Fortbildungsveranstaltung. HAPO-Zusatzqualifikation. Österreichische Tierärztekammer Wien, Antibiotikaklassen mit Zulassung für Nutztiere

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1 Fortbildungsveranstaltung HAPO-Zusatzqualifikation Österreichische Tierärztekammer Wien, Antibiotikaklassen mit Zulassung für Nutztiere Antimikrobielle Resistenzproblematik Ivo Schmerold Vormals Institut für Pharmakologie und Toxikologie Department für Biomedizinische Wissenschaften Veterinärmedizinische Universität Wien 1 Gliederung AntimikrobielleSubstanzklassenin der Veterinärmedizin Antimikrobielle Resistenz als Problem der Veterinärmedizin Strategien zur Verhütung der Entstehung und Ausbreitung von antimikrobiellen Resistenzen AB-Leitlinien Aktionsplan 2 1

2 Das Mikrobiom 1,5 2 kg Bakterien im/am menschlichen Körper Pro Körperzellen 10 Keime 1 Billion (10 12 ) Bakterien auf der Haut (etwa 180 Arten) Pro 1 ml Speichel 1 Milliarde (10 9 ) Mikroorganismen (Mund-Mikrobiom, etwa 600 Arten) Pro 1 ml Magensäure 10 Mikroorganismen Ileum: 1 Milliarde Bakterien / ml Dickdarm: bis zu 1 Billion Bakterien / ml Quelle: DIE ZEIT, Nr. 11, Viele komplexe Einflüsse wirken auf die bakterielle Vermehrung ein. In-vitro-Daten reichen zur sicheren Vorhersage des Erfolges antimikrobieller Behandlungen alleine nicht aus. 4 2

3 Der therapeutische Effekt einer AB-Therapie wird durch viele Faktoren beeinflusst Pharmakokinetik/-dynamik des Antibiotikums Ort/Natur der Infektion Klinisches Ziel (Hobbytier, Nutztier) Immunstatus des Tieres Akute/chronische Infektion Bildung von Persisterzellen Resistenzentwicklung 5 Effekt des ph-wertes auf die In vitro-tulathromycin-aktivität Durchschnittliche MHK (µg/ml) Bakterium ph 6,5 ph 7,0 ph 7,2 ph 7,4 ph 7,6 ph 8,0 E. coli >128 18,4 4,59 2,00 2,0 2,0 E. faecalis >128 38,8 12,1 3,48 2,0 2,3 S. aureus >128 24,3 8,0 3,03 1,74 2,0 Quelle: s. Giguère et al.,

4 Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Indices T > MHK C max > MHK AUC / MHK Mutant Prevention Concentration 7 Pharmakologischer Index: Zeit über der MHK Zeitabhängige AB (die meisten AB, z.b. β-lactame) Zeitspanne entscheidend, für welche die Wirkstoffkonzentration im Zielgewebe ausreichend weit über der MHK liegt. 8 4

5 Pharmakologischer Index: C max / MHK Konzentrationsabhängige AB (Fluorchinolone, Aminoglykoside) Wirksamkeit von einer ausreichend hohen Spitzenkonzentration abhängig. 9 Pharmakologischer Index: AUC / MHK Fläche der AUC / MHK 10 5

6 Konz. Konz. vs. Zeit Effekt Konz. vs. Effekt Zeit Konz. (log) PK PD Effekt Effekt vs. Zeit Zeit PK/PD 11 Mutant Prevention Concentration Konzentration eines Antibiotikums, die rasch alle Bakterien eliminiert einschließlich solcher mit herabgesetzter Empfindlichkeit 12 6

7 Plasma-Konz. Resistenz- Prävention; Konz. > MPC Prinzip der PK/PD-Analyse einer AB-Anwendung Resistenz-Risiko-Bereich Zeit MPC MHK 13 Antibiotika und Antibiotikaresistenz Antibiotika haben die Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten revolutioniert Ihr Gebrauch führte zur Entstehung und Verbreitung von antimikrobieller Resistenz Verbreitung von resistenten Bakterien und Resistenzgenen (z. B. kontaminierte Lebensmittel) Insgesamt sterben in der Europäischen Union jährlich mehr als Menschen durch resistente Bakterien 14 7

8 Der große Problembereich des Antibiotika-Einsatzes in der Veterinärmedizin Identität oder chemische Verwandtschaft von Veterinärantibiotika mit in der Humanmedizin eingesetzten Antiinfektiva Gefahr der Selektion von Bakterien mit Co-oder Kreuzresistenz zu Humanantibiotika 15 Antimikrobielle Wirkstoffklassen für die Behandlung von Nutztieren Sulfonamide/Diaminopyrimidin-Derivate Penicilline Cephalosporine Fluorchinolone Makrolide Phenicole Tetracycline Pleuromutiline Lincosamide Aminoglycoside Novobiocin 16 8

9 Veterinärspezifische antimikrobielle Wirkstoffe Fluorochinolone Enrofloxacin Danofloxacin Marbofloxacin Difloxacin Makrolide Tylosin Tulathromycin Gamithromycin Tylvalosin Tildipirosin Cefalosporine Ceftiofur Cefquinom Amphenicole Florfenicol Pleuromutiline Tiamulin, Valnemulin Novobiocin Keine Zulassung in Ö 17 Anders ausgedrückt Alle in den vorherigen Folien gelisteten AB-Klassen sind in der EU zur Behandlung Lebensmittel liefernder Tiere zugelassen. All dieseklassensindidentischmitsolchen, die auchin der Humanmedizin eingesetzt werden. Als mögliche Konsequenz kann jede antimikrobielle Behandlung von Tieren zur Selektion von Bakterien führen, die co- oder kreuzresistent gegen über humanmedizinisch eingesetzten Substanzen sind. 18 9

10 Angriffspunkte antibiotischer Wirkstoffe Weiße Unterlegung/dünne Umrahmung: bakterizide Wirkung Dunkle Unterlegung/dicke Umrahmung: bakteriostatische Wirkung ß-Lactam-AB Zellwand Zellmembran TH4-Fols.- Synthese DNA RNA Protein Ansamycine Sulfonam. Trimetopr. Gyrase-Hemmer Nitrofurane Nitroimidazole Tetrazykline Amphenicole Makrolide Lincosamide Aminoglykoside 19 Mögliche Übertragungswege bakterieller Resistenzen vom Tier auf den Menschen Selektion resistenter Keime im Tier und Übertragung auf den Menschen durch direkten Kontakt kontaminierte Lebensmittel Austausch von Resistenzgenen mit humanpathogenen Keimen Kolonisation und Ausscheidung resistenter Keime mit nachfolgender Umweltkontamination Resistenzselektion in der humanen Darmflora durch antimikrobielle Arzneimittelrückstände 20 10

11 Verbreitungswege antibiotikaresistenter Bakterien Adapted from Tackling antibiotic resistance WHO, Europe, Resistenz MHK liegt höher als die in vivo erreichbare, nicht-toxische Gewebekonzentration MHK kann im Zuge der sukzessiven Erwerbung multipler Resistenzmechanismen sprunghaft ansteigen Arten der Resistenz natürliche (intrinsische) Resistenz vorgetäuschte Resistenz (z. B. bei subtherapeutischen Dosen am Wirkort) erworbene Resistenz gegenüber einer ganzen Antibiotikagruppe gegenüber mehreren Antibiotikagruppen (Mehrfachresistenz) 22 11

12 Erworbene Resistenz Einzelne unempfindliche Stämme bei einer an sich sensiblen Bakterienart (E. coli- Tetracyclin) Spontanmutation ( ) Selektionsproblem unter der Behandlung Einschritt-Resistenz: z.b. Makrolid-AB, Streptomycin Vielschritt-Resistenz: z.b. Sulfonamide, Nitrofurane, ß-Lactam-AB, Tetrazykline, Chloramphenikol, Aminoglycosid-AB Chromosomale Resistenz Extrachromosomale Resistenz Resistenzplasmide Mobile DNA-Elemente 23 Prinzip der MHK-Bestimmung Steigende AB-Konzentration 24 12

13 Übertragene DNA-Elemente bewirken: Bildung von Enzymen (Inaktivierung von Antibiotika, ß-Lactamasen, CAT) Veränderung der Zellpermeabilität (Tetrazykline) Erniedrigung der Bindungsfähigkeit des AB am Wirkort (Streptomycin) Membrantransportsysteme 25 Kreuzresistenz (Parallelresistenz) Vorliegen einer Resistenz gegen 2 oder mehr chemisch verwandten Antiinfektivaoder Stoffen mit gleichem Wirkmechanismus Beidseitige Kreuzresistenz (z.b. innerhalb der Tetracycline) Einseitige Kreuzresistenz (Kanamyin-resistente Tuberkelbakterien stets Streptomycin-resistent; Streptomycin-resistente Stämme können gegen Kanamycin noch empfindlich sein) 26 13

14 Ursachen der Resistenzentwicklung AB-Kombinationen, Gefahr zu niedriger Dosierung der Einzelkomponenten Falsche (zu niedrige Dosierung) Zu kurze Behandlungsdauer Wirkintensität des AB nicht optimal Zögernde Applikation (Fütterungsarzneimittel) Blindtherapie mit Breitband-AB 27 Folgen der Resistenzbildung Zunahme des pathogenen Keimspektrums Infektwandel Notwendigkeit zur Dosiserhöhung Neuentwicklung von Antiinfektiva 28 14

