Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

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1 Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) Verantwortlich: M. Bischoff, Prof. Nestle, Prof. Passlick, Dr. Wiesemann, Prof. Waller Freigabe : interdisziplinärer Qualitätszirkel ZTT Version 3.1 gültig bis 09/15

2 Diagnostischer Algorithmus bei V. a. Lungenkarzinom CT Thorax/ Oberbauch Bronchoskopie Keine Fernmetastasen, Potenzeill resektabel und operabel? Konservative Therapie Stadium IIIA3 oder Stadium IIIA4 Therapie gemäß Algorithmus NSCLC Stadium IIIA Pleuraerguss? PET-CT Fernmetastasen? V. a. kontralateralen Lymphknotenbefal N2-Status Prätherapeutisch positiv Verdacht auf Lungenkarzinom Therapie gemäß Algorithmus NSCLC Stadium I/II bzw. bei postoperativ vorliegendem Stadium IIIA, oder IIIA gemäß Algorithmus NSCLC Stadium IIIA Zytologie Positiv? Thorakoskopie Pleurakarzinose? Endobronchialer oder endoösophagealer Ultraschall mit Feinnadelbiopsie. Mediastinoskopie oder VATS N3 positiv? Konservative Therapie, ggf. Pleurodese 13 Therapie, gemäß Algorithumus NSCLC Stad. IIIB Diagnostischer Algorithmus für das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC). Im klinischen Stadium IB IIIB und bei kurativer Behandlungsintention soll auch bei negativem klinischen Untersuchungsbefund und eine Untersuchung auf Hirnmetastasen mittels MRT Schädel erfolgen. IIIA 1-4 entsprechen der Subklassifikation nach Robinson 6,7): IIIA1 mediastinale Lymphknotenmetastasen bei der postoperativen histologischen Aufarbeitung in einen Lymphknotenlevel IIIA2 intraoperative Feststellung des Befalls eines Lymphknotenlevel IIIA3 bulky disease (mediastinale Lymphknoten >2-3 cm mit extrakapsulärer Infiltration; Befall mehrerer N2-Lymphknotenpositionen; Gruppen multipler, positiver kleiner, 1 bis 2 cm großer Lymphknoten) oder fixierter Lymphknoten.

3 Diagnostischer Algorithmus bei Lungenrundherd Rundherd < 3 cm Durchmesser Größenkonstanz über mindestens 2 Jahre Abschätzung der Vortestwahrscheinlichkeit eines Malignoms nach Alter und Vorgeschichte des Patienten und CT-basierten Kriterien Keine weiteren Maßnahmen, Verlaufkontrolle freigestellt Malignom wahrscheinlich? Größe >8-10 mm? Verlaufskontrolle Chirurgische Abklärung Erhöhtes OP-Risiko? Individuelle Festlegung PET(-CT) Positiv?

4 Algorithmus zur Beurteilung der Operabilität Lungenkrebs technisch operabel Abklärung und Behandlung Risiko hoch? Komorbiditäten? 1 Bestimmung von FEV1, TILCO FEV1: TILCO: ppofev1: Forciertes exspiratorisches 1-Sekunden-Volumen, Einsekundenkapazität CO-Transferfaktor (CO-Diffusionskapazität) prädiktives postoperatives FEV1 FEV1 21 bzw. 80 % Soll und TLCO 60 % Soll? ppotilco: prädikative postoperative CO-Diffusionskapazität V0 2 max: maximale Sauerstoffaufnahme Perfusionsszinitgraphie ppofev1 < 800 ml bzw. < 30 % Soll und ppotlco < 30 % Soll? Spiroergometrie ppov0 2 max: prädikative postoperative maximale Sauerstoffaufnahme V0 2 max. > 75 % Soll oder < 20 ml/kg/min.? V0 2 max. < 35 % Soll oder < 10 ml/kg/min.? ppov0 2 max. 35 % Soll oder 10 ml/kg/min.? operabel. bis zur Pneumonektomie Inoperabel bzw. Einzellfallentscheidung Operabel bis zum kalkulierten Ausmaß

