Keywords Bisphosphonate, dialysis, renal osteodystrophy, high turn overosteopathy, hyperparathyreoidism

Transkript

1 154 Renale Osteopathie 2008 Schattauer GmbH Bisphosphonattherapie beirenaler Osteopathie R. Bergner Medizinische Klinik A, Klinikum der StadtLudwigshafen ggmbh Schlüsselwörter Bisphosphonate, Dialyse, renale Osteopathie, high-turnover-osteopathie, Hyperparathyreoidismus Zusammenfassung Bisphosphonate sind in der Therapie der Osteoporose und maligner Knochenerkrankungen inzwischen Standard. Da Bisphosphonate ausschließlich renal ausgeschieden werden, ist eine schwere Niereninsuffizienz eine Kontraindikation fürden Einsatz dermeistenbisphosphonate.bei Dialysepatienten liegen jedoch in der Regel ausgeprägte Veränderungen des Knochenstoffwechsels vor, die zumindest teilweise den Einsatz von Bisphosphonaten sinnvoll erscheinen lassen. Tierexperimentelle Studien belegen, dass durch die Gabe eines Bisphosphonats die Veränderungen eines hyperparathyreoiden Knochens verhindert werden konnten. Daten zu Clodronat, Pamidronat und Ibandronat zeigen, dass diese Bisphosphonate gut dialysabelsindund eineinsatzbeidialysepatientenvon dieserseite hermöglich ist. In ersten Pilotstudien an Dialysepatienten konnte dieser positive Effekt aus den tierexperimentellen Studien bestätigtwerden. Esfehlen jedoch derzeitgrößere placebokontrollierte Studien,die den Einsatzvon Bisphosphonaten in der Therapie der renalen Osteopathie soweit belegen, dass dieser als allgemeine Therapieempfehlung ausgesprochen werdenkann. Keywords Bisphosphonate, dialysis, renal osteodystrophy, high turn overosteopathy, hyperparathyreoidism Summary Bisphosphonates are standard treatment in osteoporosis andmalignantbonedisease. Because they are eliminated exclusively by the kidneys, the most bisphosphonates are not indicated in severe renalinsufficiency. Dialysis patients very often suffer from bone disease, so in some of them a treatment with bisphosphonates may be suggestive. Animal experimental trials demonstrate, that bisphosphonates are abletoblock the effect of the hyperparathyreoidism on the bone.clodronate, Pamidronate andibandronate are investigated to be dialyzable,so their use also in dialysis patients might bepossible. Some pilot studies could confirm the positive effects observed in the animal experimental trials on hyperparathyreoid bone disease in dialysis patients. But because of the lack of randomized placebo controlled trials in this indication,their use in dialysis patients couldnot be generally recommendedatthe time. Bisphosphonates in the treatment of renal osteodystrophy Osteologie 2008;17: Bisphosphonate sind heute Standard in der Therapie der Osteoporose und von malignen Knochenerkrankungen. Ihre Wirkungsweise mit einer Hemmung der Osteoklasten macht sie zu einer interessanten Therapieoption bei allen ossären Erkrankungen, die mit einer erhöhten Aktivität der Osteoklasten einhergehen. Da Bisphosphonate entweder im Knochen eingelagert werden oder aber unmetabolisiert und unverändert renal ausgeschieden werden, wirdder Einsatzbei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eher kritisch gesehen. Dazu kommt noch, dass einige Bisphosphonate immer wieder durch nephrotoxische Komplikationen aufgefallensind.dieshat jedoch bishernahezu ausschließlichdieanwendung bei malignen Knochenerkrankungen, insbesondere