Disseminierte Schilddrüsenautonomie oder immunogene Hyperthyreose: Reevaluation eines Konzeptes

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1 Meller et al. Disseminierte Autonomie vs. M. Basedow 1 Disseminierte Schilddrüsenautonomie oder immunogene Hyperthyreose: Reevaluation eines Konzeptes J. Meller 1, K. Krohn 2, C.O. Sahlmann 3, K. Schreiber 3, M. Hüfner 3, R. Paschke 2, W. Becker 1 Abteilung Nuklearmedizin 1 und Innere Medizin 3 Universität Göttngen Medizinische Klinik und Poliklinik III, Universität Leipzig 2 Korrespondenz: Dr. Johannes Meller, Abteilung Nuklearmedizin, Georg August Universität Göttingen, Robert-Koch-Str. 40. D Göttingen. Tel: Fax: jmeller@med.uni-goettingen.de Stichwörter: Disseminierte Autonomie, Trak, Schilddrüsenszintigraphie, Pertechnetat, TCTUs, M. Basedow, TSH-Rezeptormutation.

2 Meller et al. Disseminierte Autonomie vs. M. Basedow 2 Abstract Ziel: Ziel der Studie war es zu evaluieren, wie häufig der Nachweis von TSH- Rezeptor Autoantikörpern (TRAks) bei Einsatz eines Zweit-Generations Radiorezeptor-Antikörper-Assays (RRA) bei Patienten, bei denen ursprünglich eine disseminierte Autonomie (DISA) diagnostiziert worden war, gelingt. Ferner sollte bei einer Teilgruppe operierter Patienten, bei denen eine Histologie vorlag, mit molekularbiologischen Methoden nach TSH-Rezeptormutationen gefahndet werden. Patienten und Methoden: In diese retrospektive Studie wurden 32 DISA- Patienten (W: n= 25, M: n= 7; mittleres Alter: Jahre) eingeschlossen. Diese Patienten wurden mit einem Zweit-Generations-RRA reevaluiert. Alle Patienten waren in einem Erstgenerations-RRA TRAk-negativ, zeigten eine homogene Aktivitätsverteilung im Schilddrüsenszintigramm und einen erhöhten TCTUs (globaler Technetium Uptake unter Suppression). Kein Patient hatte Zeichen oder Symptome einer endokrinen Orbitopathie. Eine subtotale Schilddrüsenresektion wurde vor unserer Re-Evaluation bei 5 Patienten und nach unserer Re-Evaluation bei einem Patienten vorgenommen. 4 Patienten waren vor unserer Re-Evaluation mit I-131 behandelt worden. 10 Patienten wurden zum Zeitpunkt der Re-Evaluation thyreostatisch behandelt. 13 Patienten erhielten im Zeitraum zwischen Erstuntersuchung und Re-Evaluation keine spezifische Therapie. Ergebnisse: 7/32 (22%) der Patienten, bei denen ursprünglich eine DISA diagnostiziert worden war, waren im Zweit-Generations-Assay TRAk-positiv. Ein Schilddrüsenvolumen von <30 ml fand sich bei 5/7 dieser Patienten (positiv prädiktiver Wert [PPW] für TRAk-Positivität: 71%). Eine diffuse Struma fand sich bei 5/7 Patienten (PPW für TRAk-Positivität: 71%). 6/7 Patienten waren Anti-TPO positiv (PPW für TRAk-Positivität: 85%). Eine diffuse Echoarmut im Sonogramm hatte einen PPW für TRAk-Positivität von 41%. Der PPW für das Vorliegen einer TRAk- Positivität im Zweit-Generations-Assay lag bei 100%, wenn eine Schilddrüse mit einem Gesamtvolumen unter 30 ml mit Anti-TPO Positivität verknüpft war. Allerdings fand sich diese Kombination bei lediglich 4 der 7 Patienten (52%). Mittels DGGE konnten bei 5 operierten Patienten, die übereinstimmend sowohl im Erstgenerations- als auch im Zweit-Generations-Assay TRAk negativ waren, keine somatischen TSH-Rezeptor Mutationen identifiziert werden.

3 Meller et al. Disseminierte Autonomie vs. M. Basedow 3 Schlußfolgerung: Ein signifikanter Anteil von Hyperthyreosen, die ursprünglich als DISA klassifiziert wurden, entsprechen einem M. Basedow. Ob es das Krankheitsbild der disseminierten Autonomie überhaupt gibt und wie dieses histologisch und molekularbiologisch zu charakterisieren ist, bleibt weiterhin ungeklärt.