5 Therapeutischer Algorithmus Pancoast-Tumor Pancoast-Tumor Kontraindikationen zur CT? RT Gy, 2 Gy/d) CT (Cisplatin) simultan zur RT Gy, 2 Gy/d) Restaging/Beurteilung der Operablität (medizinisch, funktionell, technisch in der letzten Woche der Bestrahlung MLKD: Mediastinale Lymphknotendissektion KRR: Kardiorespiratorische Reserve CT: Chemotherapie RT: Radiotherapie Indiktationsstellung und Therapie nur in Zentren. Grundsätzlich bedürfen solche Behandlungsansätze zur sicheren Indikationsstellung von vornherein der interdisziplinären Diskussion und Festlegung (Konferenz mit Dokumentation und zumindest Beteiligung von Pneumologie, Onkologie, Thoraxchirurgie, Radioonkologie und diagnostischer Radiologie). Operabilität und Resektabilität? Resektion + systemische MLKD innerhalb von 4 Wochen nach Restaging Resektion komplett? Postoperative Chemotherapie nicht erforderlich, kann aber im individuellen Fall zur Anwendung kommen Boost- Radio-/Chemotherapie R1/2-Resektion falls Nachresektion nicht möglich Individuelle Entscheidung über konsoliderende Chemotherapie und/oder konsolidierende RT

6 Therapeutischer Algorithmus Stadium I/II + T3N1M0 NSCLC Stadium I/II (T1-3 N0 M0, T1-2 N1 Mo)* + T3 N1 M0* Funktionelle und medizinsche Operabilität? Resektion + systematische MLKD Resektion komplett? pt3 pn0/1 mit BW-Infiltration? ECOG 0, 1 und keine Komorbidlität und KRR hinreichend? ct1? cn0 Stereotaxie Nachresektion möglich? Nachresektion Nach Abschluss der Lokaltherapie bei pnt1 adjuvante Chemotherapie möglich pt1-3 pn1 pt3 pn0? T3 und/oder N1 RCT oder Stereotaxie ECOG 0-2 und KRR hinreichend? stereotaktisch RT RT Nach Abschluss der Lokaltherapie bei pn1 adjuvante Chemotherapie möglich** pt2 pn0? Individuelle Therapiefestlegung pt1 pn0 MLKD: Mediastinale Lymphknotendissektion; RT: Radiotherapie; CT: Chemotherapie, KRR: Kardiorespiratorische Reserve; BW-Infiltration: Brustwandinfiltration. Operablität und Resektabilität wird präoperativ seitens Thoraxhirurgie gemeinsam mit Pneumologie beurteilt. Bis auf pt1 pn0 werden alle Patienten postoperativ bzw. bei Inoperablität in einer interdisziplinären Konferenz (zu-mindest mit Pneumologie, Onkologie, Thoraxchirurgie, Radioonkologie und diagnostischer Radiologie) vorgestellt und das weitere Vorgehen (Indikation Radiotherapie; Indikation Chemotherapie) festgelegt und dokumentiert. * Nach sensitiven mediastinalen Staging gemäß Diagnostikkapitel. ** pn1 impliziert ein hohes systemisches Rezidivrisiko; nach R0-Resektion profitieren Patienten mit pn1 (pt1-3) am besten von einer adjuvanten Chemotherapie, daher kann diese im Einzelfall auch nach Abschluss der Lokaltherapie bei vorangegangener R1/2- Resektion empfohlen werden. *** pt2pn0 zeigt in explorativen Subgruppenanalysen der adjuvanten Therapiestudien keinen konsistenten Überlebensvorteil mit adjuvanter Therapie. Eine Empfehlung kann im Einzelfall ausgesprochen werden. **** ggf. RT: bei BW-Infiltration kann trotz histologisch dokumentierter R0-Resektion aufgrund Tumorlokalisation bzw. Nähe des Tumors zum Resektionsrand die Notwendigkeit für eine TT des Tumorbettes diskutiert werden. adjuvante Chemotherapie ggf. RT**** Adjuvante Chemotherapie adjuvante Chemotherapie möglich**** Nachsorge

