Keywords Giant cell tumour

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1 172 Schattauer 2010 Knochentumoren Der Riesenzelltumor des Knochens A. A. Kurth, B. Sanner Klinik für Orthopädie und orthopädische Chirurgie, Universitätsmedizin, Johannes Gutenberg Universität, Mainz Schlüsselwörter Riesenzelltumor Zusammenfassung Der Riesenzelltumor ist einer der häufigeren benignen Tumoren des Skelettsystems. Der Tumor ist sehr gut definiert anhand der konventionellen Radiologie, des histologischen Bilds, und der spezifischen anatomischen Lokalisationen in der Epiphyse langer Röhrenknochen. Trotz seiner histologischen benignen Morphologie hat er ein lokal aggressives destruierendes Verhalten mit einer hohen Lokalrezidivrate nach chirurgischer Therapie. In seltenen Fällen kommt es auch zu maligner Entartungen, die bis zum Tod führen kann. Die intraläsionale oder En-bloc-Resektion des Tumors ist die Standardtherapie. Neben dem konsequenten chirurgischen Vorgehen werden seit Neuestem auch systemische und tumorspezifische lokale Verfahren überprüft, um die Rezidivrate zu verringern. Korrespondenzadresse Univ. Professor Dr. med. Andreas A. Kurth Klinik für Orthopädie und orthopädische Chirurgie Universitätsmedizin Johannes Gutenberg Universität Mainz Langenbeckstr. 1, Mainz Einleitung Der Riesenzelltumor ist einer der häufigeren benignen Tumoren des Skelettsystems, aber auch einer der rätselhaftesten. Der Tumor ist sehr gut definiert anhand der konventionellen Radiologie, des histologischen Bilds und der spezifischen anatomischen Lokalisationen. Die Problematik des Riesenzelltumors liegt in seinem unvorhersehbarem klinischen Verhalten, dem morphologischen Ursprung der Riesenzellen und in der gelegentlichen malignen Entartung, die bis zum Tod führen kann. Onkologische Welt 4/2010 Keywords Giant cell tumour Summary Giant cell tumour of bone is one of the more common benign tumours of bone. The tumour is well defined in radiography and histological appearance as well as in its anatomic occurrence in the epiphysis of long bones. Despite histological benign morphology it shows a high local aggressive behaviour and a high recurrence rate after surgery. Surgery is still the treatment of choice, but recently pharmacological approaches under investigation which might reduce recurrence rate. The giant cell tumour of bone Osteologie 2009; 18: eingereicht: 19. August 2009 angenommen: 19. August 2009 Historischer Hintergrund Obwohl erste Beschreibungen von malignen Knochentumoren bereits im frühen 19. Jahrhundert aufkamen, gab es keine klaren Definitionen und die Beschreibungen waren wahrscheinlich Osteosarkome oder Weichteilsarkome. Der Begriff Sarcoma wurde von Abernethy im Jahr 1803 eingeführt, aber die Histologien konnten bis zur Mitte des 19. Jahrhunderts nicht weiter differenziert werden (1). Im Jahr 1818 erschien eine Zeichnung in einem chirurgischen Bericht, der die makroskopischen Attribute eines Riesenzelltumors in der proximalen Tibia zeigte publizierte Eugene Nelaton eine Monografie über riesenzellhaltige Tumoren des Knochens und zeigte verschiedene Formen bis hin zur Knocheninfektion auf. Er beschrieb diese Riesenzelltumoren immer als benigne (27). Rudolf Virchow beschrieb die Natur von Tumoren anhand ihres histologischen Musters und begründete damit die moderne Pathologie. Er identifizierte einen benignen Knochentumor, charakterisiert durch vielkernige Riesenzellen und nannte ihn Riesenzelltumor (37) verfasste Samuel Gross einen Überblick über maligne Tumoren des Knochens und beschrieb den Riesenzelltumor als benigne Variante eines Knochentumors (17). Auch Sir James Paget widmete einer seiner Vorlesungen vor der Royal Society of Medicine dem Riesenzelltumor und zeigte Präparate und Histologien (28). Verschiedene Terminologien des eher benignen Knochentumors fanden sich über die Jahrzehnte in der Literatur. Vom Osteoklastom, über myloides Sarkom, hämorrhagische Osteomyelitis bis zum Riesenzellsarkom. Nach den ersten Röntgenaufnahmen und deren Beschreibung wurde der Tumor als manchmal aggressiver, aber nicht metastasie render Tumor akzeptiert (24). Bloodgood beschrieb 1923 als erster ein chirurgisches Verfahren für die Therapie des Tumors und Jahre später schlossen sich Coley und Higinbotham und Mayerding dem Konzept an, dass der Tumor durch chirurgische Ausräumung heilbar sein und nicht ein ablatives Verfahren zur Anwendung kommen müsse (4, 7, 25) fassten Jaffe, Lichtenstein und Portis noch einmal abschließend alle Informationen über die Bildgebung, der makroskopischen und der histologischen Muster und die klinischen Erfahrungen zusammen und nannten es Rienzelltumor des Knochen. In dieser Zusammenfassung wurde auch auf die Beziehung zum Morbus Paget hingewiesen sowie auf das gelegentliche maligne Verhalten des Tumors (19). Dieses maligne Verhalten wurde seitdem vielfach in der Literatur beschrieben. Besonders wird

2 A. A. Kurth: Der Riesenzelltumor des Knochens 173 immer auch auf das metachrone (multiple und separate) Auftreten und die nicht vorhersagbare Metastasierung hingewiesen. Klinik Der Riesenzelltumor ist ein lokalaggressiver benigner Knochentumor, der mit einer exzessiven Knochendestruktion (Osteolysen, Schmerzen und pathologische Frakturen) einhergeht. Er repräsentiert etwa 5 % alle auftretenden primären Knochentumore und in 70 % treten diese Veränderungen des Knochens in der dritten und vierten Lebensdekade auf (9, 11). Die anatomische Lokalisation ist immer in der Epiphyse des Knochens und dehnt sich in die Metaphyse und bis zum subchondralen gelenknahen Knochen aus. Die am häufigsten betroffenen Knochen sind der distale Femur ( Abb. 1) und die proximale Tibia. Am dritthäufigsten kommt er im distalen Radius ( Abb. 2) vor, gefolgt vom proximalen Humerus und dem proximalen Femur (5, 13). In bildgebenden Serien-Analysen zeigt sich der Tumor exzentrisch im Knochen gelegen. Deformierungen des Knochen treten mit einem Auftreiben des Knochens und einer ausgeprägten Ausdünnung der Kortikalis auf (10). Der zentrale Anteil des Tumors ist immer lytisch und die Skelettszintigrafie immer positiv. Im MRT können Knochenödeme beschrieben werden mit signalarmen Mustern in der T1-Wichtung und signalreichen Mustern in der T2-Wichtung. Gadolinium Kontrastmittel wird in den Tumor aufgenommen und es kommt zu einem Enhancement. Campanacci und Enneking beschreiben verschiedene Stadien der Aggressivität des benignen Tumors (5, 14). Metastasierung Der lokal aggressive Riesenzelltumor hat eine geringe Tendenz zu metastasieren, um dann als maligner Riesenzelltumor gewertet zu In der Literatur liegt die Rate der Metastasierung bei 4 5 %. Die Hauptlokalisation der Metastasierung ist die Lunge. Das Auftreten einer Metastasierung hängt je nach Untersuchung zwischen Abb. 1 Klassisches Bild eines Riesenzelltumors im rechten distalen Femur. Man sieht die ausgedehnte laterale Osteolyse bis in die Epiphyse. 60 und 100 % mit dem Auftreten eines Rezidiv des Riesenzelltumors zusammen (2, 32). Morphologische und histologische Muster Obwohl die Läsionen auf den konventionellen Röntgenbildern klar erscheint, findet sich makroskopisch irreguläres Weichteilgewebe. Die Kortikalis ist meist stark ausgedünnt, expandiert und aufgebläht, irregulär und in Anteilen durchaus auch sehr dicht (10). Histologisch findet sich prinzipiell das zelluläre Element des mesenchymalen Monozyten, der den Raum ausfüllt. Der eindrücklichste Aspekt der Histologie sind die Riesenzellen. Diese sind vielkernig und können bis zu 50 Nuclei aufweisen und diese liegen im Zentrum der Zelle. Mitosen und Zell atypien sind sehr selten (5, 10). Der Ursprung der Riesenzellen ist immer noch nicht geklärt. Sind es tatsächlich Osteoklasten, wie es von einigen Autoren immer wieder beschrieben wird und deswegen auch lange als Osteoklastom bezeichnet wurde? Trotz moderner Methoden kann auch der osteoklastische Ursprung nicht geklärt Interessant ist die Tatsache, dass diese Riesenzellen nicht Abb. 2 Fortgeschrittener lokal aggressiver Riesenzelltumor mit Ausdehnung und Destruktion bis in die Handwurzel. an den Resorptionsrändern des zerstörten Knochens zu finden sind, was man von Osteoklasten erwarten würde (5, 31). Das klassische histologische Bild hilft aber, den Riesenzelltumor von anderen Knochenver-

3 174 A. A. Kurth: Der Riesenzelltumor des Knochens Abb. 3 Chirurgische Standardversorgung eines Riesenzelltumors. Nach der intraläsionalen Ausräumung bis zum subchondralen Knochen und Kürettage wurde eine PMMA-Plombe eingebracht. Wichtig ist die Auffüllung bis zum vitalen Knochen, damit Rezidive als Randsaum um den Knochenzement im Verlauf zu erkennen sind. änderungen mit Riesenzellen zu unterscheiden. Bei dem Hyperparathyreodismus, der Langerhans-Zell-Histiozytose, dem Chondroblastom, dem MFH, der aneurismatischen Knochenzyste, der Sarkoidose und dem M. Paget kommen Riesenzellen in dem histologischen Bild vor (10). Der Ursprung des Tumors bleibt auch zu Beginn des 21. Jahrhunderts rätselhaft und der Ursprung der Zellen ungeklärt. Biologische Marker Obwohl viele Untersuchungen mit biologischen Markern durchgeführt wurden, konnte weder eine klare genetische Zuordnung und Definition des Tumors erbracht noch die Ursache für das Auftreten ermittelt Eine Studie unterstützt die Annahme, dass Genfehler in Riesenzelltumoren vorliegen und dass tatratresistente saure Phosphatase und Osteoprotegerin-Liganden überexpremiert sind. Cathepsin K wurde in einer Studie als die wichtige Protease in dem Tumor definiert (18, 22). Interleukin 6 Abb. 4 Zweites Rezidiv eines Riesenzelltumors in der proximalen Tibia. Man erkennt lateral des Knochenzements eine erneute riesige Osteolyse. In diesem Fall musste dann eine weitere chirurgische Resektion durchgeführt wurde in den Tumoren nachgewiesen und es scheint mit der Aggressivität der Läsionen zu korrelieren (15). Des Weiteren wurden unter anderem drei Formen von VEGF und MMP-9 in den Tumoren gefunden, die ebenfalls mit der destruktiven Natur des Tumors korrelieren (21). Gerade VEGF scheint essenziell für die osteoklastären Formation. In der jüngsten Vergangenheit konnte eine Überexpression von RANK und RANKL in Stromazellen dieser Tumoren nachgewiesen und in Beziehung zu der Entwicklung des Riesenzelltumors gestellt werden (26, 33). Therapie Die Standardtherapie des Riesenzelltumors ( Abb. 3) besteht in einer chirurgischen Ausräumung oder einer En-bloc-Resektion des befallenen Areals mit größeren rekonstruktiven Maßnahmen (20). Es muss aber klar gesagt werden, dass diese Empfehlungen auf retrospektiven Auswertungen einzelner Institute basieren. Gut geplante prospektive randomisierte multizentrische Untersuchungen wurden nie durchgeführt. Dies begründet sich natürlich zum Teil in dem bisher ausschließlichen chirurgischen Vorgehen und des seltenen Auftretens des Riesenzelltumors. Trotz einer konsequenten intraläsionalen Resektion und Kürettage kann es zu Tumorrezidiven mit weiteren Knochen-Destruktionen kommen ( Abb. 4). Bei Enbloc-Resektionen werden 20 % Rezidive und bei intraläsionaler Kürettage bis zu 50 % beschrieben (3, 11). Um die Lokalrezidivrate zu verringern wurden verschiedene Adjuvanzien auf ihre klinische Relevanz hin überprüft. Knochenzement (Polymethylmethacrylat, PMMA) wird seit vielen Jahrzehnten als Füllmaterial nach einer intraläsionalen Ausräumung verwendet (3). Neben der lokalen Hitzeentwicklung, die einen antineoplastischen Effekt haben soll, ist dieses Vorgehen sehr wertvoll in der Beurteilung der Entwicklung eines Lokalrezidivs. Nach der Versorgung mit Knochenzement wird der Patient über einen längeren Zeitraum kurzfristig radiologisch kontrolliert. Tritt ein osteolytischer Randsaum um den Zement auf, muss dies als hochgradiger Rezidiv- Verdacht interpretiert und erneut ausgeräumt Weitere Verfahren nutzen Phenol, Hydrogenperoxidase oder flüssiger Stickstoff (Kryotherapie) zur lokalen Kontrolle nach einer intraläsionalen Resektion des Tumors (12, 23). Eine spezifische adjuvante Therapie, die direkt gegen die Tumorbiologie gerichtet ist (Osteoklasten und Riesenzelltumorzellen) wurden bisher nur in vitro beschrieben (6). Die Substanzgruppe der Bisphosphonate bindet in vivo und in vitro an den Knochen und inhibiert die osteoklastische Knochenresorption und die Osteoklastogenese. Vielkernige Riesenzellen im Riesenzelltumor haben die Eigenschaft, Knochen zu resorbieren und sie exprimieren Osteoklasten-spezifische Marker wie die tartratresistente saure Phosphatase (TRAP) und Cathepsin K (16, 30, 34). Diese funktionelle und immunhistochemische Ähnlichkeit zwischen Osteoklasten und den vielkernigen Riesenzellen im Riesenzelltumor legen die Annahme nahe, dass Bisphosphonate einen ähnlichen Effekt gegen Riesenzell- Onkologische Welt 4/2010 Schattauer 2010

4 A. A. Kurth: Der Riesenzelltumor des Knochens 175 tumorzellen haben könnten wie gegen Osteoklasten. In einer retrospektiven Case- Control-Studie mit dem systemischen Einsatz eines Bisphosphonats (i.v. und oral) nach der Operation, erbrachte eine geringere Rezidivrate und eine Vorteil im Bezug auf die Symptome (36). Seit Anfang 2004 wurden in der eigenen Klinik sieben Patienten mit einer lokalen Applikation von Ibandronat nach der intraläsionalen Kürettage eines Riesenzelltumors behandelt. Ein Knochenersatzmaterial wurde getränkt mit mg Ibandronat. Das getränkte Knochenersatzmaterial wurde in die Kavität eingebracht und dort impaktiert. Die weitere Operation entsprach dem normalen Vorgehen. Die Patienten wurden regelhaft alle drei bis sechs Monate einer Röntgenkontrolle unterzogen. Nach einem Nachuntersuchungszeitraum von zwei Jahren zeigten sich bei allen Patienten keine Anzeichen für ein Rezidiv oder eine Resorption des eingebrachten Knochenersatzmaterials. Die lokale adjuvante Therapie eines Riesenzelltumors mit einem Bisphosphonat und/oder Knochenersatzmaterial kann, basierend auf den präklinischen Ergebnissen und ersten klinischen Erfahrungen, als Alternative zu den etablierten Verfahren betrachtet Eine pharmakologische Therapie mit zytotoxischen Substanzen wurde in der Literatur mehrfach beschrieben, aber der Einsatz war unkontrolliert und nie in einer Studie überprüft. Die klare Rolle von RANKL in der Entwicklung des Riesenzelltumors macht den Einsatz eines spezifischen Antikörpers gegen RANKL interessant. Denosumab ist ein kompletter humaner monoklonaler Antikörper gegen RANKL, der klinisch bereits in Phase-3-Studien für den Einsatz bei der Osteoporose, dem multiplen Myelom und Knochenmetastasen verschiedener primärer Tumoren überprüft wird. In einer Proof-of-Concept -Phase-2-Studie wurden 35 Patienten mit einem Rezidiv eines Riesenzelltumors oder einem inoperablen Tumor systemisch mit Denosumab behandelt (35). 86 % der Patienten zeigten ein Ansprechen des Tumors mit einer fast kompletten Elimination von Riesenzellen oder ein Stabilisierung der Erkrankung nach sechs Monaten. 26 Patienten berichteten über einen deutlichen Rückgang der Tumorschmerzen und Verbesserung des funktionellen Status. Die Behandlung mit Denosumab wurde gut toleriert und kein Patient zeigte behandlungsbedingte Nebenwirkungen (35). Welche Rolle Denosumab im adjuvanten Einsatz nach einer primären Resektion des Tumors spielt, wird gerade in einer Phase- 3-Studie überprüft. Die Anwendung tumorspezifischer Therapien wie Bisphosphonate systemisch oder lokal sowie des spezifischen Antikörpers gegen RANKL versprechen deutliche Vorteile für den Patienten im Bezug auf die Anzahl der chirurgischen Interventionen, der Morbidität und Funktionalität. Weitere klinische Anwendungen dieser therapeutischen Optionen müssen im Rahmen von klinischen Studien überprüft Interessenkonflikt Der korrespondierende Autor ist seit vielen Jahren in experimenteller und klinischer Forschung mit den Firmen Roche (Ibandronat) und Novartis (Zoledronat) aktiv. Er hält Vorträge zu diesen Substanzen für den Einsatz in der Onkologie und der Osteoporose. Für die Firma Amgen (Denosumab) hält er Vorträge und ist beratend in den Bereichen Onkologie und Osteoporose tätig. Literatur unter

5 A. A. Kurth: Der Riesenzelltumor des Knochens 1 Literatur 1. Abernethy J. Surgical observations on tumors. London, England, Longman and Rees, Balke M et al. Treatment options for recurrent giant cell tumors of the bone. J Cancer Res Clin Oncol 2009; 135: Becker WT et al. Local recurrence of giant cell tumor of bone after intralesional treatment with and without adjuvant therapy. J Bone Joint Surg Am 2008; 90: Bloodgood JC. Benign giant-cell tumor of bone: Its diagnosis and conservative treatment. Am J Surg 1923 ;37: Campanacci M. Bone and soft tissue tumors. New York, Springer Verlag, 1999, Cheng YY et al. Bisphosphonates induce apoptsosis of stromal tumor cells in giant cell tumor of bone. Calcif Tissue Int 2004; 75: Coley BL, Higinbotham NL. Giant cell tumor of bone. J Bone Joint Surg 1938; 20: Cooper A, Travers B. Surgical Essays. London, England, Cox and Son and Longman and Co, 1818; 1: Dahlin DC UK. Giant cell tumor (Osteoclastoma). In Dahlin Dc Uk (ed.) Bone Tumors. Fourth. Springfield, Charles C Thomas , Dorfmann HD, Czerniak B. Giant cell lesions, in Bone Tumors, St. Loius, MO, Mosby, 1998, Dreinhofer KE et al. Giant-cell tumours with fracture at diagnosis: Curettage and acrylic cementing in ten cases. J Bone Joint Surg 1995; 77: Durr HR et al. Phenol as an adjuvant for local control in the treatment of giant cell tumor of the bone. Eur J Surg Oncol 1999; 25: Eckardt JJ, Grogan TJ. Giant cell tumor of bone. Clin Orthop 1986; 204: Enneking WF. Staging benign lesions, in Musculoskeletal Tumor Surgery. New York, NY, Churchill Livingstone, 1983, Gamberi G et al. Proteases and interleukin-6 gene analysis in 92 giant cell tumors of bone. Ann Oncol 2004; 15: Grano M et al. Functional and biochemical characterization of osteoclast-like cells derived from giant cell tumors of bone. Boll Soc Ital Sper 1992; 68: Gross SA. Sarcoma of the long bone: Based upon a study of one hundred and seventy-five cases. Am J Med Sci 1879; 155: Hu Y, Yu S. Gene expression of osteoprotegerin and osteoclast differentiation factor in giant cell tumor. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi 2002; 31: Jaffe HL et al. Giant cell tumor of bone: Its pathologic appearance, grading, supposed variants and treatments. Arch Pathol 1940; 30: Kafchitsas K et al. Rezidivhäufigkeit des Riesenzelltumors nach verschiedenen Therapiestrategien. Z Orthop 2002; 140: Kumta SM et al. Expression of VEGF and MMP-9 in giant cell tumor of bone and orther osteolytic lesions. Life Sci 2003; 73: Lindeman JH et al. Cathepsin K is the principal protease in giant cell tumor of bone. Am J Pathol 2004; 165: Marcove RC et al. Giant-cell tumors treated by cryosurgery: A report of twenty-five cases. J Bone Joint Surg 1973; 55A: McCarthy EF. Giant-cell tumor of bone: An historical perspective. Clin Orthop Relat Res 1980; 153: Myerding HW. Benign and malignant giant cell tumor of bone: Diagnosis and results of treatment. JAMA 1941; 117: Morgan T et al. Molecular profiling of giant cell tumor of bone and the osteoclastic localization of ligand for receptor activator of nuclear factor kappab. Am J Pathol 2005; 167: Nelaton E. D une nouvelee espèce de tumeurs bènignes des os, ou tumeurs à myèloplaxes. Paris, France Adrien Delahaye, Paget J. Lectures in Surgical Pathology. London, England, Brown, Green and Longman, 1853, Roux S et al. RANK (receptor activator of nuclear factor kappa B) and RANK ligand are expresses in giant cell tumors of bone. Am J Clin Pathol 2002; 117: Sabokbar A et al. Two distinct cellular mechanisms of osteoclast formation and bone resorption in periprosthetic osteolysis. J Orthop Res 2003; 21: Schajowicz F. Giant cell tumor (osteoclastoma), in tumor and tumorlike lesions of bone and joints. New York, NY, Springer Verlag, 1981, Seethalakshmi V, Jambhekar NA. Metastatic giant cell tumor of bone: Are there associated factors and best treatment modalities? CORR epub July Skubitz KM et al. Gene expression in giant-cell tumors. J Lab Clin Med 2004; 144: Teitelbaum SL. Bone resorption by osteoclasts. Science 2000; 289: Thomas D et al. Denosumab treatment of giant cell tumor of bone:interim analysis of an open-label phase II study [meeting abstracts]. J Clin Oncol 2008; 26: The preliminary data from this study indicated that targeting of RANKL is a novel, clinically effective therapeutic strategy in advanced GCT. 36. Tse LF et al. Biophosphonates reduce local recurrence in extremity giant cell tumor of bone: a casecontrol study. Bone 2008; 42: Virchow R. Die Krankhaften Gewulste. Berlin, Germany, Hirschwald, 1867; 2.