D.W. Beelen Folie D.W. Beelen 15

18 Folie 25 Transplantationsergebnisse bei (v)saa Deutschland Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie Indikationen zur allogenen Stammzelltransplantation HLA-id. Geschwister (n=80) Versagen oder limitierende Unverträglichkeit der Eculizumab-Therapie n. s. HLA-id. Fremdspender (n=73) Entwicklung einer sekundären (v)saa Individuell bei kurativem Therapiewunsch und geringem Transplantations-Risiko (EBMT-PTRS < 2) D.W. Beelen Folie D.W. Beelen Zusammenfassung Herzlichen Dank für f r Ihr Interesse! Kurative Therapie der (v)saa und PNH Risiko-stratifizierte Indikationsstellung: - Krankheits-spezifische RF (Schweregrad) - Patienten-spezifische RF (Alter, Morbidität) - Transplantations-spezifische RF (Gewebeverträglichkeit, Spendertyp [?], Stammzellquelle) Verbesserung der Ergebnisse insb. bei allogener SZT mit unverwandten Spendern Frühzeitige Berücksichtigung als Therapieoption Folie D.W. Beelen Folie D.W. Beelen Haftungsausschluss: Diese Broschüre wurde mit größtmöglicher Sorgfalt erstellt und die medizinischen Informationen auf ihre Richtigkeit hin überprüft. Fehler können trotzdem nicht völlig ausgeschlossen werden und hierfür wird keine Haftung übernommen. Die Broschüre erhebt weiterhin keinen Anspruch auf Vollständigkeit und verfolgt nicht den Zweck, den Rat oder die Behandlung durch medizinisches Fachpersonal zu ersetzen. Stand: September

19 PNH-Info Entstehung der Website Anfang 2001 kaum deutschsprachige Informationen im Internet verfügbar 2002: Entschluss von Wiebke Eckhof und Ulrike Scharbau, Website mit Informationen über PNH zu erstellen Februar 2003: geht online 3. Essener Patienten- und Angehörigenseminar 3. Essener Patienten- und Angehörigenseminar PNH-Info Aufgaben und Ziele Bereitstellung von Informationen: Was ist die PNH? Therapien? Adressen spezialisierter Ärzte in verschiedenen Therapiezentren Unterstützung bei der Suche nach Kontakten zu Ärzten und anderen Betroffenen Persönliche Beratung, soweit möglich Mitglied der 3. Essener Patienten- und Angehörigenseminar 3. Essener Patienten- und Angehörigenseminar Übersicht Der Verein Aplastische Anämie e.v Entstehung Der Verein Aplastische Anämie e.v. Ausblick 2011 / > Ende 2000 stirbt Judith Hermanns nach jahrelangem Kampf mit der Aplastischen Anämie -> Gründung des Vereins am 16. Februar Menschen aus dem persönlichen Umfeld von Judith Hermanns aus dem oberbayerischen Raum -> derzeitige Vorstandschaft 7 Vorstandsmitglieder verteilt in ganz Deutschland zwischen Benediktbeuern und Kiel 3. Essener Patienten- und Angehörigenseminar 3. Essener Patienten- und Angehörigenseminar 17 1

20 Der Verein Aplastische Anämie e.v Aufgaben und Ziele Unterstützung von Patienten und deren Angehörigen bei der Bewältigung der Erkrankung durch: Eine informative Vereinshomepage Eine Informationsbroschüre zur Aplastischen Anämie Broschüre Aae.V. Berichtet (erscheint jährlich) Vorträge und Informationen Möglichkeiten des persönlichen Austauschs und des Kennenlernens Kontaktliste für Betroffene Unterstützung der Forschung Persönliche Beratung Regionalgruppe Rhein-Main 3. Essener Patienten- und Angehörigenseminar Der Verein Aplastische Anämie e.v aktuelle Daten 81 Mitglieder (Stand 28. Mai 2011) Verteilung der Mitglieder nach Bundesländern: Bayern: 29 Hessen: 15 Baden-W.: 12 Niedersachsen/Nordrhein-W.: jeweils 8 Saarland/Rheinland-P./Schleswig-H.: jeweils 2 Sachsen/Berlin/Bremen: jeweils 1 Zugriffe auf Homepage 2009: : Essener Patienten- und Angehörigenseminar Ausblick 2011 / 2012 Aufbau regionaler Selbsthilfegruppen Mitarbeit beim Forschungsprojekt Psychosoziale Aspekte bei Paroxysmaler Nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) und Aplastischer Anämie (AA) (gefördert vom Bundesministerium für Bildung und Forschung) Umbau /Aktualisierung der Vereinshomepage (inhaltlich und strukturell) Zusammenarbeit / Zusammenführung von PNH-/AA-Forum und Aplastische Anämie e.v. Kleine Historie Ein moderiertes Forum für Betroffene von Aplastischer Anämie und PNH sowie ihre Angehörigen. Gründung März 2005 nach Vorbild des amerikanischen Forums von Johannes Thimmel aus dem Wunsch heraus, eine deutsche Community zu schaffen Moderation übernahmen zunächst Wiebke Eckhof, Michael Wahrheit und Johannes Thimmel; heute moderiert Pascale Burmester 3. Essener Patienten- und Angehörigenseminar 3. Essener Patienten- und Angehörigenseminar Ein moderiertes Forum für Betroffene von Aplastischer Anämie und PNH sowie ihre Angehörigen. Über das Forum Infos, aber hauptsächlich Plattform zum Austausch und Kontakte knüpfen (z.b. wie bekommt ein Patient aktuell ATG vom Pferd bei Pat. X und bei Pat.y oder Hat noch jemand Symptom x? oder auch was lest Ihr gerade? ), in Einzelfällen persönliche Beratung Ziel: Ein Gruppengefühl zu erzeugen (bei seltenen Krankheiten im realen Leben schwierig) 537 angemeldete User (Stand August 2011) Zugriffe auf die Internetseite des Forums 2010: Essener Patienten- und Angehörigenseminar 3. Essener Patienten- und Angehörigenseminar 18 2

21 N O T I Z E N...

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