Der geriatrische Notfall Klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen

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1 Der geriatrische Notfall Klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen Mag.Martina Anditsch Klinische Pharmazeutin Donauspital

2 Pharmakokinetische Besonderheiten im Alter Blutvolumens (Plasmaproteingehalt ) Wassergehalt /Fettgehalt Leberdurchblutung HZV, GFR, tubuläre Funktion Veränderungen im ZNS System(Abnahme der Neuronen, Rezeptoren, Transmitter,erhöhte Sensibilität der Opiodrezeptoren) Max.koronarer Blutfluss um 65% vermindert Vitalkapazität (FEV1, FVC) Ginsberg,2005;Beubler,2005;

3 Nierenfunktion im Alter Reduktion der Nephrone >35% ab 70a glomeruläre Filtrationsrate Blutgefäße der Niere verändern sich (eingeschränkte Filterleistung durch Arteriosklerose) Filterleistung eines 80 jährigen nur halb so hoch wie bei 20 Jährigen

4 Hilfestellung?! MDRD (Modification of Diet in renal disease) v.a. bei Patienten>18 und<70jahren im GFR-Bereich 20-70ml/min/1,73m² Anpassung der Dosis bei verminderter Nierenfunktion: Qₒ:extrarenal ausgeschiedener Dosisanteil bei normaler Nierenfunktion 1-Oₒ= renal eleminierter Anteil Q0<0,5 + GFR<50ml/min Dosisreduktion z.b.dani Pockettool Börm Bruckmeier Verlag

5 4-10 % der Aufnahmen ins Krankenhaus sind auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen zurückzuführen. Hamilton RA et al, Pharmacotherapy 1998Bonetti et al,2000 Fröhlich:NÖGKK,2004;Taxis K: Pharm. Z. 37 (2002) Juurlink et al.2003; NSAR, Diuretika, orale Antikoagulantien ACE-Hemmer; Psychopharmaka,Opiate Tote/Jahr in den USA aufgrund GI- Komplikationen unter NSAR (Agency for Health Quality Research AHQR 2009)

6 Frau,73a,165cm,82kg Herzinsuffizienz, DMII, (HbA1c: 9), Schmerzen, RR: 140/90;Crea 1,8 Einweisung: bradykarde Herzrythmusstörungen Kalium 8,9; Clearence 14ml/min

7 Frau,73a,165cm,82kg Herzinsuffizienz,DMII, HbA1c: 9 Schmerzen, RR: 140/90;Crea 1,8 Einweisung: bradykarde Herzrythmusstörungen Kalium 8,9; Clearence 14ml/min Diamicron MR 30mg Metformin 850mg T-Ass 100mg Blopress 16mg Aldactone 50mg Dilatrend 6,25mg Lasilacton 20/50 jeden 2.Tag Diclobene 50mg Niereninsuffizienz, Dialyse!!!

8 Rate der mit Hyperkaliämie stationär aufgenommenen Patienten Juurlink, NEJM,2004

9 Hyperkaliämie ACE-I, Sartane, Aliskiren(Reninhemmer) Aldosteronantagonisten Heparine, Ciclosporin Kaliumsalze NSAR (K Retention in der Niere) Cotrimoxazol Diabetes (geringere Aufnahme von K in die Zelle) Unzureichende Kaliumkontrolle Herzrhythmusstörungen, Synkopen, akutes Nierenversagen bis Dialyse Fröhlich,2006:Dialysezentrum:44Fälle/18 M Kosten in 2a>1Mill

10 Frau,73a,165cm,82kg Herzinsuffizienz,DMII, HbA1c: 9 Schmerzen, RR: 140/90;Crea 1,8 Einweisung: bradykarde Herzrythmusstörungen Kalium 8,9; Clearence 14ml/min Entlassungsmedikation: (Crea 1,5; Kalium 4.4) Diamicron MR 30mg Metformin 1000mg T-Ass 100mg Dilatrend 6,25mg Zanidip 10mg Iterium 1mg Gabapentin 300mg Tramal 100mg ret

