Gender specific regulation of GATA-3 in allergic asthma

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1 Gender specific regulation of GATA-3 in allergic asthma Geschlechtsspezifische Regulation des Transkriptionsfaktors GATA-3 im allergischen Asthma 1. Forschungstag Gender & Diversity Prof. Dr. Dr. Susetta Finotto & Anna Graser

2 Wer / Was ist PreDicta = Post-infectious immune reprogramming and its association with persistence and chronicity of respiratory allergic deseases europaweite Studie mit Studienzentren in: Griechenland: Nationale und Kapodistrias-Universität Athen Polen: Medizinische Universität Lodz Belgien: Universität Gent Finnland: Universitätsklinikum Turku Deutschland: Universitätsklinikum Erlangen Molekulare Pneumologie (Prof. Dr. Dr. Finotto) Kinderklinikum Erlangen (Prof. Dr. Zimmermann) Mikrobiologisches Institut (Prof. Dr. Bogdan) Ursache chronischer Entzündungsreaktion und allergischer Reaktion noch weitestgehend ungeklärt Viruserkrankungen stellen eine wesentliche Ursache untersucht Beziehung zwischen Atemwegsinfektionen und der Verschlimmerung von Asthma bei Kindern

3 Ziele der PreDicta Studie Querschnitt durch ganz Europa unterschiedliche Kulturen und Klimata Erforschung des Zusammenhangs zwischen Erkältungskrankheiten und dem Verlauf von Asthma bronchiale oder anderer Allergien Verbesserung des Verständnisses der allergischen Erkrankung der Atemwege Rückschlüsse auf Prognose und Verlauf der Erkrankung Optimierung der Behandlung

4 Ablauf der Studie Kinder zwischen 4 und 6 Jahren leichtes bis mittelschweres Asthma, wiederholt auftretende Bronchitis, lang anhaltende Hustenbeschwerden Kinder dieser Altersgruppe ohne Beschwerden (= Kontroll- Kinder ) 1. Klinischer Besuch 2. Klinischer Besuch 3. Klinischer Besuch 4. Klinischer Besuch Telefonbefragung Telefonbefragung Telefonbefragung Telefonbefragung 5. Klinischer Besuch Monate

5 Asthma bronchiale chronische, entzündliche Erkrankung der Atemwege Überempfindlichkeit der Bronchien Verengung der Atemwege Vermehrte Schleimbildung Verkrampfung der Bronchialmuskulatur Wassereinlagerung im Gewebe (= Ödem) Gesund Asthma Bronchiale Sears MR et al, 1991; Ukena, 2008 acupuncturebandon.blogspot.com

6 Asthma bronchiale allergisches Asthma Hausstaubmilben Tierhaare Schimmelpilze Pollen bronchiale Hyperreaktivität nicht-allergisches Asthma Infektionen Medikamente Tabakrauch Autoabgase Wettereinflüsse Entzündung der Atemwege Verengung der Atemwege Bildung von zähem Schleim Asthma bronchiale

7 Geschlechtsspezifische Unterschiede in Asthma angeborene geschlechtsspezifische Unterschiede in Lunge sehr früh manifestiert Kindheit: > (v.a. bis zum 5. Lebensjahr) Pubertät = Erwachsenenalter < Lebensjahre Townsed et al 2012; Myers et al, 2000 Caracta et al, 2003; Carey et al, 2007; Vink et al, 2010; Melgert et al, 2007

8 Epithelzellen Allergen Schleimproduzierende Zelle unreife Dendritische Zelle Abwehr bakterieller / viraler Infekte Th1 reife Dendritische Zelle Th17 Th0 Abwehr bakterieller / viraler Infekte Entzündungsfördernde Vorgänge Unterdrücken in bestimmten Situationen Aktivierung des Immunsystems Autoimmunerkrankunge Allergien T reg Th2 allergische Erkankungen, parasitäre/bakterielle Infektionen verändert nach Andreev et al, 2012

9 Th2 Zellen Subpopulation der T-Lymphozyten treten bei Asthma vermehrt auf überwiegend allergische immunologische Reaktionslage Th2 IL-4 IL-13 B-Zelle Y IgE Antikörper Y Mastzelle Gata-3 Histamin IL-5 Bronchokonstriktion verändert nach Hansen, 2001 Eosinophile Granulozyten Entzündung

10 Transkriptionsfaktor GATA-3 in naiven T-ZellenGATA-3 ist kaum expremiert gesteigerte Expression in Th2 Zellen (Zhan and Ray, 1999; Ouyang et al., 1998) vermehrte GATA-3 mrna Expression in den T-Lymphozyten der Lunge von Asthmatikern (Hamid et al., 1999) Transgene Mäuse, die eine dominant-negative Form von GATA-3 exprimieren entwickeln kein Asthma (Zhan and Ray, 1999) Local Gabe von Antisense DNA gegen GATA-3 konnte im Mausmodell erfolgreich als Therapie eingesetzt werden Entzündung der Atemwege bronchiale Hyperreaktivität (Finotto et al., 2001)

11 Epigenetic von IL-4 Locus Induktion/Aktivierung anderer Transkriptionsfaktoren CpG Demethylierung und Chromatin remodeling um den IL-4/IL-5/IL-13 Locus Aktivierung von Stat6 Induktion von Th2-spezifischen Faktoren Tranksriptions der IL-4/IL-5/IL-13 gene verändert nach Ray and Cohn, 1999

12 Zytokin IL-6 Entzündungsförderndes Zytokin wird von Dendritischen Zellen nach Allergenkontakt produziert induziert Th2 und Th17 Zellen Dienz and Rincon; 2009 im Mausmodell führt eine Therapie mit αil-6r zur verminderter Expression von Th2 und Th17 Zellen (Doganci et al., 2005; Koch et al., 2013) Xepapadaki and Papadopoulos, 2010;

13 GATA-3: Rolle beim Th1 / Th2- Gleichgewicht Th2 Th1 GATA-3 IL-4 IL-5 IL-13 GATA-3 X T-bet IFN-γ

14 Transkriptionfaktor T-bet spezifischer Transkriptionsfaktor der Th1 Zellen kontrolliert Expression von IFNγ Im Mausmodell schützt gesteigerte Produktion von IFNγ vor allergischen Erkankungen (Li et al., 1996) verminderte Expression von T-bet in Asthmatikern (Finotto et al., 2002) T-bet ko Mäuse weisen verstärkte Asthmasymptome auf (Finotto et al., 2002)

15 Veröffentlichungen IL-6 activated integrated BATF/IRF4 functions in lymphocytes are T- bet-independent and reversed by subcutaneous immunotherapy Sonja Koch, Stephanie Mousset, Anna Graser, Sarah Reppert, Caroline Übel, Cornelia Reinhardt, Theodor Zimmermann, Ralf Rieker, Hans A. Lehr & Susetta Finotto; Scientific Reports 2013

16 Th1 / Th17 Gleichgewicht Th1 Th17 T-bet IFNγ RORγt IL-17A IL-17F IL-6

17 Angriffspunkte für mögliche Therapie Ray and Cohn, 1999

18 Neue Therapiemöglichkeiten Omalizumab: monoklonarer Antikörper bei IgE vermitteltem Asthma Einsatz von Glukokortikoiden Mepolizumab : IL-5 Antagonist Rückkang Exazerbationen und Zahl der Eosinophilen in Sputum und Blut (klinische Studie) Lebrikizumab: IL-13-Antikörper konnte die Lungenfunktion nachweislich verbessern (klinische Studie)

19 Zusammenfassung Asthmatiker weniger IFN-γ Jungen Mädchen mehr IL-17 mehr GATA-3 mehr IL-6 größere Wahrscheinlichkeit zur Entwicklung von chronischem Asthma Bronchiale

20 Danksagung Kinderklinikum Erlangen: Prof. Dr. Dr. Rascher (Direktor) Prof. Dr. Zimmermann (Leitung) Dr. Reinhardt (Studienärztin) Dr. Melichar (Studienarzt) Dr. Wölfel (Studienarzt) Dr. Meyer (Studienarzt) Sr. Yawa (Studienschwester) Sr. Schramm (Studienschwester) Fr. Muschiol (Sekretärin) Molekulare Pneumologie: Prof. Dr. Dr. Finotto (Leitung) M.Sc. Maier (Doktorandin) Fr. Langer (Doktorandin) Fr. Matthes (Masterstudentin) Fr. Rauh (Sekretärin) Mikrobiologisches Institut Erlangen: Prof. Dr. Bogdan (Leitung) Labor der Mikrobiologie

21 Vielen Dank für Ihr Interesse und Ihre Aufmerksamkeit!