7 Therapeutischer Algorithmus T1-3N2M0 NSCLC Stadium III A (T1-3N2M0) III A 1/2 Resektion + systematische MLKD Resektion komplett? adjuvante Chemotherapie + Indikation zur mediast. RT ** funktionelle und medizinische Operabilität? prätherapeutisch N2 positiv? III A 3? multimodale Therapie mit OP* (möglichst in Studien) oder CT/RT (falls krit. Komorbidität CT/RT bzw. RT) Nachresektion möglich? Nachresektion Nach Abschluss der Lokaltherapie Adjuvanter Chemotherapie möglich ECOG 0, 1 ECOG 0-2 ECOG 2 und keine und/oder Komorbidität und/oder KRR hinreichend? Komorbidität und hinreichend? gering und KRR KRR hinreichend? Komorbidität und CT/RT simultan III A 4 6 CT/RT (falls kritische Komorbidität CT/RT bzw. RT) im begründeten Ausnahmefall:multimodale Therapie mit OP möglich (möglichst in Studien) RT Nach Abschluss der Lokaltherapie adjuvante Chemotherapie möglich 5 CT/RT sequenzielln RT Individuelle Tierapiefestlegung Indiktationsstellung und Therapie nur in Zentren. Grundsätzlich bedürfen die o. g. Behandlungsansätze zur sicheren Indikationsstellung vor Behandlungsbeginn wie auch im Staging vor der Operation der inter-disziplinären Diskussion und Festlegung (Konferenz mit Dokumentation; Beteiligung von zumindest Pneumologie, Onkologie, Thoraxchirurgie, Radioonkologie und diagnostischer Radiologie). Insbesondere im Stadium IIIA 3 /IIIA 4 sollte die Durchführung an Zentren mit entsprechender Erfahrung hinreichenden Behandlungsvolumen erfolgen. Subklassifikation nach Robinson: III A 1/2 : inzidenteller N2-Status III A 3 : prätherapeutischer gesicherter N2-Status, jedoch nicht III A 4 III A 4 : positive Lymphknoten (LK) > 2cm mit Kapseldurchbruch; N2 in multiplen Positionen; Gruppen multipler positiver LK (1-2cm) in einer Position MLKD: Mediastinale Lymphknotendissektion KRR: Kardiorespiratorische Reserve CT: Chemotherapie RT: Radiotherapie * Mutlimodale Therapie mit Op0eration (OP): CT-OP_RT; CT-RT/CT-OP; CT/RT-Op; OP-CT-RT; vgl. Langassung Kap ** Vgl. Langfassung Kap

8 Therapeutischer Algorithmus T4N0/1M0, T4N2M0, T1-4N3M0 NSCLC Stadium III A/B (T4n=/1M0, T4N2M0, T1-4N3M0) prätherapeutisch N2/N3 positiv?* T4 N0/1 M0 mit spezifischer T4-Manifestation**, funktionell, medizinisch und technisch operabel? multimodale Therapie ± Operation *** Oder primäre Resektion + systematische MLKD T4 N2 M0 oder T 1-4 N3 M0 Komplette Resektion? Nachresektion möglich? Adjuvante Chemotherapie Ist zu erwägen Nachresektion Nach Abschluss der Lokaltherapie adjuvante Chemotherapie möglich Nach Abschluss der Lokaltherapie adjuvante Chemotherapie möglich ECOG 0-1 und keine Komorbidität und KRR hinreichend? CT/RT simultan ECOG 0-2 und Komorbidität gering und KRR hinreichend? RT-CT sequenziell MLKD: Mediastinale Lymphknotendissektion; KRR: Kardiorespiratorische Reserve; CT: Chemotherapie; RT: Radiotherapie ECOG2 und/oder Komorbidität und KRR hinreichend RT Verantwortlich: Dr. Wiesemann Freigabe: Prof. Waller Version 3 gültig bis 03/14 *Staging gemäß Diagnostikkapitel. **Spezielle (technisch primär operabel) T4-Manifestation: Karinabefall, resektabler Tracheabefall, resektabler Befall des Atriums, Infiltration der V. cava oder der Pulmonalarterie, ipsilobäre Metastase im tumortragenden Lungenlappen (früher T4, jetzt T3). werden. ***Multimodale Therapie mit Operation (OP):CT-OP; CT-RT/CT-OP; CT/RT-OP.Grundsätzlich bedürfen solche Behandlungsansätze zur sicheren Indikationsstellung von vornherien der interdisziplinären Diskussion und Festlegung (Konferenz mit Dokumentation; Beteiligung von zumindest Pneumologie, Onkologie, Thoraxchirurgie, Radioonkologie und diagnostischer Radiologie. Die Durchführung sollte an Zentren mit entsprechender Erfahrung und hinreichendem Behandlungsvolumen erfolgen. Algorithmus zur Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms im Stadium IIA/B (T4N0/1 M0, T4N2M0, T1-4N3M0). T4N0/1 ist in der aktuellen 7. Auflage der UICC-Klassifikation nicht mehr - wie in der 6. Auflage dem Stadium IIIB, sonderen IIIA zuzuordnen. Verantwortlich: M. Bischoff, Prof. Nestle, Prof. Passlick, Dr. Wiesemann, Prof. Waller Freigabe : Qualitätszirkel ZTT, Ve

9 Therapeutischer Algorithmus Stadium IV/IIIB ohne Indik. prct NSCLC Stadium IV/ III B (ohne Indikation zur def. Radiatio) Grundsätzlich für alle Patienten erforderlich: Individuelles Best-Supportive-Care Konzept, d.h. Systemorientierte spez. Behandlung. Im Bedarfsfall umfasst dies: - Ernährungsberatung und therapie. - psychologische Beratung und Betreuung. - Unterstützung im Tagesablauf. - Palliativmedizinische Versorgung sowie die Herstellung eines stabilen und kontinuierlichen Betreuungskontexts. Kurativ angehbare singuläre Hirn- oder Nebennierenmetastase und lokal behandelbarer Tumor? Erkrankungsmanifestation mit zeit- Nahem Interventionsbedarf? Ausschließende Komorbidität für Cisplatin? ECOG (0,1)? ECOG 2? Individuelle Therapiefestlegung Prüfung der Durchführbarkeit eines kurativen Konzeptes wie unter skiziert Intervention rasch und vor Einleitung einer Systemischen Therapie. Zugang zu diesen Techniken und Verfahren muss für alle Patienten zeitnah gewährleistet sein. Kombinationschemotherapie: Carboplatin + Drittgenerationszytostatikum oder alternativ Kombination aus zwei Drittgenerationszytostatikum* Chemotherapie:Cisplatin + Drittgenerationszytostatikum* Monotherapie mit einem Drittgenertionszystostatikum* Nachsorge bei Erkrankungsprogression nach primärer Chemotherapie Erkrankungsprogression mit zeitnahem Interventionsbedarf? 2 nd line Chemotherapie (Docetaxel bzw. Pemetrexed) oder Erlotinib kann eingeleitet werden? 2 nd line Chemotherapie oder Behandlung mit Erlotinib* Erkrankungsprogression nach 2 nd line Therapie? Erkrankungsmanifestation mit zeitnahem Interventionsbedarf? Erkrankungsmanifestation mit zeitnahem Interventionsbedarf? NSCLC IV/IIIB ohne Indikation zur def. Radiatio. Erkrankungsprogression nach primärer Chemotherapie 3 nd line Therapie mit Erlotinib kann eingeleitet werden? 3 nd line Therapie mit Erotinib* weitere Nachsorge mit Möglichkeit zur symptomorientierten Therapie wenn erforderlich zeitnahe Intervention weitere symptomorientere Therapie zeitnahe Intervention weitere symptomorientierte Therapie zeitnahe Intervention Bei Nachweis einer aktivierenden EGFR-Mutation (insbesondere del 19, EXON 19; L858R, EXON 21) sollte eine Behandlung mit Gefitinib oder Erlotinib eingeleitet werden, die im Vergleich zur Kombinationschemotherapie mit einer Verbesserung der Remissionsrate, des progressionsfreien Überlebens und der Lebensqualität einhergeht. In der zulassungsrelevanten Studie erfolgte die Analyse des Mutationsstatus bei Patienten mit einem Adenokarzinom und minimalem Nikotinkonsum (94% Nieraucher).

10 Nachsorge / Remissionskriterien Remissionsstatus Messbarer Tumor Skelettmetastasen Nichtmessbarer Tumor Komplette Remission CR Vollständige Rückbildung aller messbaren Tumorparameter für 4 Wochen 1 Vollständige Rückbildung aller ossären Tumorbefunde (Röntgen/Szintigrafie) für 4 Wochen 1 Vollständige Rückbildung aller Tumorsymptome/-parameter für 4 Wochen 1 Partielle Remission PR Größe (Fläche a x b) aller messbaren Tumorparameter im Vergleich zur Ausgangsgröße 50% für 4 Wochen 1, kein Auftreten neuer Metastasen, keine Tumorprogression Größenabnahme/Rekalzifizierung osteolytischer Läsionen bzw. Dichteabnahme (Röntgenbild)osteoblastische Läsionen für 4 Wochen 1 Tumorsymptome/-parameter im Vergleich zum Ausgangsbefund 50% für 4 Wochen 1, kein Auftreten neuer Metastasen, keine Zunahme von Tumorsymptomen/-parametern anderer Art Tumorstillstand 2 = No Change NC Größe (Fläche a x b) aller messbaren Tumorparameter im Vergleich zur Ausgangsgröße % für 4 Wochen 1, kein Auftretern neuer Metastasen, keine Tumorprogression Unveränderter Befund osteolytischer bzw. osteoblastischer Läsionen für 4 Wochen 1 (frühestens 8 Wochen nach Therapiebeginn beurteilbar) Tumorsymptome/-parameter im Vergleich zum Ausgangsbefund % für 4 Wochen 1, kein Auftreten neuer Metastasen, keine Zunahme von Tumorsymptomen/-parametern anderer Art Progression = Progressive Disease P PD Größe (Fläche a x b) aller messbaren Tumorparameter im Vergleich zur Ausgangsgröße > 125%, Auftreten neuer Metastasen Größenzunahme osteolytischer bzw. osteoblastischer Läsionen > 25%, Auftreten neuer Läsionen Tumorsymptome/-parameter im Vergleich zum Ausgangsbefund > 125%, Auftreten neuer Metastasen, Zunahme von Tumorsymptomen/-parametern 1 gesichert durch zwei Untersuchungen im Abstand von 4 Wochen 2 Minor Response (MR) : Tumorgröße im Vergleich zur Ausgangsgröße %, z.t. angegeben in klinischen Studien