4 Meller et al. Disseminierte Autonomie vs. M. Basedow 4 Einleitung Die funktionellen Schilddrüsenautonomie wird szintigraphisch traditionellerweise in unifokale, multifokale und disseminierte (diffuse) Formen unterteilt (1,2). Eine latente oder manifeste nicht immunogene (TRAk-negative) Hyperthyreose, die mit einem erhöhten TCTUs (globaler thyroidaler 99m-Tc- Pertechnetat Uptake unter Suppressionsbedingungen) und einer homogenen Aktivitätsverteilung im Schilddrüsenszintigramm einhergeht, wird im deutschen Sprachraum als disseminierte Autonomie (DISA) bezeichnet (1,2,3,4,5,6,7,8). Disseminierte Autonomien werden im Vergleich zu uni- und multifokalen Autonomieformen relativ selten diagnostizert. Sie umfassen meist weniger als 10% der Fälle in publizierten Serien von Patienten mit einer funktionellen Schilddrüsenautonomie (9,10,11,12). Bei 370 Patienten, die in unserer Abteilung in den letzten Jahren mittels I-131 therapiert wurden, lag eine DISA bei lediglich 7,6% vor, während eine unifokale (UFA) bzw. multifokale (MFA) Autonomie bei 36,8 und 55,7% der Patienten nachweisbar war (10). Mittels konventioneller Radiorezeptor-Antikörper-Assays (RRAs), die als Antigen Thyreozytenmembran-Präperationen vom Schwein verwenden, mißlingt der Nachweis von TSH-Rezeptor Antikörpern (TRAKS) bei 10-30% der immunogenen Hyperthyreosen (IH). Aus diesem Grund bestand schon immer der Verdacht, daß ein Teil der disseminierten Autonomien in Wirklichkeit TRAK-negativen immunogenen Hyperthyreosen ohne endokriner Orbitopatie (eo) entsprachen. Ein seit kurzem auch kommerziell verfügbarer neuer Assay verwendet u.a. den rekombinanten humanen TSH-Rezeptor (htsh-r) als Antigen und eine solidephase Technik. Mehrere kürzlich erschienene Publikationen belegten, daß dieser Assay in der Diagnosestellung eines floriden, thyreostatisch behandelten oder in Remssion befindlichen M. Basedow dem konventionellen Assay signifikant überlegen ist (15,16,17). Innerhalb der letzten Jahre ist deutlich geworden, daß sich die funktionelle Autonomie in Iodmangelgebieten sowohl auf dem Boden polyklonaler und wahrscheinlich häufiger auf dem Boden monoklonaler Schilddrüsenknoten entwickeln kann. Auch das Nebeneinander poly- und monoklonaler Knoten in einer einzigen Schilddrüse ist mittlerweile molekularbiologisch nachgewiesen. Die häufigsten Mutationen in monoklonalen autonomen Knoten sind konstitutiv

5 Meller et al. Disseminierte Autonomie vs. M. Basedow 5 aktivierende TSH-Rezeptor Mutationen, die zu einer TSH-unabhängigen Selbstimulation des TSH-Rezeptors mit nachfolgender Aktivierung der camp abhängigen Signaltransduktion führen (21,22,23). Hierdurch kommt es zu einer Überexpression der Natrium-Iodid Symporter an der basolateralen Thyreozytenmembran, einer Zunahme der Iodorganifizierung, sowie zu einer vermehrten Synthese und Freisetzung von Schilddrüsenhormonen. Es stellt sich somit die Frage, was sich hinter dem zunächst klinisch definierten Krankheitsbild einer disseminierten Autonomie eigentlich verbirgt. Es währe einerseits möglich, daß DISA-Patienten an einer immunogenen Hyperthyreose erkrankt sind. Dann wäre der fehlende TRAk-Nachweis u.a. Folge einer unzureichenden Sensitivität der bisherig verwendeten RRAs. Wenn das pathomorphologische Korrelat bei DISA-Patienten hingegen in einer nicht immunogenen, autonomen Umwandlung der Gesamtschilddrüse besteht, müßte man zumindest bei einer Teilgruppe der Patienten TSH-Rezptormutationen nachweisen können. Ziel der vorliegenden Studie war es zu evaluieren, wie häufig der Nachweis von TRAks bei Einsatz eines Zweit-Generations-RRA bei Patienten, bei denen ursprünglich eine DISA diagnostiziert worden war, gelingt. Ferner war es unser Ziel bei einer Teilgruppe von Patienten, bei denen eine Histologie vorlag, mit molekularbiologischen Methoden nach TSH-Rezeptormutationen zu fahnden. Eine verbesserte Differenzierung zwischen IH und DISA ist deswegen von klinischer Relevanz, weil beide Krankheitsbilder in Mitteleuropa verschieden therapiert werden. Während eine IH, da die Möglichkeit einer Spontanremssion besteht, primär meist thyreostatisch behandelt wird, sollten Patienten, bei denen eine DISA diagnostiziert wurde, definitiv therapiert werden, weil es sich um einen prinzipiell irreversiblen Prozess handelt (24).