15 Persistenz Überleben sensibler Keime unter Chemotherapie (Persister) z.b. auf Grund schlechter Penetration des AB in den Infektionsort, Abszessbildung, Nekrosen, Einwirken von β-lactam-ab auf nicht proliferierende Keime Ursache für Therapieversagen 29 Antibiotika-Kombinationen Mögliche unerwünschte Wechselwirkungen Kombinationspartner reduzieren gewünschte therapeutische Einzelwirkung Erhöhung der Nebenwirkungsgefahr Neue, unerwartete Wirkungen treten ein Chemische oder pharmakologische Inkompatibilitäten Wirkungsminderung bei Kombination baktericiderund bakteriostatischer Antibiotika 30 15

16 Sinnvolle Kombinationen Sulfonamide Diaminopyrimidine(Trimethoprim) β-lactam-antibiotika - Aminoglykoside β-lactam-antibiotika - β-lactamasen-hemmer (Clavulansäure) β-lactam-antibiotika - β-lactamasen-stabile Isoxazolylpenicilline 31 MHK-Werte von E. coli gegenüber CIP (nach EUCAST) Anteilswerte (%) resistent mg/l 32 16

17 Epidemiologischer Cut-off-Wert (EUCAST) vs. Klinischer Grenzwert (CLSI) E. coli gegenüber CIP MHK-Verteilung in % Wildtyp <= 0,032 mg/l epidemiologischer Cut-off-Wert Klinischer Grenzwert, Sensibel <= 1 mg/l Nicht-Wildtyp > 0,032 mg/l 0 0,008 0,015 0,032 0,064 0,125 0,25 0, < Intermediär <= 2 mg/l Klinischer Grenzwert, Resistent > 2 mg/l CIP (mg/l) (mg/l) 33 Enrofloxacinwird metabolisch zu Ciprofloxacin umgewandelt Cip 34 17

18 Resistenzen von E.-coli-Isolatenaus Masthuhn, Kalb, Jungrind, Rind über 2 Jahre und Schwein, 2012 (Quelle: AURES 2012) 35 Anteil an Multiresistenzen bei E. coli (Quelle: AURES 2013) Anteil Multiresistent (%) 100,0 90,0 80,0 70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 Masthuhn Kalb Jungrind (8 Monate bis 2 Jahre) Rinder über 2 Jahre Schwein 20,0 10,0, E. coli Von 45 untersuchten Isolaten vom Mastschwein wies eines Resistenzen gegenüber 7 AB auf, 4 gegenüber 6 AB und 11 gegenüber 5 AB 36 18

19 Risiken: Resistenzen gegenüber Vancomycin und Methicillin (methicillin-resistenter Staphylococcus aureus, MRSA) und Produktionvon extended spectrum beta lactamases (ESBL) Resistente zoonotische Bakterien Salmonellaand Campylobacter 37 Bakterielle Resistenzmechanismen Bildung von Enzymen Inaktivierung von Antibiotika z. B. ß-Lactamasen, CAT Veränderung der Zellpermeabilität z. B. Tetrazykline Erniedrigung der Bindungsfähigkeit des AB am Wirkort Streptomycin Auswärts gerichtete Membrantransportsysteme z.b. Fluorchinolone 38 19

20 Wirkort der ß-Lactamasen 39 Beta-Lactamase-Haupttypen Staphylokokken, Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter Beta-Lactamase Beispiel Substrat (Beispiele) Penicillinase (Staph. aureus) PC-1 Breitspektrum-Penicillinase TEM-1, TEM-2,SHV-1 Extended Spectrum (ESBL) AmpC Carbapenemase OXA-Familie TEM-, SHV-Familie BES, GES/IBCFamilie, PER u.a. CTX-M-Familie, OXA-Familie ACC, ACT, CMY, DHA- Familie u.a. IMP-Familie, VIM-Familie, GIM KPC OXA-23, -24,-25 u.a. Penicillin G, Aminopenicilline Pen.G, Aminopen., Ureidopen., Carboxypen., 1. Gen. Ceph. Wie oben dazu Penicillinasestabile Pen. (Oxacillin) Wie oben, dazu Oxiamino- Ceph. (Ceftiofur,Ceftaximie) und Monobactame Wie ESBL (kein4. Gen. Ceph.), dazu Cephamycine (Cefoxitin) Wie ESBL, Cephamycine, Carbapeneme EMEA/CVMP/SAGAM/81730/200 6-Rev.1; modifiziert 40 20

21 Selektion resistenter Keime Quelle: Levy, S. B.: Spektrum der Wissenschaft, Mai 1998, Resistenzmechanismen 42 Quelle: Levy, S. B.: Spektrum der Wissenschaft, Mai 1998,

22 Übertragung von Resistenzeigenschaften Quelle: Levy, S. B.: Spektrum der Wissenschaft, Mai 1998, Strategien zur Einschränkung der antimikrobiellen Resistenzentstehung (I) CVMP strategyon antimicrobials (EMA/CVMP/287420/2010) Förderung innovativer Behandlungsalternativen Hygienemanagement Phagentherapie, antibakterielle Peptide, Probiotika, Zellkommunikation (Quorum sensing), fäkale Transplantation (kommensale Keime) Impfprogramme Überarbeitung von Fachinformationen (SPCs) Fluorchinolone, 3. and 4. Generation Cephalosporine, Makrolide 44 22

23 Strategien zur Einschränkung der antimikrobiellen Resistenzentstehung (II) Überarbeitung der Protokolle für klinische Versuche (z.b. Selbstheilungsrate einbeziehen) Resistenzprüfungen bereits vor der Marktzulassung Umwidmungsregelung 45 Strategien zur Einschränkung der antimikrobiellen Resistenzentstehung (III) Globale Strategien One Health Strategie Antibiotic resistance needs an intersectoral multifaceted response, nationally and internationally 46 23

24 Empfehlungen des CVMP für Tierarzneimittel zur systemischen Anwendungen (3. / 4. Gen. Cephalosporine): SPC-update 4.3 Gegenanzeigen Darf nicht bei Geflügel (einschließlich Eiern) angewendet werden, da die Gefahr der Verbreitung von Antibiotikaresistenzen auf Menschen besteht. 4.5 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung selektiert auf resistente Stämme wie z. B. Bakterien, die Extended-Spectrum-Betalaktamasen(ESBL) tragen, Gefahr für die menschliche Gesundheit darstellen, wenn diese Stämme auf Menschen übertragen werden, z. B. über Lebensmittel. 47.der Behandlung klinischer Erkrankungen vorbehalten bleiben, die auf eine Erstlinientherapie unzureichend angesprochen haben bzw. bei denen mit einem unzureichenden Ansprechen zu rechnen ist... sind die offiziellen nationalen und regionalen Richtlinien für Antibiotika zu beachten. Eine verstärkte Anwendung, insbesondere eine von den Vorgaben in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels abweichende Anwendung des Tierarzneimittels, kann die Prävalenz solcher Resistenzen erhöhen

25 sollte möglichst nur nach erfolgter Empfindlichkeitsprüfung angewendet werden... ist für die Behandlung von einzelnen Tieren bestimmt..darf nicht zur Krankheitsprophylaxe oder im Rahmen von Programmen zur Verbesserung der Bestandsgesundheit angewendet werden. Die Behandlung von Gruppen von Tieren sollte streng auf grassierende Krankheitsausbrüche gemäß den genehmigten Anwendungsbedingungen beschränkt werden. Darf nicht als Prophylaxe bei Plazentaretention angewendet werden. 49 Nationale Maßnahmen zur Eindämmung antimikrobieller Resistenzen Erfassung, Überwachung der Antibiotika- Resistenzsituation (AURES) Sicherstellung wirksamer Arzneimittel, Marktüberwachung Erfassung und Analyse von verkauften, angewendeten und abgegebenen Antibiotika Antibiotika-Leitlinien Schulungen, Verbesserungen im Bereich Tierhaltung Freiheit von Arzneimittelrückständen tierischer Lebensmittel Eindämmung der Verbreitung resistenter Keime 50 25

26 .schön und gut -aber was kann ich im Praxis-Alltag beitragen? Prudent use - Verantwortungsvoller Umgang Fachliche Weiterbildung Befolgen der Anwendungsvorschriften (Fachinformation) Indikation Dosierung, Behandlungsdauer Wirkintensität(Antibiogramm) Keine zögernde Applikation (orale Applikation, Fütterungsarzneimittel) Keine Blindtherapie mit Breitband-AB Bei Verdacht auf Unwirksamkeit: Pharmakovigilanz-Meldung 51 Anwendungskriterien für Antibiotika Strenge Indikationsstellung, Erregerdiagnose Spezifische Monotherapie, Antibiogramm Applikation so früh wie möglich Ausreichend lange und hohe Dosierung Abwehrlage des Patienten berücksichtigen Abgabekriterien für Antibiotika für die Anwendung durch Tierbesitzer Kontrolle des Therapieerfolges Siehe auch: Antibiotika-Leitlinien (BTK, ArgeVET) Gute Veterinärpraxis 52 26

27 Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! List of Antimicrobialsof veterinary importance(oie) Critically important antimicrobials for human medicine(who) 53 Ich danke für Ihre Aufmerksamkeit 54 27