Resistente Keime Welche Rolle spielt die Tierhaltung

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1 Resistente Keime Welche Rolle spielt die Tierhaltung Johann Bauer

2 Geschichte der Entdeckung von Antibiotika Salvarsan Penicillin Keine Neuentdeckung Sulfonamide Streptomycin Bacitracin Nitrofurane Chloramphenicol Polymyxin Chlortetrazyklin Cephalosporin Pleuromutilin Nalicixinsäure Trimethoprim Lincomycin Fusidinsäure Fosfomycin Mupirocin Erythromycin Metronidazol Carbapenem Isoniazid Rifamycin Oxazolidinon Vancomycin Streptogramin Novobiocin Cycloserine Monobactam Daptomycin Silver, 2011

3 Beginn der Antibiotika-Ära

4 Beginn der Antibiotika-Ära Basset et al., 1980; Nelson et al., 2010

5 Beginn der Antibiotika-Ära Inschrift, Mesopotamien ( v. Chr.) Britisches Museum, London Basset et al., 1980; Nelson et al., 2010

6 Collectanea medica ( Lorscher Arzneibuch )

7 Antibiotika

8 Antibiotika Bekämpfung von Infektionskrankheiten Entwicklung bakterieller Resistenz

9 Wann wird eine Bakterium als resistent eingestuft? Bakterium wächst im Test bei einer Antibiotikum-Konzentration, die höher ist als die bei der Therapie am Infektionsort zu erwartende maximale Konzentration (u.a.). Beispiel: Tetrazyklin Im Gewebe maximal erzielbare Konzentration: 4 µg/ml Testkeim: Wachstum bei Konzentrationen < 1 µg/ml: empfindlich Wachstum bei Konzentrationen < 8 µg/ml: resistent

10 Wann wird eine Bakterium als resistent eingestuft? Bakterium wächst im Test bei einer Antibiotikum-Konzentration, die höher ist als die bei der Therapie am Infektionsort zu erwartende maximale Konzentration (u.a.). Beispiel: Tetrazyklin Im Gewebe maximal erzielbare Konzentration: 4 µg/ml Testkeim: Hemmung bei Konzentrationen <4 µg/ml: empfindlich Wachstum bei Konzentrationen >4 µg/ml: resistent

11 Mechanismen der Antibiotikaresistenz Veränderung der Bakterienzellmembran Effluxpumpen Abbau / Inaktivierung des Antibiotikums (Enzyme) Alternative Stoffwechselwege Änderung / Schutz der Zielstruktur ( target modification ) Überproduktion von Zielstrukturen

12 Antibiotikaresistenz: Veränderung der Zellmembran Sensibel gegen Antibiotikum Resistent gegen Antibiotikum Antibiotikum

13 Antibiotikum-Resistenz: Enzymbildung Resistentes Bakterium + Penicillin : Penicillinase Keine Zerstörung des Bakteriums

14 Antibiotikum-Resistenz: Bildung von Efluxpumpen Res. Bakterium + Tetrazyklin Keine Hemmung des Bakterienwachstums

15 Warum gibt es Antibiotika-resistente Bakterien? Antibiotika werden von Mikroorganismen (Bakterien!) produziert: Antibiotika-Produzenten müssen sich schützen können Bakterien produzieren Enzyme, die zufällig auch Antibiotika abbauen Die unterschiedlichen Schutzmechanismen sind genetisch fixiert Vertikaler Gentransfer Horizontaler Gentransfer (Konjugation, Transformation)

16 Verbreitung Antibiotika-resistenter Bakterien: Selektion Antibiotika Autospez. Resistenzselektion Allospez. Resistenzselektion Unspez. Resistenzselektion Selektor

17 Verbreitung Antibiotika-resistenter Bakterien: Selektion Antibiotika Autospez. Resistenzselektion Allospez. Resistenzselektion Unspez. Resistenzselektion Selektor Nicht-Antibiotika Schwermetalle (Zink, Kupfer) Mikrobiozide