11 PET-Planstudie Gefördert durch die Deutsche Krebshilfe Inhalt: Optimierung der Strahlentherapieplanung von Patienten mit inoperablen lokal fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen mittels F-18-FDG Prospektive randomisierte multizentrische Therapieoptimierungsstudie Einschlußkriterien: Histologisch gesichertes NSCLC, durch Bildgebung erfassbar, UICC-Stadium II-III, interdisziplinärer Konsens: keine Resektion; Ablehnung OP, Staging < 6 Wochen, Karnofsky-Index >60%, FEV1 > 1,0 l oder >35% Sollwert, Pat. chemotherapiefähig Ausschlusskriterien: Neuroendokrine Tumoren, reine Bronchoalveolarzell-Ca., Fernmetastasierung, Supraklavikuläre LK-Filiae, Pancoast-Tumor, Z.n. Resektion oder CHT, Induktions-CHT, Akute obere Einflussstauung, Zweit-Malignom < 2 Jahre vor Diagnose des NSCLC, Herzinsuffizienz NYHA III/IV, Floride Pneumokoniose, Floride broncho-pulmonale Infektion Primärer Endpunkt: - Evaluierung des lokal progressionsfreien Überlebens nach einer FDG-PET-basiert geplanten dosiseskalierten Strahlentherapie Ansprechpartner: Prof. Dr. U. Nestle, ; Frau Schimschek-Jasch

12 Zuteilung Arm C Referenz-Panel Rando Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) PET-Plan Studie Studien-Ablauf Arm A- Bestrahlung aller in der Bildgebung (CT+PET) dargestellten Läsionen Arm B. Bestrahlung nur der im PET dargestellten Manifestationen Arm A: Verwendung Plan A Staging, Planungs- FDG-PET RT- Planung Arm A Arm B RT-Planung B RCT Höchstmögliche Dosis Gy Beobachtungs-Arm C: RT-Planung entsprechend Arm B

13 STRIPE-Studie Gefördert durch die Deutsche Krebshilfe Inhalt: stereotaktisch fraktionierte Strahlentherapie kleiner Lungentumore bei funktionell inoperablen Patienten Einschlußkriterien: inoperable Patienten mit NSCLC oder Metastasen eines extrapulmonal kontrollierten anderen Primarius (nicht mehr als 2 Herde, Tumorgröße < 5cm), Karnofsky-Index >60%, Lebenserwartung > 6 Monate, Alter > 18 Jahre Ausschlusskriterien: NSCLC: in der FDG-PET N+, Metastasen: disseminierte progrediente Erkrankung, bei der eine lokale Kontrolle nicht zu erwarten ist, histologisch gesichertes SCLC, mehr als 2 zu behandelnde Tumorherde, Tumorgröße > 5 cm Primärer Endpunkt: Evaluierung des lokal progressionsfreien Überlebens nach einer stereotaktisch fraktionierten Strahlentherapie kleiner Lungentumore bei funktionell inoperablen Patienten Erhebung der Lebensqualität (EORTC-QLQ-C30 + LC 13, SEIQoL) nach einer stereotaktisch fraktionierten Strahlentherapie kleiner Lungentumore bei funktionell inoperablen Patienten Ansprechpartner: Prof. Dr. U. Nestle, ; Dr. Adebahr

14 STRIPE-Studie Inhalt: Strahlentherapie kleiner Lungentumoren bei funktional inoperablen Patienten Einschlußkriterien: Pat. mit NSCLC, Tumorgröße 5cm, funktional inoperabel; histologische Diagnose eines NSCLC, FDG-PET-positiv Ansprechpartner: PD: DR. U. Nestle,

15 CERTO-Studie Phase IIStudie mit Cilengitide /Cetuximab/Platin-basierte Chemotherapie bei fortgeschrittenem NSCLC Einschlußkriterien: Pat. mit NSCLC, Stad. IIIB und IV, inoperabel Tumormaterial für Histologie verfügbar (K-ras, EGFR etc) Messbare Erkrankung (RECIST) nicht vorbestrahlt Ansprechpartner: Prof. Waller ( , Fr. Dr. Rawluk, ) Verantwortlich: Dr. Wiesemann Freigabe: Prof. Waller Version 3 gültig bis 03/14

16 Chemotherapie, Gemcitabin /Cisplatin

17 Chemotherapie, Cisplatin / Vinorelbin