11 Hypokaliämie Thiazide, Schleifendiuretika Corticoide systemisch ACTH Laxantien Salicylate Amphotericin B Penicillin Hochdosis Symptome: Muskelschwäche, Herzrythmusstörungen, Nierenversagen

12 Interaktionen Pharmakodynamisch Pharmakokinetisch Synergistische Wirkung WW mit Rezeptoren, Öffnung/Blockade von Ionenkanälen Beeinflussung von Transportsystemen, Wirkung des Körpers auf den Arzneistoff Abbauhemmung, Hemmung der Ausscheidung, Resorptionshemmung, Potenzierung der Nebenwirkungen

13 Pharmakodynamische WW von ACE-Hemmern Verminderte Blutdrucksenkung von ACE-I in Kombination mit NSAR: Wasserretention, Vasokonstriktion, vasodilatierender renaler Blutfluss,GFR, (Hall,1992;Spauding,1998;Baur,1995;Heumann,1999; Armstrong,2003;Brown,2000;Morgan,2000;Conlin,2000;) Blutbildveränderungen (+Allopurinol,Corticoiden,Immunsupressiva,...) Lithiumtoxizität Hyponatriämie

14 Antihypertensive Wirkung von ACE-I Angiotensin ACE-I KinaseII Bradykinin ß2-R NSAR Arachidonsäure Cyclooxygenase Baur,1995;Guazzi,1998;Linz,1995; PGE2,PGI2

15 NSAR ASS NSAR (besonders Ibuprofen) sollten frühestens 30 Min n a c h ASS Gabe, spätestens 8h v o r der nächsten ASS Gabe gegeben werden!! sonst keine ausreichende thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von ASS gewährleistet!!! FDA,2006

16 MacDonald TM, Wei L (2003) Effect of ibuprofen on cardiovascular effect of aspirin. Lancet 361:

17 Pharmakodynamische Interaktionen Hyperkaliämie (ACE-I, Sartane,Kaliumsalze, Kaliumsparende Diuretika,NSAR,...) Hypotonie, Orthostase (Neuroleptika, Benzodiazepine, Antidepressiva,Antiparkinsonia, Antihypertensiva,...) Bradykardie, AV-Block (Digitalisglycoside, ß-Blocker, Ca-Antagonisten, Amiodaron, Flecainid,Clonidin,Trazodon, AChE-I,...)

18 Frequenz: 43

19 Hemmung von CYP 2D6 durch: Phenothiazine Thioxanthene Butyrophenone Clozapin, Risperidon, Fluoxetin, Paroxetin, Bisoprolol, Metoprolol, Propranolol, Timolol Chlorpromazin, Fluphenazin, Thioridazin,, Haloperidol, Clozapin, Risperidon, Codein, Fentanyl, Hydro(Oxy)codon, Dextromethorphan, Methadon, Morphin, Pethidin, Tramadol (Dex)Fenfluramin,Flecainid, Mexiletin, Propafenon Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Trazodon, Venlafaxin trizyklische Antidepressiva, Maprotilin,Donepezil,Galanthamin

20 Syncope and Its Consequences in PatientsWith Dementia Receiving Cholinesterase Inhibitors A Population-Based Cohort Study Sudeep S. Gill, MD, MSc; Geoffrey M. Anderson, MD, PhD; Hadas D. Fischer,; Arch Intern Med. 2009;169(9): Hospital visits for syncope were more frequent in people receiving cholinesterase inhibitors than in controls (31.5 vs 18.6 events per 1000 person-years;adjusted hazard ratio [HR], 1.76; 95% confidence interval [CI], ). hospital visits for bradycardia (6.9 vs 4.4 events per 1000 personyears; HR,1.69; 95% CI, ), permanent pacemaker insertion (4.7 vs 3.3 events per 1000 person-years; HR, 1.49; 95% CI, ), hip fracture (22.4 vs 19.8 events per 1000 person-years; HR, 1.18; 95% CI, ).

21 Pharmakodynamische Interaktionen Hyperkaliämie (ACE-I, Sartane,Kaliumsalze, Kaliumsparende Diuretika,NSAR,...) Hypotonie, Orthostase (Neuroleptika, Benzodiazepine, Antidepressiva,Antiparkinsonia, Antihypertensiva,...) Bradykardie, AV-Block (Digitalisglycoside, ß-Blocker, Ca-Antagonisten, Amiodaron, Flecainid,Clonidin,Trazodon, AChE-I,...) Serotoninsyndrom??

22 Findings in a Patient with Moderately Severe Serotonin Syndrome Boyer E and Shannon M. N Engl J Med 2005;352:

23 Spectrum of Clinical Findings Serotoninsyndrom Boyer E and Shannon M. N Engl J Med 2005;352:

24 Serotonin SSRI, SNRI TCA Johaniskrautextrakt L-Thryptophan Buspar, Mirtazapin,Trazodon Unselektive MAO-Hemmer (Selegilin,Rasagilin,Linezolid, ) Tramadol, Fentanyl, Oxycodon Lithium Triptane Atypische Neuroleptika Antiemetika (Metoclopramid) Oxcarbazepin, Carbamazepin Nach Boyer und Rossi 2005

25 Pharmakokinetische Interaktionen Beeinträchtigung der Resorption (Komplexbildner, wie Tee,Kaffee,Colestyramin, Digitalisglycoside: +Antazida; +Metoclopramid,+Sucralfat) Lercanidipin:15 min.vor dem Essen (hoher first pass effekt) Wechselwirkungen mit Transportern(P-Glykoprotein) Cytochrom-P-450 Beeinflussung (Inhibition,Induktion, poor/rapid metaboliser,...) Beeinflussung der renalen Clearence ACE-I, Sartane,Schleifendiuretika,Thiazide:+Li: Nephro- und Neurotoxizizät

26 Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln Komplexbildung Mit Ballaststoffen: Digoxin L-Thyroxin Metformin Penicillin Mit Eiweiß: mit Ca, Mg, Zn, Al: Phenprocoumon Quinolone Doxycyclin Konkurrenz beim Transport Levodopa, Carbidopa L-Thyroxin Theophyllin Konkurrenz mit AS (Wirkverlust) Leibovich et al.;geriatrics 2004 Huang et al.;j Clin Pharmacol, 2004 Wonnemann et al;int J Clin Pharmaco Ther2006

27 Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln Retard- Präparate: Verzögerte Freisetzung abhängig von ph-wert und Magenmotilität (z.b. Ebrantil ret.,seloken ret.,euphyllin ret., Votaren ret.,seroquel XR ) Nach Mahlzeit dose-dumping effekt (höhere Plasmaspiegel kürzere Wirkung) nüchtern Pharmakritik, 2001 Gröber, 2007

28 Erhöhung des ph-werts im Magen(>3,5) nicht gleichzeitig mit Indinavir, Atazanavir,Nelfinavir Tipranavir, (AUC<40-90%) mit Posaconazol(AUC< 50%) mit Itraconazol(AUC<80%) mit Sorafenib, Erlotinib(AUC<46%) mit Eisen mit Vit B12 oral Resorptionsstörung von schwachen Basen!!!

29 Cytochrom P450 3A4 Inhibitoren von CYP 3A4 Fluconazol, Ketokonazol, Itraconazol Amiodaron, Verapamil, Diltiazem Erythromycin, Clarithromycin Fluvoxamin, Fluoxetin Voriconazol,Proteaseinhibitoren Cimetidin,Grapefuitsaft Hemmen Abbau Induktoren von CYP 3A4 Barbiturate Carbamazepin Phenytoin Johanniskraut Rifampicin Fördern Abbau Substrate von CYP 3A4 Alprazolam, Midazolam, Triazolam, Diazepam Zolpidem,Atorvastatin, Simvastatin, Lovastatin,Buspiron,TCA,Trazodon Mirtazapin, Fentanyl, Lercanidipin Amlodipin,Nifedipin,(Es)Omeprazol Sitagliptin,Paracetamol,Coumarine Sildenafil,Pioglitazon,Theophyllin,...

30 Patient(68a) auf Marcoumar eingestellt Diagnose: tachykardes VHFlimmern Therapieerweiterung: Sedacoron 200mg Nach 10 Tagen (Aufsättigung 6g): INR =5!!! -verstärkte INR Kontrollen, -Dosisreduktion um 25-50% -Abbauhemmung bis 180 Tage nach Absetzen von Sedacoron möglich!

31 Wechselwirkungen Coumarine Substanz INR Substanz INR Allopurinol Amiodaron Bezafibrat Carbamazepin Thiopental Clarithromycin ++ Rifampicin ++ Cotrimoxazol +++ Simvastatin ++ NSAR +++

32 SSRI Tamoxifen Paroxetin,(Bupropion, ev.duloxetin): Über Hemmung von CYP 2D6 wird Tamoxifen Unzureichend in aktiven Metaboliten(Endoxifen) umgewandelt Rückfallrate (N.mammae):13,9% versus 7,5% Abhilfe: Citalopram, Venlafaxin bei Hitzewallungen Stearns et al;treat Endocrinol 2006;Aubert RE et al;asco 2009; Brauch et al Clin Chem 2009;

33 Risk of breast cancer mortality associated with increasing proportions of antidepressant use during tamoxifen treatment Kohortenstudie: Frauen>66a Mamma Ca Von Tamoxifentherapie 30% zusätzlich Antidepressivum: Paroxetin:n=630 Fluoxetin:n=253 Sertralin:n=541 Citalopram:n=467 Fluvoxamin:n=174 Venlafaxin:n=365 Kelly, C. M,Juurlink D.N. et al. BMJ 2010;340:c693 Copyright 2010 BMJ Publishing Group Ltd.

34 CYP 450 Inhibitoren 3A4 1A2 2D6 2C19 Escitalopram Citalopram Fluoxetin Fluvoxamin Paroxetin Sertralin 0/ /+ Handbuch Psychopharmaka Bandelow,2004;De Battista 2005; Interaktionen für die Kitteltasche Ziegelmeier 2003;Fachinformation

35 Mirtazapin NasSA Sedierend, Substrat von Gewichtszunahme 1A2,3A4,2D6 Venlafaxin ssnri Blutdruckanstieg 2D6(+s.Hemmer) Milnacipran Flush Glucuronsrebind. Duloxetin GI,Kopfschmerz 2D6, 1A2 Schlaflosigkeit Tianeptin 5HT3 Kopfschmerz ß-Oxidation Aufnahme Reboxetin NARI anticholinerg Substrat von 3A4 Bupropion NDRI Appetitlosigkeit, Subst.von 2B6 Kopfschmerz, +Hemmer v.2d6 Agomelatin MT1,MT2 A Transaminasen- Substrat von 1A2 5HT2c Ant. anstieg Hyp.perforat. v.a.snri photosensibil Induktor von3a4