18 Übertragungswege resistenter Bakterien (FVE, 2012; mod.) AB-Einsatz Klinik Allgemeinheit Kommunale Abwässer Oberfl.- wasser Haushalt Abwasser Dung Nahrung pflanzlicher Herkunft Boden Lebensm. tierischer Herkunft Nutztiere 2014: t* 342 t Tetrazykline 450 t Penicilline.. 12,3 t Fluorchinolone 5,8 t Cephalosporine *BVL., 2015 Heimtiere AB-Einsatz Landwirt

19 Regionale Zuordnung der Antibiotikaabgabemengen 2014 BVL, 2015

20 Antibiotika-Einsatz in der Nutztierhaltung Grave et al., 2010

21 Übertragungswege resistenter Bakterien (FVE, 2012; mod.) AB-Einsatz Klinik Allgemeinheit Kommunale Abwässer Oberfl.- wasser Haushalt Abwasser Nahrung pflanzlicher Herkunft Boden Lebensm. tierischer Herkunft Heimtiere Dung Nutztiere AB-Einsatz Landwirt

22 Ausbreitung von MRSA (MLST 398; spa t108) in einem Schweinebetrieb* Ausgangssituation 6 Monate später Status MRSA Status MRSA Mutter Krank + Gesund + Vater Gesund + Gesund + Tochter Gesund + Krank + Mitarbeiter 1 Gesund n.u. Gesund + Mitarbeiter 2 Gesund n.u. Gesund + Mitarbeiter 3 Gesund n.u. Gesund + Schweine (n=10) Gesund n.u. Gesund + (8/10) *Huijsden et al., 2006

23 MRSA-Prävalenz bei Kälberhaltern A: in Relation zur Stallarbeitszeit B: In Relation zu MRSA-Kälber Graveland et al., 2010

24 Vorkommen von MRSA in unterschiedlichen Berufsgruppen Gruppe MRSA positiv negativ OR P-Wert Prakt. Tierärzte ,0 0,02 Nicht Tierärzte ,7 1,0 Landwirte ,3 1,0 Nicht exponierte Personen ,0 Insgesamt Moodley et al., 2008

25 Übertragungswege resistenter Bakterien (FVE, 2012; mod.) AB-Einsatz Klinik Allgemeinheit Kommunale Abwässer Oberfl.- wasser Haushalt Abwasser Nahrung pflanzlicher Herkunft Boden Lebensm. tierischer Herkunft Heimtiere Dung Luft Nutztiere AB-Einsatz Landwirt

26 Ausbreitung von LA-MRSA aus Putenställen Hauptwindrichtung Luft LA-MRSA +3/12 +2/13 50 m +9/ m +8/ m +5/16 Boden Friese et al., 2013

27 Übertragungswege resistenter Bakterien (FVE, 2012; mod.) AB-Einsatz Klinik Allgemeinheit Kommunale Abwässer Oberfl.- wasser Haushalt Abwasser Nahrung pflanzlicher Herkunft Boden Lebensm. tierischer Herkunft Heimtiere Dung Nutztiere AB-Einsatz Landwirt

28 Vorkommen von Tetrazyklinen in Schweinegülle Substanz Positive Befunde* (n) (%) Konzentration (mg/kg) Median Bereich Chlortetracyclin* ,34 0,1-50,8 Tetracyclin* ,68 0,1-46,0 Oxytetracyclin* ,14 0,1-0,9 Doxcyclin* 5 1 0,38 0,1-0,7 * von Originalsubstanz, Epi- und Isomeren Harms, 2006

29 Vorkommen von Sulfonamiden in Schweinegülle Substanz Positive Befunde* (n) (%) Konzentration (mg/kg) Median Bereich Sulfamethazin ,12 0,05-38 N4-Acetylsulfamethazin ,01 0,05-27 Sulfadiazin ,78 0,1-5 N4-Acetylsulfadiazin Sulfamerazin 7 2 0,15 0,7-0,9 N4-Acetylsulfamerazin Sulfamethoxazol 3 1 0,05 0,05 Sulfathiazol 5 1 0,07 0,05-0,1 Sulfadimethoxin 5 1 0,19 0,05-0,6 Harms, 2006

30 60 Resistenzraten von E. coli-isolaten aus Schweinegülle (n=613) % AMP AMC COX CIP DOX TOB SXT Burghard, 2006

31 70 Resistenzraten von E. coli-isolaten aus unterschiedlichen Habitate % Ampicillin Cotrimoxazol Doxycyclin Gentamicin Schwein, krank (n = 467) Schweinegülle (n = 613) Mensch, krank, ambulant (n =230) Klärschlamm (n = 116) Hölzel et al., 2010

32 Multiresistente Isolate in Schweinegülle und Klärschlamm E. coli E. faecalis E. faecium n = 613 n = 116 n = 381 n = 44 n = 183 n = 125 * * * Pig Manure Sewage sludge Pig Manure Sewage sludge Pig Manure Sewage sludge resistant to to 3 > 3 different classes of antimicrobial agents Hölzel et al., 2010

33 Adjusted Odds ratio Technische Universität München Tetrazykline in Gülle: Selektion von Multiresistenz E. coli E. faecalis E. faecium irgendeine Art 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 TET < lod TET mg /kg TET mg/kg TET > 4mg/kg Hölzel et al., 2010

34 Übertragungswege resistenter Bakterien (FVE, 2012; mod.) AB-Einsatz Klinik Allgemeinheit Kommunale Abwässer Oberfl.- wasser Haushalt Abwasser Nahrung pflanzlicher Herkunft Boden Lebensm. tierischer Herkunft Heimtiere Dung Nutztiere AB-Einsatz Landwirt

35 E. faecalis: Resistenzraten von Isolaten aus Gemüse % Gemüse (n=100) Schwaiger et al., 2011

36 E. faecalis : Resistenzraten in Relation zum Habitat % Gemüse (n=100) Genars 2004 (n= ) Helmke, 2007

37 Übertragungswege resistenter Bakterien (FVE, 2012; mod.) AB-Einsatz Klinik Allgemeinheit Kommunale Abwässer Oberfl.- wasser Haushalt Abwasser Nahrung pflanzlicher Herkunft Boden Lebensm. tierischer Herkunft Heimtiere Dung Nutztiere AB-Einsatz Landwirt

38 E. coli: Resistenzraten in Relation zum Habitat 50,0 40,0 % 30,0 20,0 10,0 0,0 Schweinefleisch (n = 247) Hähnchenfleisch (n = 430) Schwaiger et al., 2012

39 Vorkommen von MRSA in Fleisch und -produkten Material Tierart Land % positiv Lit. Fl.-prod. Schwein D 2,8 Beneke et al., 2011 Fleisch Schwein Can 9,6 Weese et al., 2010 Fleisch Pute D 32 Vossenkuhl et al., 2014 Fleisch Pute NL 11,9 De Boer et al., 2008 Fleisch Rind Can 5,6 Weese et al., 2010 Fleisch Huhn Can 1,2 Weese et al., 2010

40 Übertragungswege resistenter Bakterien (FVE, 2012; mod.) AB-Einsatz Klinik Allgemeinheit Kommunale Abwässer Oberfl.- wasser Mensch Abwasser Nahrung pflanzlicher Herkunft Boden Lebensm. tierischer Herkunft Heimtiere Dung Nutztiere AB-Einsatz Landwirt

41 Nachweis von Resistenzgenen mittels Multiplex-PCR Schwaiger et al., 2010

42 Resistenzgenprofile von E. coli unterschiedlicher Habitate n= 41 n= 67 Schwaiger et al., 2010

43 Resistenzgenprofile von E. coli unterschiedlicher Habitate nur Schwein nur Mensch beide 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% E. coli, n =137 (Schwein) E. coli, n = 152 (Mensch) Schwaiger et al., 2010