6 Meller et al. Disseminierte Autonomie vs. M. Basedow 6 Patienten und Methoden In diese retrospektive Studie wurden 32 Patienten (W: n= 25, M: n= 7; mittleres Alter: Jahre), bei denen zwischen Oktober 1995 und Oktober 1999 eine DISA diagnostiziert worden war, eingeschlossen. (1) Eingangsuntersuchung: Alle Patienten waren subklinisch oder manifest hyperthyreot und in einem konventionelle RRA (TSH-REZAK - Radioimmuno-assay; MEDIPAN DIAGNOSTICA, Selchow, Germany) TRAK-negativ. Keiner dieser Patienten war thyreostatisch vorbehandelt. Bei allen Patienten lagen erhöhte TCTUs- Werte zwischen 2,1 und 3,8 (Normalwert<1,6%) unter endo- oder exogener Suppression vor. Die Eingangsuntersuchung beinhaltete eine sorgfältig durchgeführte Anamnese und klinische Begutachtung des Patienten, wobei insbesondere auf die klinschen Zeichen einer eo geachtet wurde. Während der ersten Untersuchung und im Follow-Up fanden sich bei keinem unserer Patienten Hinweise auf eine endokrine Orbitopathie. (2) Therapie: Eine subtotale Schilddrüsenresektion wurde vor unserer Re- Evaluation bei 5 Patienten und nach unserer Re-Evaluation bei einem Patienten vorgenommen. 4 Patienten wurden nach initialer Evaluation mit I-131 behandelt. 10 Patienten wurden mit Thionamiden therapiert und 13 Patienten verblieben ohne schilddrüsenspezifische Therapie. (3) Re-Evaluation: Zum Zeitpunkt der Re-Evaluation waren 12 Patienten euthyreot (TSH> 3 mu/l), 13 Patienten latent hyperthyreot (TSH< 0,1 mu/l, FT3/FT4 im Normbereich) und 8 Patienten manifest hyperthyreot (TSH< 0,1 mu/l, FT3 and/ or FT4 erhöht). (4) Schilddrüsen in-vitro Parameter: Die Werte für freies Thyroxin i.s., freies Triiodthyronin i.s. und Serum-TSH wurden mit einem automatischen Chemiluminiszenzsystem (CHIRON Diagnostica, Fernwald, Deutschland, funktionelle Sensitivität für den TSH-Assay: <0,1 mu/l) ermittelt. Anti-TPO-Antikörper (Antikörper gegen die thyreoidale Peroxidase) wurden mit dem Radioimmunassay DYNO-anti-TPO (B.R.A.H.M.S Diagnostica, Berlin, Deutschland; Cut-off für einen positiven Befund:>60 U/ml) bestimmt. TSH Rezeptor Antikörper wurden bei der Eingangsuntersuchung und während der Re-Evaluation mit dem Radioimmunassay TSH-REZAK (MEDIPAN

7 Meller et al. Disseminierte Autonomie vs. M. Basedow 7 DIAGNOSTICA, Selchow, Deutschland; Cut-off für einen positiven Befund > 14 U/ml) bestimmt. Seren aller Patienten wurden anlässlich der Re-Evaluation mit dem DYNOtest TRAKhuman Assay (B.R.A.H.M.S Diagnostica, Berlin, Deutschland; Cutoff: 1IE/l) untersucht. Angaben zur Reproduzierbarkeit des DYNOtest TRAKhuman- Assays finden sich in der Arbeit von Castagliola et al. (15). Der verwendete Standard ist der WHO Standard. (5) Sonographische Untersuchungen wurden bei allen Patienten mit einem EUB-420 Scanner (Hitachi; Tokyo, Japan), der mit einem 7,5 MHz Linearschallkopf ausgestattet war, durchgeführt. Lag die Echogenität der Schilddrüse über der der Halsmuskulatur wurde ein echonormales Schallmuster des Organs angenommen. Ein echoarmes Schallmuster wurde diagnostiziert, wenn die Echogenität der Schilddrüse der der Halsmuskulatur entsprach. Als oberster Normwert für das Schilddrüsenvolumen wurde bei Frauen ein Wert bis 18 ml und bei Männern ein Wert bis 25 ml definiert (25). Eine nodöse Schilddrüse wurde diagnostiziert, wenn mindestens ein Herdbefund >1cm vorlag. - (6) Szintigraphie: Bei allen Patienten erfolgte eine Szintigraphie mit 99m-TcO 4 - in unmittelbarem Anschluß an die intravenöse Applikation von MBq 99m-TcO 4. Die Akquisition in einer 128x128 Matrix erfolgte über zehn Minuten mit einem CX 250- System (Picker International; Ohio, USA) und einem LEHR (Low Energy High Resolution) Kollimator. Der globale 99m-TcO - 4 -Uptake unter Suppression (TcTUS) wurden in einer vorbeschriebenen Weise errechnet, wobei publizierte obere und untere Normwerte aus dem Göttinger Raum zur Befundung herangezogen wurden (2,21,22). Für den TcTUs liegen diese bei < 1,6%. (7)Kontrollen: Alls Kontrollen dienten 113 Patienten (W: n= 79, M: n= 34; mittleres Alter: Jahre) ohne Schildrüsenerkrankungen (n=30), Iodmangelstruma (n= 52) und fokaler Autonomie (n= 31). Diese Kontrollen wurden sowohl mit dem TSH-REZAK - -Assay als auch mit DYNOtest TRAKhuman-Assay untersucht. (8) Histologie: Nach durchgeführter subtotaler Thyreoidektomie lag bei allen 6 operierten Patienten eine Histologie vor. Alle Histologien wurden von der Abteilung für Pathologie der Universität Göttingen begutachtet. (9) Molekularbiologische Untersuchung: Bei 5 operierten Patienten konnte ein Screening nach TSH-Rezeptormutationen anhand der asservierten Paraffinschnitte

8 Meller et al. Disseminierte Autonomie vs. M. Basedow 8 erfolgen. Fragmente des TSH-Rezeptors wurden mittels PCR vervielfältigt (26). Die Fragmente umfassen die Codons für die in der Zeile AS (s. Tabelle 1) aufgeführten Aminosäuren. Die Auftrennung der PCR e erfolgte mittels DGGE, wobei sich Mutationen durch Aufspaltung der Wildtypbande in bis zu 4 Banden (2 Hetero- und 2 Homoduplices) nachweisen lassen.

9 Meller et al. Disseminierte Autonomie vs. M. Basedow 9 Ergebnisse (1) Allgemeine Ergebnisse: 7/32 (22%) aller Patienten, die ursprünglich als DISA klassifiziert worden waren, waren im Zweit-Generations-Assay TRAK-positiv. Bei 5 von 7 dieser Patienten fand sich ein Schilddrüsenvolumen < 30 ml (positiv prädiktiver Wert [PPW] für das Vorliegen einer TRAB-Positivität im Zweit- Generations-Assay: 71%). Bei 5 der 7 Patienten lag sonographisch kein Herdbefund >1cm vor (PPW für das Vorliegen einer TRAB-Positivität im Zweit-Generations- Assay: 71%). 6 von 7 Patienten waren Anti-TPO positiv (PPW für das Vorliegen einer TRAB-Positivität im Zweit-Generations-Assay: 85%). Der PPW für das Vorliegen einer TRAB-Positivität im Zweit-Generations-Assay lag bei 100%, wenn eine Schilddrüse mit einem Gesamtvolumen unter 30 ml mit Anti-TPO Positivität verknüpft war. Allerdings fand sich diese Kombination bei lediglich 4 der 7 Patienten (52%). (2) Nicht vorbehandelte Patienten: 13 Patienten waren zum Zeitpunkt unserer Re-Evaluation nicht therapiert worden (Gruppe A; Tabelle 2). 5 dieser Patienten waren im konventionellen RRA TRAk-negativ und TRAk-positiv im Zweit- Generations-Assay (Mittelwert: 2,9 ± 0,5 IU/I). 4 dieser Patienten waren anti-tpo positiv (Mittelwert: 1326 mu/l). 4 Patienten hatten ein Schilddrüsenvolumen unter 30 ml (Mittelwert: 19 ± 7,3 ml). 1 Patient wies ein ecoarmes Schallmuster in der Sonogaphie auf. Die TCTUs-Werte in der Gruppe A waren moderat erhöht (Mittelwert: 2,4±1,3 %). 8/13 der nicht vorbehandelten Patienten waren sowohl im konventionellen als auch im Zweit-Generations-Assay TRAK-negativ (Gruppe B; Tabelle 3). Die Schilddrüsenvolumina dieser Patienten waren höher als die der Gruppe A (Mittelwert: 38,5±19,2). Bis auf 3 Patienten waren alle Patienten Anti-TPO negativ. Die TCTUs-Werte der Gruppe B waren mit denen der Gruppe A vergleichbar. Einer der Patienten wurde nach unserer Re-Evaluation operiert. Die Histologie ergab eine Struma nodosa colloides ohne Lymphozytäre Infiltration. (3) Thyreostatisch behandelte Patienten: 10 Patienten wurden mit Thionamiden therapiert. Zum Zeitpunkt der Re-Evaluation bestand diese Therapie im Mittel seit 9 Monaten. 2 dieser Patienten waren im konventionellen RRA negativ, aber positiv im Zweit-Generations-Assay (Mittelwert: 3,5 IU/l; Gruppe C; Tabelle 4). Beide Patienten waren Anti-TPO positiv und wiesen in der Sonographie ein

10 Meller et al. Disseminierte Autonomie vs. M. Basedow 10 echoarmes Muster auf. 8 der Patienten waren sowohl im konventionellen als auch im Zweit-Generations-Assay TRAK-negativ (Gruppe D Tabelle 4). Keiner dieser Patienten wies erhöhte Anti-TPO Werte auf. 2 Patienten hatten eine echoarme Schilddrüse. (3) Operierte Patienten: 5 Patienten waren vor (Gruppe E; Tabelle 5) und 1 Patient nach unserer Re-Evaluation operiert worden. Alle Patienten waren sowohl im konventionellen als auch im Zweit- Generations-Assay während der Re-Evaluation TRAk-negativ. Keiner dieser Patienten, bis auf einen, wies erhöhte Anti-TPO Werte auf. Eine nodöse Struma mit einem mittleren Volumen von 49±27,3 lag bei 4 dieser Patienten vor. Bei einem Patienten bestand eine diffuse Struma mit einem Volumen von 25 ml. Der TCTUs war bei Patienten der Gruppe E (4,3±2,9%) relativ hoch. Die histologische Aufarbeitung der operierten Schilddrüsen ergab durchwegs den Befund einer Struma colloides mit multiplen Adenomen der adenmatösen Hyperplasien. Bei 2 Patienten fanden sich unspezifische perinoduläre lymphatische Infiltrate. Im Screening nach TSH-Rezeptormutationen konnte eine Aufspaltung der Wildtypbande in keiner der untersuchten Proben festgestellt werden. Für die Fragmente 10-1 und 10-4 konnte kein PCR amplifiziert werden. Da diese Fragmente sehr große PCR e darstellen, ist die Ursache dafür in der Fragmentierung von DNA aus Paraffinschnitten zu sehen (27). (4)Radioiod therapierte Patienten: 4 Patienten waren vor unserer Re- Evaluation mittels I-131 behandelt worden (Gruppe F; Tabelle 6). Diese Patienten waren sämtlich sowohl im konventionellen als auch im Zweit-Generations-Assay TRAk-negativ. Keiner dieser Patienten wies erhöhte Anti-TPO Werte auf. Bei 3 Patienten lag eine Struma nodosa (Mittleres Schilddrüsenvoumen: 46,6 ± 22,3 ml) und bei einem Patienten eine Struma diffusa mit einem Volumen von 47 ml vor. Der TCTUs lag in dieser Gruppe bei 4,2±1,78%. (5)Kontrolllen: 112 von 113 Kontrollen mit normaler Schildddrüse oder multifokaler Autonomie waren übereinstimmend in beiden Assays negativ (TSH- REZAK : Mittelwert: 4,2±2,4 U/ml; DYNOtest TRAKhuman: Mittelwert: 0,87±0,45 IU/l). Ein Patient mit einer Iodmangelstruma war im Erstgemerationsassay negativ, zeigte aber hohe TRAk-Werte im Zweit-Generations-Assay. (TRAb: 29,8 IU/l). Histologisch handelte es sich um einen typischen Iodmangelkropf ohne Hinweise auf ein autoimmunes Geschehen. Ein weiterer Patient war im Erstgenerationsassay

11 Meller et al. Disseminierte Autonomie vs. M. Basedow 11 positiv (TRAb: 34 U/l), ohne daß sich klinisch oder laborchemisch Hinweise für eine Immunthyreopathie ergaben.

12 Meller et al. Disseminierte Autonomie vs. M. Basedow 12 Diskussion In unserer Studie waren 22% der Patienten, bei denen initial die Diagnose einer disseminierten Autonomie gestellt worden war, in einem Zweit-Generations- Assay TRAk-positiv. Dies bedeutet, daß mittels verbesserter Labormethoden bei einem signifikanten Anteil von DISA-Patienten ein M. Basedow als eigentliche Grunderkrankung identifiziert werden konnte. Von den Patienten, bei denen zum Zeitpunkt der Reevaluation keine thyreostatische Therapie erfolgte, waren 39% TRAk-positiv, während dies bei lediglich 11% der thyreostatisch vorbehandelten Patienten der Fall war. Dies könnte bedeuten, daß der prozentuelle Anteil immunogener Hyperthyreosen in unserem Kollektiv unterschätzt wurde, da die Wahrscheinlichkeit des Autoantikörpernachweises unter einer thyreostatischen Therapie abnimmt (15,17). In einer früheren Arbeit konnten wir zeigen, daß bei Verwendung eines Zweit- Generations-Assays, der Nachweis von TRAks bei unbehandelter IH bei 100% lag, während nur 75% der thyreostatisch behandelten Patienten TRAk positiv waren. (17). Ein weiterer Hinweis auf eine tatsächlich höhere Frequenz immunogener Hyperthyreosen bei DISA-Patienten gibt die Studie von Wallaschofski et al., die bei 5 von 10 untersuchten Patienten mit disseminierter Autonomie in einem CHO-Zell JP26 Bioassay stimulierende TSH-Rezeptor Antikörper nachweisen konnten. 3 dieser 5 Patienten waren in einem Zweit-Generations-Assay ebenfalls TRAk-positiv (28). Die histologische Aufarbeitung der Schilddrüsen von Patienten, die in beiden Assays übereinstimmend TRAk-negativ waren, ergab durchwegs den Befund einer Struma colloides mit multiplen Adenomen der adenmatösen Hyperplasien. Bei 2 Patienten fanden sich als unspezifisch beschriebene, perinoduläre lymphatische Infiltrate. Ob man hieraus folgern darf, daß diese Patienten tatsächlich eine disseminierte autonome Umwandlung der Schilddrüse aufwiesen, bleibt fraglich. Alle diese Patienten hatten eine subklinische Hyperthyreose, die keine thyreostatische Vorbehandlung erforderlich machte. Es könnte sich somit um eine spezielle Subgruppe von Basedow-Patienten in einem sehr frühen Krankheitsstadium gehandelt haben, bei denen Autoantikörper oder nennenswerte lymphozytäre Infiltrate in der Schildddrüse noch nicht nachweisbar waren. Diese Hypothese wird

13 Meller et al. Disseminierte Autonomie vs. M. Basedow 13 durch die Tatsache unterstützt, daß bei keinem einzigen dieser Patienten molekularbiologisch eine TSH-Rezeptormutation nachweisbar war, wie man sie bei Vorliegen einer autonomen Umwandlung der Schilddrüse zumindest bei einem Teil der Fälle erwarten hätte. Schlussfolgerung Ein signifikanter Anteil von Hyperthyreosen,die ursprünglich als DISA klassifiziert wurden, entsprechen einem M. Basedow. Ob es das Krankheitsbild der disseminierten Autonomie überhaupt gibt, und wie man dieses histologisch und molekularbiologisch zu charakterisieren kann, bleibt weiterhin ungeklärt.

14 Meller et al. Disseminierte Autonomie vs. M. Basedow 14 Literatur: 1. Emrich D 1988 Szintigraphie der Schilddrüse. Internist 29: Bähre M, Hilgers R, Lindemann C, Emrich D 1988 Thyroid autonomy: sensitive detection and estimation of its functional relevance using quantified high-resolution scintigraphy. Acta Endocrinol (Copenh) 117: Sektion Schilddrüse der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie 1997 Diagnostik und Therapie von Schilddrüsenkrankheiten. Internist 38: Meng W 1992 Schilddrüsenerkrankungen. Gustav Fischer Verlag Jena, Stuttgart 1992 p Reiners C 1994 Endokrine Organe. In: Büll U, Schicha H, Biersack H J, Knapp, WH, Reiners C, Schober O (ed) Nuklearmedizin. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, p Wahl RA; Rimpl I; Saalabian S; Schabram J 1998 Differentiated operative therapy of thyroid autonomy (Plummer's disease). Exp Clin Endocrinol Diabetes 106 (Suppl 4): S al-fakhri N, Schwartz A, Runkel N, Buhr HJ 1998 Die Komplikationsrate bei systematischer Darstellung des Nervus recurrens und der Epithelkörperchen für Operationen benigner Schilddrüsenerkrankungen. Zentralblatt Chir 123: Studer H, Peter HJ, Gerber H 1985 Morphologic and functional changes in developing goiters. In: Thyroid disorders associated with iodine deficiency and excess. Raven Press, New York, p Moser E, Pickardt CR, Mann K, Engelhardt D, Kirsch CM, Knesewitsch P, Tatsch K, Kreisig T, Kurz C, Saller B 1988 Ergebnisse der Radiojod-Behandlung von Patienten mit immunogener und nicht immunogener Hyperthyreose bei Anwendung unterschiedlicher Herddosen. Nuklearmedizin 27: Meller, Wisheu S, Munzel U, Behe M, Becker W m-TcO 4 - thyroid uptake-based radioiodine therapy (RIT) of Plummer`s disease. Eur J Nucl Med 27: Oexle C, Reinhardt M, Moser E 1998 Erste Ergebnisse der Radioiodtherapie bei multifokaler und disseminierter Autonomie der Schilddrüse unter Verwendung eines TcTUs-adaptierten Dosiskonzepts. Nuklearmedizin 37: Berding G, Schicha H 1990 Ergebnisse der Radiojodtherapie der manifesten Hyperthyreose und der autonomen Struma mit Euthyreose. Nuklearmedizin 29: Sanders J, Oda Y, Robert S, Kiddie A, Richards T, Bolton J, McGrath V, Walters S, Jaskolski D, Furmaniak J, Rees Smith B 1999 The interaction of TSH receptor autoantibodies with 125 I-labelled TSH receptor. J Clin Endocrinol Metab 84: Bolton J, Sanders J, Sanders J, Oda Y, Chapman C, Konno R, Furmaniak J, Rees Smith B 1999 Measurements of thyroid-stimulating hormone receptor-autoantibodies by ELISA. Clin Chem 45:

15 Meller et al. Disseminierte Autonomie vs. M. Basedow Castagliola S, Morgenthaler NG, Hoermann R, Badenhoop K, Struck J, Freitag D, Poertl S, Weglöhner W, Hollidt JM, Quadbeck B, Dumont JE, Schumm-Draeger PM, Bergmann A, Mann K, Vassart G, Usadel KH 1999 Second generation assay for thyrotropin receptor antibodies has superior sensitivity for Graves` disease. J Clin Endocrinol Metab 84: Kakinuma A, Morimoto I, Kuroda T, Fujihira T, Eto S, McLachlan SM, Rapaport B 1999 Comparison of recombinant human thyrotropin receptors versus porcine thyrotropin receptors in the thyrotropin binding inhibition assay for thyrotropin receptor autoantibodies. Thyroid 9: Meller J, Schreivogel I, Bergmann A, Morgenthaler N, Hüfner M, Becker W 2000 Klinische Implikationen eines neuen TSH-Rezeptor-Antikörper-Assays (DYNOtest TRAKhuman) bei autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen. Nuklearmedizin 39: Studer H, Dehrwahl M 1995 Mechanisms of nonneoplastic endocrine hyperplasia - A changing concept: A review focused on the thyroid gland. Endocr Rev 16: Dehrwahl M 1996 Molecular aspects of the pathogenesis of nodular goiters, thyroid nodules, and adenomas. Exp Clin Endocrinol Diab (Suppl 4) 104: Gerber H, Bürgi U, Peter H J 1993 Etiology and pathogenesis of thyroid nodules Exp. Clin. Endocrinol (Suppl 3) 101: Parma J, Duprez L, Van Sande J, Cochaux P, Gervy C, Mockel J, Dumont J, Vassart, G 1993 Somatic mutations in the thyrotropin receptor gene cause hyperfunctioning thyroid adenomas. Nature 365: Krohn H, Führer, D, Holzapfel HP, Paschke, R 1998 Clonal origin of toxic thyroid nodules with constitutively activating thyrotropin receptor mutations. J Clin Endocrinol Metab 83: Krohn K, Wohlgemuth S, Gerber H, Paschke R 2000 Hot microscopic areas of iodinedeficient euthyroid goitres contain constitutively activating TSH receptor mutations. J Patol 192: Meller J, Becker W 1999 Scintigraphy with 99m-Tc-pertechnetate in the evaluation of functional thyroidal autonomy. Q J Nucl Med 43: Gutekunst R, Becker W, Hehrmann R, Olbricht T, Pfannenstiel P 1988 Ultraschalldiagnostik der Schilddrüse. Dtsch Med Wochenschr 113: Trülzsch B, Krohn K, Wonerow P, Chey S, Holzapfel HP, Ackermann F, Fuhrer D, Paschke R 2001 Detection of thyroid-stimulating hormone receptor and Gsalpha mutations: in 75 toxic thyroid nodules by denaturing gradient gel electrophoresis. J Mol Med 78: Greer CE, Lund JK, Manos MM 1991PCR amplification from paraffin-embedded tissues: recommendations on fixatives for long-term storage and prospective studies. PCR Methods Appl 1: Wallaschofski H, Georgi P, Paschke R. Stimulierende TSH-Rezeptor Antikörper bei disseminierter Autonomie. In: Schilddrüse Hrg: Seibel MJ, Weinheimer B, Ziegler R. de Gruyter Berlin-New York 2000.

16 Meller et al. Disseminierte Autonomie vs. M. Basedow 16 Tabellen Tabelle 1: Screening auf TSH-Rezeptormutationen TSH-Rezeptor Fragmente A 10-3B AS PAT PAT: Patient, : keine Aufspaltung, AS: Aminosäuresequenz. Tabelle 2: Gruppe A Gruppe A PAT TTV (ml) 1. G. RRA (U/ml) 2. G. RRA (IU/l) TPO (U/l) TCTUs (%) 1. d 29 5,7 3, ,9 2. d 11 6,3 2,5 12,2 1,9 3. d 14 9,2 3,1 1466,4 1,7 4. d 24 7, ,8 5. n 48 2,3 2,2 1529,1 1,7 M 25,2 6,3 2, ,4 SD 13,1 2,3 0, ,3 Die Werte werden als Mittelwerte (M) ±SD angegeben. PAT: Patient, d: Diffuse Schildddrüse, n: noduläre Schildddrüse, TTV: Schilddrüsenvolumen, 1.G.RRA: Erstgenerations-RRA (TSH-REZAK ), 2.G.RRA: Zweit- Generations-RRA (DYNOtest TRAKhuman), TCTUs: globaler Pertechnetat Uptake unter Suppression.

17 Meller et al. Disseminierte Autonomie vs. M. Basedow 17 Tabelle 3: Gruppe B Gruppe B PAT TTV (ml) 1. G. RRA (U/ml) 2. G. RRA (IU/l) TPO (U/l) TCTUs (%) 1. d 60 5,3 0, ,4 2. d 33 9,7 1,2 43 1,7 3. d 15 2,3 1,5 28,1 1,8 4. d ,2 34 1,8 5. d 48 0,7 0,4 56 2,1 6. n 30 1,4 0,7 19, n ,3 45 1,7 8. n 48 2,5 1,4 36 1,7 M 37,5 3,6 0,875 50,9 2,1 SD 15,2 2,7 0,5 37,4 0,9 Die Werte werden als Mittelwerte (M) ±SD angegeben. PAT: Patient, d: Diffuse Schildddrüse, n: noduläre Schildddrüse, TTV: Schilddrüsenvolumen, 1.G.RRA: Erstgenerations-RRA (TSH-REZAK ), 2.G.RRA: Zweit- Generations-RRA (DYNOtest TRAKhuman), TCTUs: globaler Pertechnetat Uptake unter Suppression. Tabelle 4: Gruppe C und D Gruppe C PAT TTV (ml) 1. G. RRA (U/ml) 2. G. RRA (IU/l) TPO (U/l) TCTUs (%) 1. n 160 3,2 4,47 322,4 3,9 2. d 19 8,6 2, ,5 M 89,5 5,9 3,5 526,7 5,2 Gruppe D 16. d 38,7 2,8 0,7 34 4,3 17. d 26,5 0,5 0,55 25,5 2,8 18. d 19 4,3 0, ,5 19. d 41 9,4 1,4 23 1,8 20. n 62,5 2,4 1,34 40,7 1,9 21. n 46,5 7,8 1, ,1 22. n 61 2,8 1,7 24 1,8 23. n 27,5 5,3 1,82 54,3 1,9 M 40,3 4,4 1,23 31,2 2,8 SD 14,96 2,8 0,45 12,1 1,3 Die Werte werden als Mittelwerte (M) ±SD angegeben. PAT: Patient, d: Diffuse Schildddrüse, n: noduläre Schildddrüse, TTV: Schilddrüsenvolumen, 1.G.RRA: Erstgenerations-RRA (TSH-REZAK ), 2.G.RRA: Zweit- Generations-RRA (DYNOtest TRAKhuman), TCTUs: globaler Pertechnetat Uptake unter Suppression.

18 Meller et al. Disseminierte Autonomie vs. M. Basedow 18 Tabelle 5: Gruppe E Gruppe E PAT TTV (ml) 1. G. RRA (U/ml) 2. G. RRA (IU/l) TPO (U/l) TCTUs (%) 24. n 87 4,9 0,3 45,3 9,3 25. n 61 10,1 1,3 23 1,9 26. n 19 1,2 1,1 75,4 5,9 27. n 27 5,3 0,2 34 1,8 28. d 25 1,7 1,4 16 2,4 M 43,8 4,6 0,96 38,7 4,3 SD 26,1 3,2 0,5 20,8 2,9 Die Werte werden als Mittelwerte (M) ±SD angegeben. PAT: Patient, d: Diffuse Schildddrüse, n: noduläre Schildddrüse, TTV: Schilddrüsenvolumen, 1.G.RRA: Erstgenerations-RRA (TSH-REZAK ), 2.G.RRA: Zweit- Generations-RRA (DYNOtest TRAKhuman), TCTUs: globaler Pertechnetat Uptake unter Suppression. Tabelle 6: Gruppe F Gruppe F PAT TTV (ml) 1. G. RRA (U/ml) 2. G. RRA (IU/l) TPO (U/l) TCTUs (%) 29. n 76 4,7 0,7 54 6,4 30. n 22 3,2 1,56 49,2 2,8 31. n 42 6,5 1,3 22 5,4 32. d 47 1,7 0,3 26,7 2,1 M 46,7 4 0,9 37,9 4,2 SD 19,3 1,8 0,5 13,8 1,8 Die Werte werden als Mittelwerte (M) ±SD angegeben. PAT: Patient, d: Diffuse Schildddrüse, n: noduläre Schildddrüse, TTV: Schilddrüsenvolumen, 1.G.RRA: Erstgenerations-RRA (TSH-REZAK ), 2.G.RRA: Zweit-Generations-RRA (DYNOtest TRAKhuman), TCTUs: globaler Pertechnetat Uptake unter Suppression.