beim multiplen Myelom betroffen. Bei der Behandlung der Osteoporosesindbisher keine Berichteüber nephrotoxischekomplikationenzufinden.trotzdemist beiden meisten Bisphosphonaten eine Kreatininclearance von unter 30 ml/min als Kontraindikation aufgeführt. Voraussetzung für den Einsatz von Bisphosphonaten bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion oder sogar Dialysepflichtigkeit ist daher die Kenntnisder Pharmakokinetik der verschiedenenbisphosphonateindiesen Fällen. Knochenerkrankungen sind bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (StadiumIVund Vnach KDIGO) eher regelhaft zu finden und werden meist unter dem Begriff der renalen Osteopathie oder renalen Osteodystrophie subsumiert. Es handeltsichhierbei jedoch nicht um eineinheitlicheskrankheitsbild,sondernum einen ganzen Komplex an Knochenveränderungen(18, 21), die zumeinendurchden chronischen Vitamin-D-Mangel bei reduzierter Aktivität der 1α-Hydroxylase-Aktivität und zum anderen durch den sekundären Hyperparathyreoidismus entscheidetgeprägt werden. Daneben beeinflussen weitere Faktoren,wie die chronische metabolische Azidose, erhöhte Spiegel für β 2 -Mikroglobulin (17, 19) oderauchdie regelmäßigeheparingabe bei Dialyse (7) den Knochenstoffwechsel entscheidend mit (Abb. 1). Die meisten vorhandenen Therapieansätze bei Dialysepatienten zielen vor allem auf eine Absenkung der Parathormonspiegel () in einen von Leitlinien (K/DOQI) definierten Bereich ab (26). Daneben wird versucht, diekalzium-und Phosphatspiegel ebenfalls in vorgegebene Zielbereiche abzusenken. Da jedoch hierdurch die anderen oben genannten Faktoren kaum beeinflusst werden, ist der Einfluss dieser Therapie auf den Knochen zum Teil begrenzt. Behandlungsansätze, diedirekt auf einebehandlung des Knochenstoffwechselsabzielen, sind nur in Ansätzen vorhanden und in aller Regel als experimentell anzusehen. Trotzdem ist bekannt, dass Patientenmit einerchronischen Niereninsuffizienz imstadium IVoder V auch bei Absenkung der -Werte in den von den K/DOQI-Leitlinien (Tab. 1) empfohlenen Bereich ein überdurchschnittlich hohesrisikofür Knochenfrakturenhaben. ImWeiterensoll daher der möglicheeinsatzvon Bisphosphonaten bei Patienten mit schwer eingeschränkter oder dialysepflichtiger Niereninsuffizienz näher beleuchtet werden. Pharmakokinetik derbisphosphonate Wiebereitsoben erwähnt istdie Kenntnisder Pharmakokinetik der verschiedenen Bisphosphonate bei stark eingeschränkter Niereninsuffizienz oder Dialysepflichtigkeit Eingegangen: 21. Juni 2008; akzeptiert: 30. Juni 2008

2 155 Bisphosphonattherapie beirenalerosteopathie die unbedingtevoraussetzung für deren Einsatz bei betroffenen Patienten. Gezielte pharmakokinetische Untersuchungen bei einer dialysepflichtigen Niereninsuffizienz liegen nur für diebisphosphonate Clodronat (1, 2), Ibandronat (3) und Pamidronat (6) vor. Während mit Clodronat noch ein älteres Nicht-Amino-Bisphosphonat untersucht wurde, gehören sowohl Pamidronat wie auch Ibandronat zu den neueren Amino- Bisphosphonaten. In allen dreiarbeiten konnte eine gute Dialysierbarkeit der Bisphosphonate dokumentiert werden. Die Ibandronatclearance während einer vierstündigen Hämodialyse lagfast genau indem Bereich, der einer normalen Nierenfunktion entspricht. Während Ibandronat in einer Dosis von 1mg zu Beginn der Dialyse verabreicht wurde, wurden die Messungen bei Pamidronat ebenfalls nur mit 1mgradioaktiv gelabeltem Pamidronat durchgeführt. Hierbeibleibt eine gewisse Unsicherheit, ob die gemessenen Werte auch auf eine Dosis von 60bis 90 mg Pamidronat übertragbar sind. Insgesamt wurde aber für alle drei untersuchten Bisphosphonate eine gute Dialysierbarkeit nachgewiesen. In einer vierstündigen Dialyse wurden 35bis 40 Prozent der appliziertendosis wiederentfernt (Tab.2). Untersuchungen bei der CAPD erfolgten ausschließlich mit Methylen-Bisphosphonat, um Messungen des Knochenstoffwechselsdurchzuführen (15). Neben der Clearance wurde auch die Aufnahme in den Knochen bei Clodronat (20) und Ibandronat (5) untersucht. Währenddiesbei Clodronat gut mit denparametern des Knochenstoffwechsels korrelierte, wurde Ibandronat unabhängig vom Knochenturnover zu95bis 98 Prozent imknochen aufgenommen. Dies birgt natürlich das Risiko, dass auch bei reduziertem Knochenturnovernahezu die komplette verabreichte Ibandronatmenge imknochen eingelagert wird. Entsprechende Vorsicht bei der Therapie ist dahergeboten. Abb. 1 DieAbbildungzeigt vier wichtigemechanismen, die bei Dialysepatienten zu einer dauerhaften Stimulationder Osteoklastenaktivität führen können. Neben als wichtigstem Stimulator wirkt auch diechronische metabolische Azidose unddie erhöhten β 2 -MikroglobulinwerteOsteoklasten-aktivierend.Die regelmäßigegabe vonheparinbei jeder Dialysebehandlung führt über eine Hemmung des OPG indirekt ebenfalls zu einer Osteoklastenaktivierung. metabolische Azidose Heparin OC OPG RANK-L + OB Bisphosphonattherapie beim hyperparathyreoiden Knochen zunächst in tierexperimentellenstudiengeprüft. Untersucht wurden hier Ibandronat (11) und Olpadronat (22), ein indeutschland nicht erhältliches Bisphosphonat. Geng et al.(11) applizierten 2/3-nephrektomierten Ratten Ibandronat oder Placebo. AlsVergleichsgruppe dienten Sham-operierte Ratten mit normaler Nierenfunktion. DieRatteninderVerumgruppe erhielten 1,25 µgibandronat/kg KG sc. wöchentlich für insgesamt dreiwochen. Hierbei konnte durch die Therapie mit Ibandronat der Effekt des sich entwickelnden Hyperparathyreoidismus bei den nephrektomierten Ratten amknochen komplett aufgehoben werden. Sowohl die Parameter des Knochenabbaus (Deoxypyridinolin) wie auch dasverhältnis zwischen Knochenvolumen und Totalvolumen (BV/TV) waren in dermit Ibandronatbehandelten Gruppe nahezu identisch im Vergleich zuden Ratten mit normaler Nierenfunktion. In der Arbeit von Tomat et al. (22) wurde mit 5/6-nephrektomierten Ratten und nahezu identischem Versuchsaufbau nach Gabe von 1,6 µg Olpadronat/kg KG sc. wöchentlich für insgesamt fünf Wochen ein ähnlicher Effekt gesehen. Auch in dieser Studie wurde nach initialem Anstieg des Deoxypyridinolins bei den nephrektomierten Tieren nachfolgend in der Verumgruppe ein Abfall auf dasniveau der Sham-operiertenTierebeobachtet, während in der mit Placebo behandelten Gruppe ein deutlicher Knochenabbauerfolgte.Olpadronat reduzierteinder Knochenhistologie die Anzahl der TRAP+ Osteoklasten und erhöhte das Knochenvolumen signifikant. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass dietherapiemit einem Bisphosphonat bei einer Osteopenie auf dem Boden einer high-turnover-osteopathie sinnvoll sein könnte. KlinischeStudien Der Einsatzvon Bisphosphonatenin der Behandlung des hyperparathyroiden Knochensbei Dialysepatientenwird bereits seit Jahren in verschiedenen Editorials diskutiert und deransatzscheint nach den vorliegenden tierexperimentellen Studien durchaus vielversprechend. Umso erstaun- Tierexperimentelle Studien Vorden ersten klinischen Pilotstudien wurde der theoretische Ansatz einer Tab. 1 Zielwertefür, Kalzium undphosphatentsprechend den K/DOQI- Leitlinien (26) pg/ml 16,5 33,0 pmol/l EVIDENCE Kalzium 8,4 9,5 mg/dl 2,1 2,37 mmol/l OPINION Phosphat 3,5 5,5 mg/dl 1,13 1,78 mmol/l EVIDENCE Ca xp <55 mg 2 /dl 2 EVIDENCE

3 156 Bergner Tab. 2 Dialyse Beigel et al. Ala-Houhala et al. Bergner et al. Buttazzoni etal. Bisphosphonat Clodronat Clodronat Ibandronat Pamidronat Dosis (mg) therapeutischedosis 3x mg/d 3x mg/d 2 6 mg mg Dialyseclearance 86±10 87,8 ± 16 91,9 ± 18,9 69,3 ± 16,6 %der applizierten Dosis, diedurch diedialyse eliminiert wurde Tab ,1 31,6 licherist es, dass es bisherkaumdaten zum Einsatz der verschiedenen Bisphosphonate bei Dialysepatienten gibt. Der erste experimentelleeinsatzvon Clodronat bei Dialysepatienten (14) ist aus dem Jahr 1990 dokumentiert. In dieser allerdings nur sehr kurz dauernden Studiewurde neun Patienten mit schwerem hyperparathyreoidem Knochen jeweils mg Clodronat am Ende von fünf aufeinander folgenden Dialysebehandlungen infundiert. Beobachtet wurde einsignifikanterabfall der Knochenabbauparameter (Hydroxyprolin) sowie der Kalzium- und Phosphatspiegel. Im Gegenzug stiegendiealkalischephosphatase(ap) sowiedieparathormonwertean.danach wurden einige Patienten nur nachbeobachtet, während andere für weitere zwei Wochen 1,6 gclodronat täglichoral einnahmen. Nur die weiterbehandelten Patienten zeigten einen anhaltenden Benefit im Bezug auf die untersuchten Laborparameter. Eine erste Langzeitstudie wurde mit Pamidronat durchgeführt (23). Hierbei wurde jeweils60 mgpamidronat allezwei Monate während derdialysebehandlunginfundiert. Eingeschlossen in diese nicht placebokontrollierte Open-label-Studie wurden insgesamt13patienten, die alle einenpersistierenden schweren Hyperparathyreoidismus Übersicht über die drei Langzeitstudien mit Alendronat,Pamidronat undibandronatbei Dialysepatienten Wetmoreetal. (25) Torregrosaetal. (23) Bergner et al. (4) Art der Studie RCT placebokontrolliert Open-label-study Open-label-study n=(auswertbar) 16/15 (31) 13 (13) 16 (11) Bisphosphonat Alendronat Pamidronat Ibandronat Dosis 40 mg/woche für 6Wochen 60 mg alle 8Wochen 2 mg alle 4Wochen Dauer 6 Monate 12 Monate 12 Monate Art der Applikation oral während HD i.v. nach HD i.v. Einschlusskriterien Alter: >40 Jahre : pg/ml Ca xp:<5,65 T-Score: < 1 : >500 pg/ml Ca: >11 mg/dl P: <6 mg/dl Endpunkt BMD nicht definiert BMD Pharmakokinetische Daten der verschiedenen untersuchten Bisphosphonate bei einer vierstündigen Standard- Knochendichtemessung Ergebnis DXA verminderter Knochendichteverlust im Vergleich zu Placebo DXA signifikanter Anstieg der Knochendichte an der LWSund Hüfte T-Score: < 1,5 : >130 pg/ml TRAP 5b und BAP: nicht unterhalb des Normwertes QCT signifikanter Anstieg der Knochendichte an der LWS ( >500pg/ml, Normwert pg/ ml), eine Hyperkalziämie (Kalzium >11 mg/dl), normale Phosphatwerte und eine Osteopenie (T-Score <1SD) aufweisen mussten. In dieser Studie konnte ein signifikanter Anstieg der Knochendichte sowohl an der Lendenwirbelsäule wie auch am Schenkelhals gezeigt werden. Auch in dieser Studie wurde jedoch ein massiver Anstieg der -Wertenach drei Monatengesehen,der jedoch beizehnvon 13 Patienten im weiteren Verlauf wieder reversibel war. Die -Werte lagen bei diesen zehn Patienten nach einem Jahr signifikant unter den Ausgangswerten, gleichzeitig konnte auch die Calcitrioldosis von initial 1 µg/woche auf zuletzt 3 µg/woche gesteigert werden. Dies war vorher aufgrund der erhöhten Kalziumwerte nicht möglich gewesen. Von daher bleibt zu diskutieren, ob der -senkende Effekt direkt dem Pamidronat oder aber der erhöhten Calcitrioldosis zuzurechnen ist. EineweitereStudie (4) erfolgteebenfalls als Open-label-Studie ohne Placeboarm. Untersucht wurde der Effekt einer 2-mg- Ibandronatinjektion alle vier Wochen nach der Dialyse. Eingeschlossen wurden hier 16 Dialysepatienten, die in der Knochendichtemessung ebenfalls mindestens einen T-Score von <1,5 SD aufweisen mussten. Zusätzlich mussten die -Wertemindestensdas Zweifachedes Normwerts betragen und die übrigen untersuchten Werte des Knochenstoffwechsels(TRAP 5b,BAP und CrossLaps) durften nicht erniedrigt sein. Die Daten von elf Patienten waren schließlich auswertbar. Auch in dieser Studiekonnte ein signifikanter Anstieg der Knochendichte gezeigt werden. Nach drei Monaten fand sich ebenfalls ein deutlicher Anstieg der -Werte und amende der Studie lagen die-werteunter denausgangswerten, wie dies auch in der mit Pamidronat durchgeführten Studie gezeigt wurde. Die -Werte bewegten sich aber im Gegensatz zu der oben genannten Studie über die gesamte Studiendauer innerhalb des von den K/DOQI-Leitlinien vorgeschlagenen Bereichs. Die Marker des Knochenstoffwechsels zeigten bis auf die CrossLaps keinen signifikanten Abfall. Die verabreichte Calcitrioldosis stieg nur geringfügig aber nicht signifikant an.

4 157 Bisphosphonattherapie beirenalerosteopathie In einer dritten Studie (25) wurde orales Alendronat eingesetzt. Diese Studie, die die sechsmalige Gabe von 40 mg Alendronat pro Woche untersuchte, ist die einzige placebokontrollierte Studie, die den Einsatz von Bisphosphonaten in der Behandlung der renalen Osteopathie prüfte. Eingeschlossen wurden insgesamt 31 Dialyse-Patienten über 40 Jahre, die mit ihren - Spiegeln zwischen 100 und 300 pg/ml lagen. Endpunkte waren der Anstieg der Knochendichte und Veränderungen der und Osteokalzinwerte nach drei und sechs Monaten. Auch in dieser Studie stiegen die -Werte unter der Bisphosphonattherapie an. Die Knochendichte blieb in der mit Alendronat behandelten Gruppe stabil, während in der mit Placebo behandelten GruppedieKnochendichtean der Hüftesignifikant abfiel.tabelle 3 gibt eine Übersicht überdie drei Studien. Alle drei Studien weisen sicherlich zum Teil erhebliche Schwachpunkte auf und ersetzen nicht größererandomisierteund placebokontrollierte klinische Studien, zeigen aber immerhin einen Trend an. Zum einen erfolgtein keiner der Studien eineknochenbiopsie, die der Goldstandard in der Diagnostik einer high-turnover-osteopathie wäre,zum anderensind die Patientenzahlenin allen Studien sehr gering. Darüber hinaus wurden ausschließlich Surrogatmarker des Knochenstoffwechsels (9, 12, 13, 24, 26) und die Knochendichte untersucht, nicht aber Frakturraten. In der Studie mit Pamidronat ist außerdem unklar, wieviel des während der Dialyse verabreichten Pamidronats überhaupt im Knochen aufgenommen wurde, da Pamidronat gut dialysabel ist. In derstudie vonwetmoreetal. kann die sehr niedrige verwendete Alendronatdosis ein Kritikpunkt sein. Trotzdem bleiben einige Beobachtungen, die sich in allen drei Studien übereinstimmend wiederfinden lassen. Die Knochendichte steigt auch bei Dialysepatienten unter einer Bisphosphonattherapie an, bzw. bleibt im Vergleich zum Placebo stabil. Unter einer Bisphosphonattherapie steigen die - Werte an, wofür in einer Studie von Lu (20), die dieses Phänomen untersucht hat, ein vorübergehender Abfall der Kalziumwerte verantwortlich gemacht wurde, ehe sie dann im Verlauf sogar unter die Ausgangswerteabfallen, so dass dieser Effekt nur vorübergehend ist. Diskussion Offen bleiben derzeit Fragen nach der richtigendosierung derbisphosphonate: Niedrigere Dosis als bei Osteoporose, weil diebeim Nierengesunden renal ausgeschiedene Menge eingespart werden kann? Gleiche Dosis wie beiosteoporose,weil der Knochen unter dem einen erhöhtenbedarf an Bisphosphonat hat und die renal nicht ausgeschiedene Menge ebenfalls im Knochen ankommensoll? Oder sogar eine höhere Dosis, um den erhöhten Knochenstoffwechsel ausreichendzubremsen? Unklar ist außerdem, obeine erniedrigte Knochendichte allein bereits ausreicht, um auch Dialysepatienten ein Bisphosphonat zu verordnen. Liegt ein bereits erniedrigter Knochenumsatz (low-turnover-osteopathie) vor, besteht hier die Gefahr, dass durch ein Bisphosphonat der verbliebene Knochenumsatz komplett gehemmt wird (adynamer Knochen). Da ein erhöhtes alleine eine low-turnover-osteopathie aber nicht ausschließt (21),würde dies bedeuten, dass sich eigentlich jeder Dialysepatient vor Beginn einer Bisphosphonattherapie einer Knochenbiopsie unterziehenmüsste. Weiterhin ist unklar wie lange eine highturnover-osteopathie mit einem Bisphosphonat behandelt werden sollte undwelche Parameter zurtherapiekontrolle verwendet werdenkönnen. Die gezeigten Daten lassen eine Bisphosphonattherapie auch bei Dialysepatienten mit bestimmten Formen der renalen Osteopathie sinnvoll erscheinen. Da größere randomisierte placebokontrollierte Studien bisher jedoch vollkommen fehlen, kann zum aktuellen Zeitpunkt allenfalls im Rahmen einer individuellen Therapieentscheidung die Gabe eines Bisphosphonats empfohlen werden. Interessenkonflikt Tätigkeit als medical advisor für Roche Pharma (Ibandronat); Referentenhonorare für Vorträge von RochePharma AG,AMGEN,Abbott; Studienarzt für Roche Pharma AG (Ibandronat), Novartis (Zoledronat); projektbezogene Forschungsgelder von Roche Pharma AG Literatur 1. Ala-Houhala I, Saha H, Liukko-Sipi S et al. Pharmacokinetics of clodronate in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: Beigel AE, Rienhoff E, Olbricht CJ. Removal of clodronate by hemodialysis in end-stage renal disease patients. Nephrol Dial Transplant 1995; 10: Bergner R, DillK,Boerner D, Uppenkamp M. Elimination of intravenously administered ibandronate in patients on hemodialysis: a monocenter open study. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: Bergner R, Henrich D, Hoffmann Metal. Treatment with Ibandronate increases bone density in dialysis patients with secondary hyperparathyreoidism. Nephrol Dial Transplant 2004; 10 (Suppl.5): Bergner R, Henrich D, Hoffmann Metal. High bone-bindingcapacityofibandronate in hemodialysis patients. Int J Clin Pharmacol Res 2005; 25: Buttazzoni M, Rosa Diez GJ, JagerVetal. Elimination and clearance of pamidronate by haemodialysis. Nephrology 2006; 11: Chowdhury MH, Hamada C, Dempster DW. Effects of heparin on osteoclast activity. JBone Miner Res 1992; 7: Coen G, Ballanti P, Bonucci Eetal. Renal osteodystrophy in predialysis and hemodialysis patients: comparison of histologic patterns and diagnostic predictivity of intact. Nephron 2002; 91: DruekeTB. Is parathyroid hormone measurement useful for the diagnosis ofrenal bone disease? KidneyInt 2008; 73: Fontaine MA, Albert A, Dubois B et al. Fracture and bone mineral density in hemodialysis patients. Clin Nephrol 2000; 54: Geng Z,Monier-Faugere MC, Bauss F, Malluche HH. Short-term administration of the bisphosphonate ibandronate increases bone volume and prevents hyperparathyroid bone changes in mild experimental renal failure. Clin Nephrol 2000; 54: Gerakis A, Hutchison AJ, Apostolou T et al. Biochemical markers for non-invasive diagnosis of hyperparathyroid bone disease and adynamic bone in patients on haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: GerakisA, HadjidakisD, Kokkinakis Eetal. Correlation of bone mineral density with the histological findings of renal osteodystrophy in patients on hemodialysis. JNephrol2000; 13:

5 158 Bergner 14. Hamdy NA,McCloskey EV,Brown CB,Kanis JA. Effects of clodronate in severe hyperparathyroid bone disease in chronic renal failure. Nephron 1990; 56: Joffe P, Henriksen JH. Aspects of osseous,peritoneal and renal handling of bisphosphonateduring peritoneal dialysis: amethodologicalstudy.scand JClin Lab Invest 1996; 56: Lu KC,Yeung LK, Lin SH et al. Acute effect of pamidronate on secretion in postmenopausal hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Am J Kidney Dis 2003; 42: Menaa C, Esser E, Sprague SM. [beta]2-microglobulin stimulates osteoclast formation. Kidney Int 2008; 73: Moe S, DrüekeT, CunninghamJetal. Definition, evaluation and classification of renal osteodystrophy: Aposition statement from kidney disease: Improving globaloutcomes (KDIGO). KidneyInt 2006; 69: Petersen J, Kang MS. In vivo effect of ß 2 -microglobulin on bone resorption. Am J Kidney Dis 1994; 23: Saha H, Ala-Houhala I,Ylitalo Petal. Skeletal deposition of clodronate is related to parathyroid function and bone turnover in dialysis patients. Clin Nephrol 2002; 58: Schulz W. Renale Osteopathie (ROP). Internist 1999; 40: Tomat A, Gamba CA, Mandalunis P et al. Changes in bone volume and bone resorption by olpadronate treatment in an experimental model of uremic bone disease. JMuscoskelet Neuronal Interact 2005; 5: Torregrosa JV, MorenoA, Mas Metal. Usefulness of pamidronate in severe secondary hyperparathyroidism in patients undergoing hemodialysis. KidneyInt 2003 (Suppl): S88-S Urena P, Bernard-Poenaru O, Ostertag A et al. Bone mineral density,biochemicalmarkersandskeletal fractures in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: Wetmore JB, BenetLZ,KleinstuckD, FrassettoL. Effectsofshort-termalendronate on bone mineral density in haemodialysis patients. Nephrology 2005; 10: guidelines_bone/index.htm Korrespondenzadresse: Dr. Raoul Bergner Medizinische Klinik A Klinikum der Stadt Ludwigshafen ggmbh Bremserstraße Ludwigshafen Tel.: 0621/ Fax: 06 21/ bergnerr@klilu.de