36 Bei einer Komedikation mit bekannten Inhibitoren des CYP2D6-Isoenzyms sollte auch bei noch fehlender klinischer Evidenz eine relevante Interaktion zumindest in Betracht gezogen werden. Aus Sicherheitsgründen empfiehlt es sich, dass Patienten, die Tamoxifen einnehmen, wenn möglich nur Arzneistoffe mit geringer oder am besten keiner CYP2D6 inhibierenden Wirkung erhalten. Tamoxifen sollte daher nicht gleichzeitig mit Paroxetin beziehungsweise Fluoxetin eingesetzt werden. Ist eine Therapie mit einem SSRI notwendig, sollte ein Einsatz von beziehungsweise der Wechsel auf die schwachen CYP2D6-Inhibitoren Citalopram oder Escitalopram in Erwägung gezogen werden Auch der SNRI Venlafaxin stellt eine Therapieoption dar, da der Arzneistoff CYP2D6 nicht nennenswert inhibiert und in der kanadischen Studie die Sterblichkeit nicht erhöhte Nicht nur bei den SSRI, sondern auch bei anderen Arzneistoffklassen finden sich CYP2D6-Inhibitoren. Hierzu zählen zum Beispiel Bupropion, Chinidin, Duloxetin und Terbinafin. Professor Dr. Theo Dingermann Dr. Nina Griese Professor Dr. Wolfgang Kämmerer Professor Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz Professor Dr. Martin Schulz März 2010

37 Brauch, H., Murdter, T. E., Eichelbaum, M., et al., Pharmacogenomics of tamoxifen therapy. Clin. Chem. 55 (2009) Schroth, W., Goetz, M. P., Hamann, U., et al., Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen. JAMA 302 (2009) Stearns, V., Johnson, M. D., Rae, J. M., et al., Active tamoxifen metabolite plasma concentrations after coadministration of tamoxifen and the selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine. J. Natl. Cancer Inst. 95 (2003) Bertelsen, K. M., Venkatakrishnan, K., Von Moltke, L. L., et al., Apparent mechanism-based inhibition of human CYP2D6 in vitro by paroxetine: comparison with fluoxetine and quinidine. Drug Metab. Dispos. 31 (2003) Kelly, C. M., Juurlink, D. N., Gomes, T., et al., Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population based cohort study. BMJ 340 (2010) c693. Andersohn, F. und Willich, S. N., Interaction of serotonin reuptake inhibitors with tamoxifen. BMJ 340 (2010) c783. Lash, T. L., Cronin-Fenton, D., Ahern, T. P., et al., Breast cancer recurrence risk related to concurrent use of SSRI antidepressants and tamoxifen. Acta Oncol. (2010) Early Online, 1-8. Dezentje, V., van Blijderveen, N. J., Gelderblom, H., et al., Concomitant CYP2D6 inhibitor use and tamoxifen adherence in early-stage breast cancer: A pharmacoepidemiologic study. J. Clin. Oncol. 27 (2010) CRA509. Aubert, R. E., Stanek, E. J., Yao, J., et al., Risk of breast cancer recurrence in women initiating tamoxifen with CYP2D6 inhibitors. J. Clin. Oncol. 27 (2009) CRA508.

38 MAI-Index (Medication Appropriateness Index): - Gibt es eine Indikation für das Medikament? - Ist das Medikament für die verordnete Indikation wirksam? (Risiko/Nutzen) Erlebt Patient Nutzen noch? - Stimmt die Dosierung? - Sind die Einnahmevorschriften korrekt? (Applikationsmodus, Einnahmefrequenz, Einnahmezeit, Relation zu den Mahlzeiten) - Sind die Folgen der möglichen NW/WW kleiner als der zu erwartende Nutzen? - Sind die Anwendungsvorschriften praktikabel? - Werden unnötige Doppelverschreibungen vermieden? - Ist die Dauer der medikamentösen Therapie adäquat? - Gibt es kostengünstigere Alternativen?

39 Take home message Pharmakodynamisch: -Bradykardie, AV-Block, Sturz Orthostase; Hypotonie Hypo/Hyperkaliämie Hyponatriämie Pharmakokientisch: Beeinflussung von CYP 3A4 /2D6 Ausscheidungshemmung Niere Richtige Einnahme von Medikamenten (nüchtern?)

40 Literatur: Arzneimittelpocket plus Börm Bruckmeier Verlag Polypharmazie ÖGGG