44 Resistenzgenprofile von E. coli unterschiedlicher Habitate 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% E. coli, n =137 (Schwein) E. coli, n = 152 (Mensch) Schwaiger et al., 2010

45 Resistenzgenprofile von E. coli unterschiedlicher Habitate 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% S1: tet(a) sulii str(a) str(b) S2: tet(b) str(a) str(b) S3: tet(a) aad(a) S4: tet(a) str(a) str(b) S5: tet(a) sulii str(b) 0% E. coli, n =137 (Schwein) E. coli, n = 152 (Mensch) Schwaiger et al., 2010

46 Resistenzgenprofile von E. coli unterschiedlicher Habitate 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% E. coli, n =137 (Schwein) E. coli, n = 152 (Mensch) M1: tet(b) suli sulii str(a) str(b) aad(a) M2: tet(a) suli sulii str(a) str(b) aad(a) Schwaiger et al., 2010

47 Verteilung von E. coli ESBL/AmpC-Typen beim Menschen (Europa) CTX- M-1 SHV-12 CTX-M-14 CTX-M-15 Ewers et al., 2012

48 Verteilung von E. coli ESBL/AmpC-Typen bei Rind/Schwein (Europa) CTX-M-15 SHV- 12 CTX-M-14 CTX-M-1 Ewers et al., 2012

49 Zusammenfassung Der Einsatz von Antibiotika in Human- und Tiermedizin führt zu einem Anstieg des Vorkommens resistenter Bakterien. Der Transfer bakterieller Resistenzen zwischen Mensch und Tier ist durch direkten Kontakt und über die Nahrungskette möglich. Die Resistenzgenprofile von Bakterien humanen und tierischen Ursprungs weisen darauf hin, dass der direkte Transfer resistenter Bakterien vom Tier zum Menschen möglicherweise nicht ganz so häufig stattfindet, wie dies gelegentlich diskutiert wird. Eine Optimierung der Tierhaltung und ein streng indizierter Einsatz von Antibiotika können einem raschen Wirkungsverlust entgegenwirken; Co-Faktoren müssen beachtet werden. Nur eine Zusammenarbeit zwischen Human- und Tiermedizin ist zielführend: One Health.

50 % Technische Universität München Verteilung sensibler, einfach- und multiresitenter E. coli aus Kloaken konventionell und ökologisch gehaltener Legehennen * 1 2* Anzahl der Resistenzen (n) Konventionelle Haltung Ökologische Haltung Schwaiger et al., 2008

51 Zusammenfassung Der Einsatz von Antibiotika in Human- und Tiermedizin führt zu einem Anstieg des Vorkommens resistenter Bakterien. Der Transfer bakterieller Resistenzen zwischen Mensch und Tier ist durch direkten Kontakt und über die Nahrungskette möglich. Die Resistenzgenprofile von Bakterien humanen und tierischen Ursprungs weisen darauf hin, dass der direkte Transfer resistenter Bakterien vom Tier zum Menschen möglicherweise nicht ganz so häufig stattfindet, wie dies gelegentlich diskutiert wird. Eine Optimierung der Tierhaltung und ein streng indizierter Einsatz von Antibiotika können einem raschen Wirkungsverlust entgegenwirken; Co-Faktoren müssen beachtet werden. Nur eine Zusammenarbeit zwischen Human- und Tiermedizin ist zielführend: One Health.

52 Herzlicher Dank an Christina Hölzel Katrin Harms Karin Schwaiger Landesanstalt für Landwirtschaft Christa Müller Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit Petra Preikschat Stefan Hörmansdorfer Peter Kämpf Gabriele Mölle Ilse Bauer-Unkauf Christiane Höller Bayerisches Staatsministerium für Ernährung, Landwirtschaft und Forsten Bayerisches Staatsministerium für Umwelt und Gesundheit

53 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit