Pharmakokinetik der Benzodiazepine besonders bei gestorter Leber- und Nierenfunktion

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1 Pharmakokinetik der Benzodiazepine besonders bei gestorter Leber- und Nierenfunktion J. Evers Uberblick 1. Eigenschaften und Einteilung der Benzodiazepine 2. Besonderheiten bei Leberkranken 3. Besonderheiten bei Niereninsuffizienz 4. Faktoren der Kinetik 5. Bedeutung fur die Klinik Aile Benzodiazepine werden nach der Resorption aus dem Magen-Darmtrakt in der Leber metabolisiert und in loslicher Form tiber die Nieren ausgeschieden. Aber es gibt betrachtliche Unterschiede der Pharmakokinetik zwischen den einzelnen Substanzen (1-4): Eigenschaften der Benzodiazepine l. BioverfUgbarkeit % 2. EiweiBbindung % 3. Verteilungsvolumen 1-2l1KG langsam 4. Abbau sc h nel I 5. Urinausscheidung 1 % 6. Aktive Metabolite Aile Benzodiazepine haben einen hohen Lipid-Wasserverteilungskoeffizienten, d. h., sie sind stark fettloslich. Diazepam ist aber besser fettloslich als z. B. Oxazepam. Ihre Resorptionsquote ist fast 100 %, d. h., sie werden praktisch vollstandig aus dem Magen-Darmkanal absorbiert. Die Resorptionsgeschwindigkeit schwankt aber stark. Der Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration ist z. B. bei Triazolam bei 1 Stunde und bei Oxazepam bis zu 6 Stunden. Einige Substanzen, z. B. Clorazepat oder Flurazepam, werden schon im Magen-Darmkanal verstoffwechselt und erreichen den Kreislauf tiberwiegend als aktive Metabolite. Die Plasmaeiweif3bindung der Benzodiazepine ist hoch, z. B. 99 % fur Diazepam. Nur der freie, nicht eiweibgebundene Anteil ist aber biologisch wirksam und korreliert mit der Konzentration im zentralen Nervensystem. 27 U. Borchard et al. (eds.), Nutzen und Gefahren der Therapie mit Benzodiazepinen Dr. Dietrich Steinkopff Verlag, GmbH & Co. KG, Darmstadt 1987

2 Der PlasmakonzentrationsverlauJ nach intravenoser Gabe folgt einem 2- oder 3- Kompartment-Modell zwischen Plasma, zentralem Nervensystem und Muskelfettgewebe. Der Verlauf der Plasmakonzentration ist haufig kompliziert durch eine Redistribution (d. h. Rtickverteilung aus dem zentralen Nervensystem) und einen enterohepatischen Kreislauf. Das Verteilungsvolumen der Benzodiazepine ist grob, 1-2 Liter pro kg KG. Es ist haufig noch hoher bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz, bei Alteren und Fettstichtigen. Die Metabolisierung ist entweder langsam in 3 Schritten: 1. Desalkylierung, 2. Hydroxylierung und 3. Glukuronidbildung oder rasch in 2 Schritten: 1. Hyroxylierung, 2. Glukuronidbildung. Desalkylierte oder hydroxylierte Benzodiazepine sind noch aktive Metabolite, wahrend die Glukuronidderivate inaktiv sind. Daraus erklart sich z. T. die unterschiedlich lange Wirkungsdauer der Benzodiazepine. Die Urinausscheidung der unveranderten Substanzen ist gering, unter 1 %. Benzodiazepine werden tiberwiegend in metabolisierter Form tiber die Nieren und den Darm ausgeschieden. Angaben tiber die Serumhalbwertzeit sind kritisch zu bewerten und nur bei Kenntnis der weiteren Metabolisierung richtig zu beurteilen, da beim Abbau der Muttersubstanz aktive Metabolite mit wesentlich langerer Eliminationshalbwertzeit entstehen konnen, z. B. bei Flurazepam. Einteilung der Benzodiazepine Aufgrund ihres unterschiedlichen pharmakokinetischen Verhaltens unterteilt man die Benzodiazepine nach Greenblatt in 3 Gruppen (5-7): 1. Langwirksame (wirksame Halbwertzeit tiber 24 Std.) z. B. Chlordiazepoxid, Diazepam oder Flurazepam. 2. Mittellang- bis kurzwirksame (Halbwertzeit 5-24 Std.) z. B. Alprazolam, Bromazepam oder Oxazepam. 3. Ultrakurzwirksame (Halbwertzeit unter 5 Std.) z. B. Midazolam und Triazolam. Alle langwirksamen Benzodiazepine haben eine Neigung zur Akkumulation (Anhaufung) bei wiederholter Gabe. Dies kann vorteilhaft sein bei anxiolytischer Behandlung, da der Ausfall oder das Vergessen einer einzelnen Dosis sich nicht so stark bemerkbar macht. Entzugssymptome treten langsamer auf. Besser als eine einmalige Gabe zur Nacht ist eine mehrfache Gabe, 2-3 x taglich. Nachteile langwirksamer Benzodiazepine sind ein verzogerter optimaler Effekt, Uberhang, schlechte Steuerbarkeit und Gefahren der Oberdosierung bei Leberzirrhose oder Niereninsuffizienz. Vorteile der kurzwirksamen Benzodiazepine bei hypnotischer Behandlung sind rascher Wirkungseintritt, gute Steuerbarkeit und kein Uberhang. Nachteile konnen rasch auftretende Entzugssymptome sein (8-10). 28

3 Beispiel Brotizolam Brotizolam (Lendormin) ist ein neues Triazolothienodiazepin. Es wird schnell resorbiert und hat eine kurze Eliminationshalbwertzeit von 3,6-7,9 Stunden. Beim Abbau werden zunachst noch aktive Hydroxiderivate gebildet, die rasch in nichtaktive, konjugierte Metabolite umgebaut werden. Die wichtigsten pharmakokinetischen Daten sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1. Pharmakokinetik von Brotizolam (10) Bioverfiigbarkeit EiwciBbindung Verteilungsvolumen Clearance 70% % 0,66 Llkg 113mllmin U rinausscheidung Halbwertzeit T1I2 aktiver Metabolit Dosis 1 % unvcrandert 3,6-7,9h 9,5h 0,25 mg Bei Alteren und Patienten mit Leberzirrhose fanden lochemsen und Breimer eine z. T. erhebliche Verzogerung der Elimination. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sahen wir dagegen keine Veriangerung der Eliminationshalbwertzeit, wobei das Schicksal der Metabolite noch offen blieb, s. Tabelle 2. Tabelle 2. Eliminationshalbwertzeit von Brotizolam (10) Patienten Autor T1I2(h) Gesunde Bechtel 3,5-7,9 Altere lochemsen 4,0-19,5 Le berzirrhose lochemsen 9,4-25 Niereninsuffizienz Evers 6,9-7,6 Besonderheiten bei Leberkranken 1. Resorptionsstorungen (Erbrechen, Durchtalle, Begleitmedikamente) 2. EiweiBbindung 3. Metabolisierung 4. Verteilungsvolumen Bei Storungen der Leberfunktion, z. B. akuter Virushepatitis oder schwerer Leberzirrhose mit Synthesestarungen, mub man nicht nur mit veranderter Resorption aus dem Magen-Darmkanal durch Erbrechen, Durchtalle und Begleitmedikamente, sondern vor allem mit einer verzogerten Metabolisierung und Veranderung der EiweiBbindung rechnen. Chlordiazepoxid, Diazepam und aile Benzodiazepine, die zunachst oxidiert werden, werden bei Leberzirrhose langsamer abgebaut. Dagegen 29

4 ist der Abbau direkt konjugierter Benzodiazepine wie Oxazepam, Lorazepam, Lormetazepam und Temazepam bei Leberzirrhose und alteren Patienten unvcrandert. Dies beruht darauf, dab die Oxidation (Desalkylierung und Hydroxylierung) wesentlich empfindlicher gegeniiber Storungen der Leberfunktion und Alterungsprozessen ist, wahrend die Konjugation unempfindlicher ist. Wenn bei einigen Substanzen wie z. B. bei Diazepam das Verteilungsvolumen bei Lebererkrankungen erhoht ist, tragt auch dies zu langsamerer Entfernung aus dem Plasma bei. Praktisch sollte man bei den meisten Benzodiazepinen ihre etwas verzogerte Elimination beim Leberkranken beriicksichtigen. Sonst bestehen die Gefahren iiberhangender Wirkung, sogenanntes "hang over". Besonderheiten bei Niereninsuffizienz 1. Resorptionsstorungen 2. EiweiBbindung 3. Verteilungsvolumen 4. Anhaufung aktiver Metabolite 5. Dialysebehandlung? Bei Niereninsuffizienz besonders schweren Grades mit einer Kreatinin-Clearance unter ml/min oder einem Serumkreatinin iiber 6 mg % kann es schon zu Storungen der Resorption kommen, z. B. bei Erbrechen, Durchfallen und bei Einnahme vieler Begleitmedikamente. Medikamente mit einer hohen EiweiBbindung wie die Benzodiazcpine, z. B. Diazepam, erfahren bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz oder Uramie cine Verdrangung aus der EiweiBbindung. Dies kann einerseits zu einer verstarkten Wirkung des freien, nicht mehr gebundenen Anteils fiihren, andererseits aber auch zu schnellerer Metabolisierung. Da ein Teil der aktiven Metabolite im Urin ausgeschiedcn wird, haufen sich diese Stoffwechselprodukte bei Niereninsuffizienz an. So konnen z. B. von Flurazepam noch tagelang akkumulierte Metabolite bei Patienten mit Niereninsuffizienz nachgewiesen werden. Klinisch finden wir nicht selten niereninsuffiziente Patienten mit angeblichen Schlafschwierigkeiten bei der Visite schlafcnd im Bett, nachdem sie wiederholt von der Nachtschwester ein langwirksames Praparat bekommen haben. Praktisch sollte man bei Patienten mit Niereninsuffizienz die Akkumulation aktiver Metabolite beriicksichtigen, da diese zu stark verlangerter Wirkung fiihren konnen. Dies macht sich besonders bei wiederholter Gabe bemerkbar. Bei Dialysepatienten konnte der EinfluB einer Dialysebehandlung eine Rolle spielen. Aufgrund ihrer hohen Lipidloslichkeit und hohen EiweiBbindung sind Benzodiazepine aber schlecht dialysabel, so dab ein Wirkungsverlust nicht zu befiirchten ist und eine Extradosis nicht notwendig ist. So nutzt auch die Dialysebehandlung wenig zur Behandlung von Intoxikationen mit Benzodiazepinen (12). 30

5 Faktoren der Pharmakokinetik 1. Leberzirrhose 2. Niereninsuffizienz 3. Resorptionsstorungen 4. EiweiBveranderungen 5. Wechselwirkungen 6. Individuelle Einfhisse (Alter, Geschlecht, Nikotin u. a.) Neben Storungen durch Erkrankungen der Leber und Nieren konnen weitere Faktoren die Pharmakokinetik der Benzodiazepine beeinflussen (13-15): Erbrechen und Durchfalle konnen zu einer verminderten Resorption aus dem Magen-Darmkanal fuhren. Besser ist hierbei eine Infusion oder intravenose Gabe zur sicheren Behandlung Begleitmedikamente wie Antazida, Antiphosphat, Eisenpraparate, Laktulose oder Antibiotika zur Darmsterilisation konnen theoretisch die Resorption storen. Doch liegen daruber zu wenig Untersuchungen bei Benzodiazepinen VOL Veriinderungen der EiweifJbindung sind z. B. fur Diazepam bei Uramie bekannt. Bei erniedrigtem GesamteiweiB infolge Leberzirrhose oder nephrotischem Syndrom ist die EiweiBbindung vermindert. Insgesamt mub man mit einer verstarkten Wirkung durch einen hoheren freien Anteil rechnen, wenn nicht gleichzeitig schnellere Inaktivierung auftritt. Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sind beschrieben. Am wichtigsten ist die Wirkungsverlangerung vieler Benzodiazepine durch gleichzeitigen AlkoholgenufJ, worauf jeder Patient hingewiesen werden mub. Cimetidin hemmt die Oxydation z. B. von Diazepam und verzogert den Abbau. Weitere Interaktionen kommen vor bei gleichzeitiger Einnahme von Psychopharmaka, INH und oralen Kontrazeptiva. Eine Wechselwirkung mit dem klassischen Beispiel der Cumarinderivate ist aber bisher nicht bekannt. Alter, Geschlecht und Nikotinabusus spielen eine weitere Rolle. So ist die Halbwertzeit vieler Benzodiazepine bei alteren Patienten verlangert (Ausnahmen konjugierte Benzodiazepine wie Lorazepam, Lormetazepam, Oxazepam oder Temazepam). Bei Frauen ist die Halbwertzeit z. B. von Diazepam gegenuber Mannern verlangert. Bei Fettsuchtigen ist das Verteilungsvolumen, z. B. von Alprazolam erhoht. Rauchen fuhrt zu einer schnelleren Elimination. Dies alles bedingt erhebliche individuelle Unterschiede der Pharmakokinetik und Wirkung. Veranderungen am Benzodiazepinrezeptor im zentralen Nervensystem, z. B. eine andere Empfindlichkeit im Alter, bei Leber- oder Niereninsuffizienz sind theoretisch vorstellbar, aber noch nicht erforscht. Zusammenfassend konnen neben Storungen der Leber- oder Nierenfunktion Alter, Geschlecht, individuelle Unterschiede, Rauchen, Alkohol und andere Medikamente die Pharmakokinetik der Benzodiazepine verandern. Es gibt also eine Vielzahl unterschiedlicher Faktoren, die die Pharmakokinetik beeinflussen. Daraus ergeben sich zwei Fragen: Wie soli man die Behandlung mit Benzodiazepinen bei Kranken steuern? Welche Bedeutung hat die Pharmakokinetik uberhaupt fur die Klinik? 31

6 Bedeutung fur die Klinik Die Kenntnis der Pharmakologie und Pharmakokinetik der Benzodiazepine hilft bei der Auswahl eines Praparates zur richtigen anxiolytischen, hypnotischen oder antikonsvulsiven Behandlung. Ein klarer Zusammenhang zwischen Serumspiegel, Kinetik und Wirkung ist aber bisher nicht bewiesen (2, 7, 15, 16). Somit gibt es keinen Ersatz fur die klinische Beurteilung, die entseheidend ist fur die Steuerung der Behandlung. Grundsatzlich konnte man mit etwa 2 bis 3 Praparaten, die man beziiglich ihrer Indikation und Pharmakokinetik gut kennt, auskommen. Vorsicht ist geboten bei schweren Storungen der Leberfunktion und Niereninsuffizienz sowie alteren Patienten. Wenn man mit der Halfte einer iiblichen Oosis bei diesen Patienten keine Wirkung erreicht, kann man auch einmal eine normale Oosis geben, da die Hauptnebenwirkung aller Benzodiazepine, die Sedierung, sehr leicht zu erkennen ist. Literatur I. Goodman Gilman A. Goodman LS. Rail TW, Murad F (1985) The Pharmacological Basis of Therapeutics. 7. Aufl., Macmillan Co, New York, p , Klotz U (1985) Tranquillantien. Therapeutischer Einsatz und Pharmakologie. Wiss. Verlagsges. Stuttgart 3. Schutz H (1982) Benzodiazepines. A Handbook. Springer Berlin 4. Curry SH, Whelpton R (1979) Pharmacokinetics of closely related benzodiazepines. Brit J din Pharmacol8; 15S-21S 5. Breimer DO, Jochemsen R, Albert HH von (1980) Pharmacokinetics of Benzodiazepines. Shortacting versus long-acting. Arzneim-Forsch Drug Res 30(1): Greenblatt OJ, Shader RI. Divoll M, Harmatz JS (1981) Benzodiazepines. A summary of pharmacokinetic properties. Brit J clin Pharmacolll: 11S-16S 7. Greenblatt DJ, Shader RI (1981) Clinical Use of the Benzodiazepines. Rational Drug Therapy 15: Greenblatt OJ, Shader RI, Abernethy DR (1983) Current Status ofbenzodiazepines. N Engl J Med 309: , Greenblatt DJ, Divoll M, Abernethy DR, Ochs HR, Shader RI (1983) Clinical Pharmacokinetics of the newer Benzodiazepines. Clin Pharmacokinet 8: Nicolson AN, Welbers IB, Jady K (eds) (1983) Brotizolam: experimental and clinical studies (Symposium). Brit J clin Pharmacol (suppl) Oates JA. Wilkinson GR (1983) Principles of Drug Therapy. In: Harrison's Principles of Internal Medicine 10. Auf!. McGraw-Hill co. New York Rubin AL, Stenzel KH, Reidenberg MM (eds.) (1977) Symposium on Drug Action and Metabolism in Renal Failure. Am J Med 62: Greenblatt DJ, Shader RI (1980) Effects of Age and other Drugs on Benzodiazepine Kinetics. Arzneim-Forsch/Drug Res 30(1): Meyer BR (1982) Benzodiazepines in the Elderly. Med Clin N Americ 66: Horowski R, Dorow R (1982) Die Bedeutung pharmakokinetischer Befunde fur die klinische Wirkung von Benzodiazepinen. Internist 23: Ochs HR (1983) Benzodiazepine: Bedeutung der Kinetik fur die Therapie. Klin Wschr 61: