Asthma bronchiale Ursachen von Atemnot im Kindesalter. Wie definiert man Asthma? Atemwegserkrankungen. Diagnostik und Therapie

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1 Diagnostik und Therapie Ursachen von Atemnot im Kindesalter 1. Lebensjahr Vorschulalter CK Care Workshop 24. November 2017 Prof. Dr. med. Jürg Barben Pneumologie, Ostschweizer Kinderspital, St. Gallen Pneumonie Akute Bronchiolitis Obstruktion der oberen Atemwege (z.b. Laryngotracheitis) Sepsis Metabolische Azidose (z.b. Stoffwechselstörungen) Anatomische Fehlbildungen Herzinsuffizienz, Herzfehler Pneumonie Obstruktive Bronchitis Asthma Fremdkörperaspiration Obstruktion der oberen Atemwege (z.b. Laryngotracheitis) Sepsis Metabolische Azidose Herzinsuffizienz Atemwegserkrankungen Wie definiert man Asthma? obstruktiv restriktiv akut subakut chronisch Husten Fieber Atemnot Stridor Pfeifen Schnarchen Laryngotracheitis Bakt. Tracheitis Epiglottitis Larynx FK Bronchiolitis Obstr. Bronchitis Asthma Fremdkörper Fehlbildungen Adeno /Tonsillenhyperplasie, OSAS Rhinitis Pneumonie Fibrose Alveolitis Kollagenose Entzündung der Atemwege Verengung der Atemwege spontan oder nach Therapie reversibel Schleimhautödem Übermässige Schleimbildung Obstruktion der Bronchialmuskulatur Klassische Symptome: Keuchende Atmung bzw. Pfeifen/ Atemnot Husten Leistungsknick 1

2 Diagnostik Feinstaub Kleine Atemwege Infektionen Gene/Atopie Bronchiale Hyperreagibilität Bronchiale Provokationstests Auslöser: Bronchokonstriktion Symptome Atemnot / Pfeifen / Husten? Allergene Unspezifisch Virale Infekte Anstrengung Kälte / Nebel Tabakrauch O 3, NO x, PM 10 Duftstoffe Medikamente Anamnese Klinische Untersuchung Spirometrie Bronchodilatationstest Broncho Provokationstests Laufbandtest Methacholintest Mannitoltest Exhaled NO (FeNO) Pricktest Blutwerte spezifische IgE Gesamt IgE, ECP, Eosinophile Atemkondensate Sputum Eosinophile Therapie Therapie Muskel relaxierend anti entzündlich Bronchodilatatoren Notfall Steroide Langziettherapie ( Notfall ) systemisch inhalativ Therapie Publizierte Artikel in PubMed Asthma therapy (in children) Any date: (24 783) last10 years: (8 358) last 5 years: (4 042) last 3 years: (2 274) last 2 years: (1 358) last year: (539) Publikationsflut Moderne Universitäten sind einerseits Fundraising Institutionen, die es darauf anlegen, möglichst viele Forschungsgelder für sich abzuzweigen. Und andererseits sind sie Publikationsfabriken, die versuchen, ihren Publikationsoutput zu maximieren. Demzufolge ist der ideale Professor eine Mischung aus Fundraiser, Projektmanager und Vielpublizierer, bei dem nicht die Suche nach Erkenntnis, sondern der messbare Beitrag zur wissenschaftlichen Exzellenz im Vordergrund steht. Access: 16 th November

3 Der Einfluss der Pharmaindustrie Der Einfluss der Pharmaindustrie Marcia Angell MD, ehemalige Herausgeberin des New England Journal of Medicine Jerome Kassirer MD, ehemaliger Herausgeber des New England Journal of Medicine Richard Smith MD, ehemaliger Herausgeber des British Medical Journal Guidelines zur Asthmatherapie gina report global strategy for asthma management and prevention/ Entwicklung der Asthmabehandlung GINA Guidelines 2006 NIH Guidelines 2007 Asthma Wheezing disorders Verschiedene Phenotypen Verschiedene Behandlung Asthma Schweregrad Stufenweises Management BTS Guidelines 2008 GINA Guidelines 2017 Stufe der Kontrolle 3

4 Probleme & Pitfalls mit Guidelines Beurteilung der Evidenz Empfehlungen sollten von unabhängigen Gesellschaften entwickelt werden Evidenz basiert sein und immer Evidenzlevel angeben Studien ausweisen, die von der Pharmaindustrie initiiert und bezahlt wurden Internationale Empfehlungen aber auch lokale Eigenheiten berücksichtigen Einfach und verständlich sein sowie praktische Empfehlungen beinhalten A B C D High level evidence Low level evidence SGPP Empfehlungen 2009 GINA Empfehlungen 2006 Phänotyp erfordert spezifische Therapieantwort GINA Empfehlungen 2006 Stufen der Asthma Kontrolle Einteilung in Kinder <5, 5 12, >12 Jahre Stufenweise Therapie entsprechend des Schweregrades und Asthmakontrolle Behandlungsstufen zur Asthmakontrolle: Controllers & Relievers Add on Therapie: LABA, LTRA, ( Theophyllin ) Einsatz von Anti IgE Antikörper EurRespirJ 2008;31:143 EurRespirJ 2008;31:143 4

5 GINA Empfehlungen 2006 Stufen der Asthma-Kontrolle Tagessymptome Einschränkung der Aktivität Nächtliche Symptome Notwendigkeit von 2 Mimetika Messung der Lungenfunktion Exazerbationen Eur Respir J 2008;31:143 GINA Empfehlungen 2006 EurRespirJ 2008;31:143 Asthma Behandlung für Kinder Inhalationstherapie ist Eckpfeiler der Behandlung, vorzugsweise mit DA und Vorschaltkammer! Präventive Therapie: ICS empfohlene first line treatment für Kinder in jedem Alter LTRA weniger effektiv als ICS LABA nur als add on Therapie >5 Jahre Chromoglykate nur sehr limitierte Rolle Anticholinergika nicht empfohlen Orale 2 Mimetika: nicht empfohlen GINA Empfehlungen 2017 Kinder < 5 Jahre ERS Task force 2008 Symptoms Exacerbations Side effects Parent satisfaction review response adjust treatment assess Diagnosis Symptom control Risk factors Inhaler technique Parent preference Empfehlungen für Kinder < 5 Jahren Preferred controller choice Other controller options Athma medications Non pharmacological strategies Treat modifiable risk factors Step 1 Step 2 Daily low dose ICS LTRA, intermittent ICS Step 3 Double low dose ICS Los doses ICS + LTRA Step 4 Continue controller & refer to specialist add LTRA, increase ICS frequency Multiple trigger Episodisches (virales) Akute Episoden Reliever As needed short acting beta2 agonist (all children) Consider this step for children with Infrequent viral Symptom pattern consistent with asthma and asthma and no or symptoms not well controlled, or 3 exacerbations, or few interval symptoms episodes frequently every 6 8 wks (trial of 3 mts) Not well controlled on Not well controlled on low dose ICS double dose ICS First check diagnosis, inhaler skills, adherence, exposure EurRespirJ 2008;32:1096 Wheezing Phänotypen im Kindesalter Wheezing Phänotypen im Kindesalter Infekt induziert akute Bronchiolits obstruktive Bronchitis Episodic viral Multiple trigger wheeze Allergisches Outcome: Transientes persistent late onset Häufigkeit Gestörte Atemwegs Entwicklung Late onset Zeitlich: Kausal: Episodisches Viral induziertes intermittierendes Anstrengungsabhängig Konstantes allergisch 1Mt Jahre Modified from Silvermann et al. (Thorax 1997) & Martinez et al. (N Engl J Med 1995) Obstruktive Bronchitis klassisches Asthma 5

6 Wheezing Phänotypen im Kindesalter Asthma Therapie im Schulalter Akute virale Bronchiolitis Episodisches (virales) (obstruktive Bronchitis) Intermittierendes Multiple trigger, kontinuierliches (rezidiv. obstruktive Bronchitis) 1 yr 5 yrs Schulalter Multiple trigger, kontinuierliches (Asthma) plus kurz wirksame b 2 Mimetika bei Bedarf Stufe 1 : ( reliever ) Stufe 3 : ( add on ) Stufe 2 : ( low dose ) Stufe 5 : ( oral steroids ) Stufe 4 : ( high dose ) SGPP Empfehlungen 2009 / Therapeutische Umschau 2013;70: Stufe 4 + systemische Steroide Überweisung an Spezialisten evtl. Anti IgE hoch dosierte inhalative Steroide (max g/tag) + 1 st Wahl: LABA 2 nd Wahl: LTRA 1. Wahl: tief dosierte inhalative Steroide ( g/tag) + LABA 2. Wahl: hoch dosierte inhalative Steroide 3. Wahl: inhalative Steroide + LTRA 1. Wahl: tief dosierte inhalative Steroide ( g/tag) 2. Wahl: LTRA kurz wirksame inhalative 2 Mimetika bei Bedarf Montelukast versus fluticasone Multicenter RCT (double blind placebo controlled) 342 children (6 12 years) with persistent asthma Montelukast (5mg once daily) versus Fluticasone (2x 50 g) for 12 weeks Fluticasone was significantly more effective (lung function, symptoms, rescue albuterol use) and had lower costs Fluticasone 100 g Montelukast 5mg Salmeterol/fluticasone versus double dose fluticasone Multicenter, double blind, parallel group non inferiority study (46 sites in 12 European countries) 321 children, aged 4 11 years cinical history of asthma > 6 months with documented reversiblitiy in FEV 1 and uncontrolled on low dose ICS Salmeterol/fluticasone 50/100μg versus fluticasone 200μg via diskus for 12 weeks Treatment with S/F 50/100μg was at least as effective as double dose Fluticasone 200μg in children Ostrom NK et al. J Pediatr 2005;147:213 De Blic et al. Pediatr Allergy Immunol 2009 BADGER trial = Best Add-on Therapy Giving Effective Responses Wheezing im Vorschulalter Multi center RCT 182 children (6 to 17 years) with mild tomoderate uncontrolled asthma on 100 g Fluticasone bd Treatment for 16 weeks (triple cross over) Fluticasone 250 g bd versus Fluticasone 100 g + LABA 50 g bd versus Fluticasone 100 g + LTRA (5 or 10 mg) bd Outcome: Exacerbations, asthma control days, FEV 1 Episodic viral wheeze URTI Multiple trigger wheeze URTI LABA step up was significantly more likely to provide the best response Lemanske RF et al. New Engl J Med 2010;362:975 ERS Task force 6

7 Wheezing im Vorschulalter Peak trial ERS Task force = Prevention of early asthma in kids Multiple trigger wheeze Multicenter, placebo controlled, parallel group trial 1. Wahl: Tief dosierte inhalative Steroide (low level) 285 preschoolers Age 3 ± 0.6 yrs Asthma since 1 st yr Bei unkontrollierten Symptomen: keine Erhöhung der Steroide, zuerst Überprüfung der Inhalationstechnik und Umgebungs faktoren, oder Überweisung an Pädiatrischen Pneumologen (low level) In Falle von kontrollierten Symptomen: Versuch einer Reduktion der Therapie nach 3 Monaten (low level) Fluticasone (2 x 88 g) versus Placebo ICS help symptoms but are not disease modifying Lung function at end of period P P EurRespirJ 2008;32:1096 Guilbert TW et al. New Engl J Med 2006;354:1985 PAC trial = Prevention of Asthma in Childhood Wheezing im Vorschulalter ERS Task force Single center RCT (double blind prospective study) 294 children from 1 st month of life Treatment for 2 weeks if episodes >3 days Budesonide (2 x 200 g) versus Placebo (+ Terbutalin as needed) Outcome: Progression to persistent and lung function at 3 yrs Intermittent ICS had no effect on progression from episodic to persistent Multiple-trigger wheeze: Kinder im 1. Lebensjahr sollten keine inhalative Steroide erhalten (low level) 2. Wahl: Versuch mit LTRA (low level) Chromoglykate, Xanthine (Theophyllin), Antihistaminika (Ketotifen, Cetirizin), Anticholinergika, Immuntherapien und Grippeimpfung sind nicht empfohlen (low level) Bisgaard H et al. New Engl J Med 2006;354:1988 EurRespirJ 2008;32:1096 Wheezing im Vorschulalter ERS Task force PREVIA study = Prevention of Asthma in Childhood Episodisches : Inhalative Steroide sollten bei einer familiären Anamnese von Asthma bzw. Atopie erwogen werden (low level) Präventive Gabe einer doppelten Dosis von inhalativen Steroiden während viral induzierten Episoden sind nicht empfohlen (low level) LTRA können versuchsweise gegeben werden (low level) Multi center (n=68 in countries), randomized, double blind parallelgroup 549 children age 2 5 years with history of intermittent asthma Montelukast 5mg once daily versus Placebo for 1 year 32% reduction of episodes Number needed to treat: 12 Time to first asthma exacerbation EurRespirJ 2008;32:1096 Bisgaard H et al. ARJCCM 2005;171:315 7

8 Asthma Therapie Vorschulalter Wheezing im Vorschulalter ERS Task force + kurz wirksame 2 Mimetika bei Bedarf Stufe 3 : ( high dose ) Stufe 4 : ( oral steroids ) Stufe 3 + systemische Steroide Überweisung an Spezialisten hoch dosierte inhalative Steroide (max g/tag) Akute Episode: 1. Wahl: Inhalative kurzwirksame 2 Mimetika bei Bedarf (low level) Kombination mit Anticholinergika (Ipratropiumbromid) nur bei schweren Episoden erwägen (low level) l) Orale Steroide nur in schweren Fällen (z.b. Hospitalisation) (low level) Stufe 2 : ( low dose ) Stufe 1 : ( reliever ) 1. Wahl: tief dosierte inhalative Steroide ( g/tag) 2. Wahl: Versuch mit LTRA kurz wirksame inhalative 2 Mimetikabei Bedarf Orale 2 Mimetika nur noch in spez. Situationen erwägen (low level) LTRA können bei viral episodischen erwogen werden (low level) SGPP Empfehlungen 2009 / Therapeutische Umschau 2013;70: EurRespirJ 2008;32:1096 Short course Montelukast Multicenter RCT (double blind placebo controlled) 220 children (2 14 years) with intermittent asthma Montelukast (2 5yrs: 4mg, 6 14 yrs: 5mg once daily) versus Placebo at the onset of URTI or symptoms for at least 7d 30% reduction in unscheduled health visits but no difference in duration of episodes Episodic use of ICS or LTRA in children with intermittent Multicenter, randomized, double blind, placebo controlled trial (5 centres in USA) 238 children, aged months with moderate to severe intermittent Inhaled budesonie (1mg bd) vs. montelukast (4mg) vs. placebo in addition to albuterol for 7 days with each identified RTI No improvment in episode free days or decrease in oral corticosteroid use over a 12 month periode Number needed to treat: 11 Robertson C et al. ARJCCM 2007;175:323 9 Bacharier LB et al. JACI 2008;122: Oral prednisolone for viral Multicenter, placebo controlled trial (3 centres in England) 700 preschoolers Age months presenting to a hospital with acute virus induced Prednisolone (Children < 2yrs: 10mg, children > 2 yrs: 20mg ) vs. Placebo No statistically significant reduction in the number of episodes requiring rescue corticosteroids vs. placebo. No difference in duration of hospitalisation, albuterol use or symptome score Duration of hospitalisation: Prednisolone: 13.9 hrs (median) Placebo: 11.0 hrs Brodlie M et al. Paediatr Respir Rev 2016; 17:57 Panickar J et al. NEJM 2009;360:329 8

9 Wheezing im Vorschulalter Akute virale Bronchiolitis ERS Task force Andere Empfehlungen: Passivrauch Exposition sollte unbedingt vermieden werden (high level) Allergietestssolltenbei sollten allenkindern gemacht werden, die eine Langzeittherapie haben (high level) Adäquate Instruktion der Inhalationstechnik (1. Wahl: Dosieraerosole & VK) (high level) Häufigste Infektion der unteren Atemwege im 1. Lebensjahr Entzündung mit Verstopfung der Bronchiolen Atelektase und Überblähung Typische Symptome mit Knisterrasseln, Wheezing, Tachypnoe und Dyspnoe EurRespirJ 2008;32:1096 American Academy of Pediatrics. Pediatrics 2014:134:e1474 Akute virale Bronchiolitis Systemische & inhalative Steroide haben keinen Effekt 2 Mimetika und LTRA sind nicht effektiv Inhaliertes Adrenalin nur geringen kurzfristigen Effekt, nicht empfohlen Barben J., Hammer J. SMF 2004;4:251 3 Kein Effekt von: Ralston SL et al. Pediatrics 2014;134:e1474 Albuterol (Salbutamol) Epinephrin (Adrenalin) Systemische oder inhalative Steroide Atemphysiotherapie Antibiotika Entscheidungsfindung im Vorschulalter Episodisches virales Wheezing Supportive Behandlung Salbutamol bei Bedarf unkontrolliert Erneute Beurteilung, Therapieanpassung Frey U et al. New Engl J Med 2009;360: Wheezing Episode ( Bronchiolitis ) Beurteilung von Anamnese + RF sowie bisheriger Symptomverlauf unklassifizierbar Supportive Behandlung, Salbutamol bei Bedarf Schnelle Reevaluation Beurteilung Therapieerfolg + Compliance teils kontrolliert Erwäge DD, Überweisung Spezialist Anhaltendes Multi trigger Wheezing Inhalative Steroide Salbutamol bei Bedarf kontrolliert Reduktion der Therapie, falls möglich Entscheidungsfindung im Schulalter wahrscheinlich Spezifische Fragen: Ursächliche Faktoren, Komorbidität, Komplikationen, bisheriger Verlauf Inhalationstechnik Compliance schlechte Antwort Managementplan Therapie, Umgebungsfaktoren, klinische Verlaufskontrolle Symptome: Wheezing Husten Dyspnoe Detailierte Anamnese: Risikofaktoren, Alter, Entwicklung, Therapieantwort gute Antwort Ist es Asthma? Nein möglich Asthma wahrscheinlich Beurteilung durch Pädiatrischen Pneumologen Spirometrie Bronchodilatation, free running test oder Therapieversuch mit adäquaten Dosen unwahrscheinlich Behandlung von anderen zugrundeliegenden Erkrankungen 9

10 Wheezing Phänotypen im Kindesalter Häufigkeit Infekt induziert akute Bronchiolits obstruktive Bronchitis Pfeifendes Kind in der Praxis Gestörte Atemwegs Entwicklung Allergisches Late onset 1Mt Jahre Rezidivierende obstruktive Bronchitiden Englisch: episodic viral wheezers 80% aller Wheezer beim Kleinkind 60% ohne Symptome bei Schulbeginn Hauptrisikofaktor: Rauchen, FG Keine Allergien, keine familiäre Atopiebelastung Therapie: Bronchodilatatoren während den Episoden Inhalative Steroide selten wirksam evtl. systemische Steroide bei schweren Exazerbation Modified from Silvermann et al. (Thorax 1997) & Martinez et al. (N Engl J Med 1995) Multifaktorielles, allergisches Asthma Englisch: multiple trigger wheezers 10 15% aller Wheezer im Vorschulalter Hauptrisikofaktoren: andere Allergien bzw. familiäres Asthma (Mutter) Early onset: Beginn vor 3 jährig (60%) Late onset: Beginn nach 3 jährig Therapie: Inhalative Steroide präventiv Bronchodilatatoren zusätzlich bei Bedarf und während Infekt Episoden System. Steroide bei Exazerbation Wheezing im Kindesalter erworben angeboren Akute bronchiolitis Cystische Fibrose (CF) Obstruktive bronchitis Primäre ciliäre Dyskinesie (PCD) Asthma Tracheo / Bronchomalazie Fremdkörper Lungenfehlbildung Rezidivierende Aspirationen (GoeR) Vasculärer Ring / Herzfehler Tuberculose (Lymphknoten) Zysten / Hämangiom Bronchopulmonale Dysplasie (BPD) Kongenitales lobäres Emphysem Asthma Monitoring Asthma Monitoring Kontrolle Praktikabel * Verlauf der Symptome Peak Flow Messungen Spirometrie Broncho Provokationstests Laufbandtest Methacholintest h Mannitoltest Exhaled NO (FeNO) Blutwerte spezifische IgE, Gesamt IgE, ECP, Eosinophile Atemkondensate Sputum Eosinophile Symptome Peak Flow Messungen Spirometrie Provokationstests Methacholintest Kaltluftprovokation Mannitoltest Exhaled NO (FeNO) Atemkondensate Blutwerte (z.b. ECP) Sputum Eosinophile / +++ +? + +/ +/ * tolerierbar, wiederholbar, bezahlbar, schnell 10

11 Asthma Monitoring Effekt der Langzeittherapie von inhalativen Steroiden auf Körpergrösse Nebenwirkungen inhalativer Steroide RCT (CAMP study): Budesonid 400 µg vs. Placebo für 4 6 Jahre (ab Alter von 5 13 Jahre) Längenmessung im Alter von 24.9 (± 2.7) Jahre 12cm 1.2 ( 95CI: bis ) 100% 90% Nebenwirkungen Wirkung Budesonid mcg Dosis Kelly HW et al. New Engl J Med 2012;367:904 Bisgaard H., Pediatr Pulmonol 1997, Supplement 15:27 33 Nebenwirkungen inhalativer Steroide Nebenwirkungen inhalativer Steroide lokal: Kann gezielt durch orale Candidiasis Mund spülen & Heiserkeit Gesicht abwaschen verhindert werden Steroidakne Wachstumshemmung systemisch: Wachstumshemmung Nebennierensuppression Osteoporose Katarakt Stoffwechselveränderungen sspp.ch/de/ im Notfall Beurteilung des Schweregrades Kriterium Leicht Mittel schwer Bewusstsein Normal Normal Agitiert, verwirt, schläfrig Dyspnoe Keine spricht in Mässig spricht in Schwer nur einzelne ganzen Sätzen Teilsätzen Wörter oder verwirrt Keine bis wenig nur leichte Einziehungen Wenig bis mittel Intercostale und suprasternale Einziehungen O 2 Sättigung > 95% 90 95% < 90% Stark, evtl. Erschöpfung schwere Einziehungen Notfalltherapie Inhalation mit Bronchodilatatoren ( Salbutamol, Terbutalin usw. ) soviel wie nötig O 2 falls notwendig ( Ziel: SaO 2 >94% ) Systemische Steroide evtl. intravenöse Gabe von Beta 2 Mimetika, Aminophyllin oder Magnesium evtl. Intubation / Beatmung Auskultation Atemhilfsmuskulatur Endexspiratorisches Giemen In und exspiratorisches Giemen Abgeschwächtes oder nicht hörbares AG 11

12 Notfalltherapie Nassvernebler oder Dosieraerosol? Comparison of albuterol delivered by a MDI with spacer versus a nebulizer in children with asthma Standard Vernebler Dosis für Salbutamol: 150 g/kg (max. 5mg) Ventolin Lösung 0.5%: 10 Kg 6 Tropfen 20 Kg 12 Tropfen 30 Kg 18 Tropfen 1ml = 20 Tropfen = 5 mg 1 Tropfen = 250 g Multicenter, randomized, double blind study 90 children aged 5 17 years with mild acute asthma (FEV 1 : 50 79%) Albuterol via nebulizer (0.15mg/kg) versus MDI 2 puffs versus 6 10 puffs Dose ratio = 1:3 Change % FEV high-dose MDI (6-10 puffs) nebulizer (0.15mg/kg) low-dose MDI (2 puffs) Time (min.) Standarddosis für Dosieraerosol: 50 g/kg (1 Hub = 100 g), Empfehlungen bis zu 12 Hübe pro Dosis* * SGPP Guidelines 2009 No difference in efficacy between high dose MDI and nebulizer Suzanne Schuh et al. J Pediatr 1999;135:22 7 Change in HR (per min) * * * * p= Time (min.) Notfalltherapie Vorgehen am Ostschweizer Kinderspital Inhalationstechniken Leichtes bis mittelschweres Asthma: > 6 Jahre: 12 Hübe Salbutamol < 6 Jahre: 6 Hübe Salbutamol + Prednisolon 1 2mg/kg/d (oral) + Sauerstoff (SaO 2 > 94%) Wiederholung der Inhalationen alle 20 Minuten in der 1. Stunde Schweres Asthma: > 6 J.: + 4 Hübe Ipratropiumbromid < 6 J.: + 2 Hübe Ipratropiumbromid Notfalltherapie: Vernebler Dosieraerosol Trockenpulver 0 2 Jahre x x 3 5 Jahre x x * > 6 Jahre x x Dauertherapie: 0 2 Jahre (x) x 3 5 Jahre (x) x * > 6 Jahre (x) x x * Initial Vorschaltkammer mit Maske, ab 4 5 Jahren mit Mundstück möglich Pedersen SE et al. Pediatr Pulmonol 2011;46:1 Schulung der Inhalationstechnik Behandlungsplan 12