B-Zelldepletion als neue therapeutische Möglichkeit bei Autoimmunerkrankungen

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1 B-Zelldepletion als neue therapeutische Möglichkeit bei Autoimmunerkrankungen Ulf Wagner Medizinische Klinik II Sektion Rheumatologie Universität Leipzig

2 Einleitung Die rheumatoide Arthritis ist eine chronische Autoimmunerkrankung mit einer deutlichen genetischen Prädisposition Konkordanzstudien von eineiigen Zwillingen: 30%ige genetische Kontribution zur Äthiopathogenese ca.50% des genetischen Risikos ist auf dem HLA-Locus lokalisiert

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4 Extra-artikuläre Manifestationen der RA Tenosynovitis der Beugesehnen

5 Extra-artikuläre Manifestationen der RA Episkleritis

6 Rheumatoide Vaskulitis - Purpura

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8 Warum brauchen wir neue Therapien? NNT für ACR 50 nach 12 Monaten Etanercept 4 (3 6) Adalimumab 4 (3 6) Infliximab standard dose 8 (4 66) Infliximab double dose 4 (3 11) TNF-Inhibitoren sind äußerst wirksam, doch selbst bei früher RA zeigen weniger als zwei Drittel der Patienten ein ACR 50 Ansprechen Kristensen LE et al, Scand J Rheumatol 36: 411, 2007 Moreland L. Arthritis Res Ther 2005

9 Interaktionen im entzündeten Gelenk Choy NEJM 2001

10 anti-cd20 OPG-Blockade anti-cd25, anti-ctla4, Vβ3,14,17 Pept. vacc. anti-cd20 CD4-Zell-Therapie: anti-cd4 anti-cd5,7 anti-cd52 Choi and Panayi, NEJM 2001

11 Immunologische Synapse in der Synovialmembran: T-Zellen und B-Zellen H&E CD4 CD8 CD20 Wagner UG, Kurtin PJ, Wahner A, Brackertz M, Berry DJ, Goronzy JJ, Weyand CM. J Immunol Dec 1;161(11):

12 Echte Keimzentren enthalten ein Netzwerk follikulärer dendritischer Zellen

13 Antikörper gegen cyclisches citrulliniertes Peptid (CCP) AK der Klasse IgG Sensitivität % (RF: 79 %) Spezifität ~97 % (RF: 62 %) z.t. schon Jahre vor Erkrankung vorhanden

14 Anti-CCP before clinical onset of RA (Sweden) 83 early RA patients, all were former blood donors serum samples available from bloodbank from up to 10 years before onset of first symptoms Anti-CCP can be detected years before appearance of the first symptoms Rantapäa-Dahlqvist et al. Arthritis Rheum 2003

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16 Rauchen induziert Citrullinierung in Bronchial-Epithel-Zellen

17 Neues Modell

18 Interaktion Rauchen/HLA DR anti-ccp AK (+) anti-ccp AK (-) Klareskog et al. Annu Rev Immunol. 2008

19 1.Phase: Immunreaktion Klareskog et al. Annu Rev Immunol. 2008

20 2.Phase: Pathologische Immunreaktion Klareskog et al. Annu Rev Immunol. 2008

21 3.Phase: Chronische RA Klareskog et al. Annu Rev Immunol. 2008

22 Bimodal Distribution of CD19+ B cell counts in patients with rheumatoid arthritis absolute B cell count number of patients Percentage of CD19+ B cells from total peripheral lymphocytes Wagner et al., Arthritis research, 2002;4(4):R1

23 The size of the CD19+ B cell compartment is dependent on HLA DRB1 25 p=0.05 absolute B cell count p<0.001 p= SE negativ SE positive controls n=27 n=67 n=30

24 Characterization of patients with diminished CD19 percentages CD 19 low patients CD19 high patients 40 CRP level [mg/l] ** ** * time point [months]

25 Characterization of patients with diminished CD19 percentages RF IgM titer [IU/ml] RF IgA titer [IU/ml] *** ** * time point [months] CD19 low patients (n=36) CD19 high patients (n=34)

26 B cell count and coronary flow reserve p=0.028 normal CFR pathological CFR

27 Relevanz von B-Zellen für die rheumatoide Arthitis Rheumatoide Synovialmembran enthält B- zelluläre Keimzentren Anti-CCP-Antikörpernachweis ist prädiktiv für die Entwicklung einer RA und klinisch relevant für die Prognose des zu erwartenden Verlaufs Patienten mit erniedrigten B-Zell-Zahlen scheinen schweren Verlauf zu erleiden

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29 B-Zell Aktivierung BLyS = B Lymphocyte activating factor CGOB

30 Anti B-Zellen gerichtete Therapie Rituximab Ocrelizumab = anti-cd20 Antikörper Epratuzumab = anti-cd22 Antikörper Atacicept = anti-blys Antikörper TRU-015 = Polypetid, bindet an CD20 HuMax = anti-cd20 Antikörper BR3-Fc = Fusionsprotein, Prinzip wie Etanercept

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33 Die Rolle der B-Zellen bei der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis Zytokinsekretion Antigenpräsentation Auto-Antikörperproduktion Als hochwirksame Antigenpräsentierende Zellen können B-Zellen bei RA entscheidend zur T-Zellaktivierung beitragen Autoreaktive B-Zellen produzieren Auto-Antikörper, die den Krankheitsprozess bei RA vorantreiben können Aktivierte B-Zellen können Zytokine produzieren, deren pro-inflammatorische Wirkung bei RA bekannt ist Choy, Panayi. N Engl J Med 2001;344: ; Dörner, Burmester. Curr Opin Rheumatol 2003;15: ; Shaw, et al. Ann Rheum Dis 2003; 62 (Suppl. 2):ii55 59; Takemura, et al. J Immunol 2001;167: ; Edwards, et al. Immunology 1999;97:

34 Wirkmechanismus von Rituximab Komplementvermittelte B-Zell-Lyse Zellvermittelte Zytotoxizität Apoptose Silverman, Weisman. Arthritis Rheum 2003;48: ; Silverman, Carson. Arthritis Res Ther 2003; Lund et al. Curr Dir Autoimmun 2005; Duddy et al. J Immunol 2004

35 CD20+ B cell depletion in the appendix following rituximab treatment 28yo patient with SLE and thrombocytopenia, treated with rituximab Acute appendicitis Normal appendix Paran et al., Arthritis and rheumatism 2006

36 no differences between the doses

37 Rituximab verringert radiologische Progression in TNF Versagern p= Mean TSS change* p= p= Total Genant-modified Sharp score Joint space narrowing Rituximab (n=273) Placebo (n=184) Erosion score Primary analysis: Radiographs within time window, linear extrapolation from Week 24 for missing values *At Week 56 CGOB

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42 Rituximab mittel bis schwere RA offene Fragen minimal effektive Dosis Strategie, Wiederholung, Kombinationstherapie Prädiktoren für Ansprechen Langzeiteffektivität bei Wiederholung Rolle bei anderen rheumatologischen Erkrankungen Sicherheitsaspekte bei B-Zelldepletion Schwangerschaft Impfungen Consensus Statement Biologika 2007

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45 Zusammenfassung pathogenetisch orientierte Therapieprinzipien sind weiter im Kommen Biologika werden bei weiteren Erkrankungen eingesetzt gezieltere Eingriffsmöglichkeiten stehen zu erwarten eine Ausweitung des Arsenals und bessere Indikationstellung steht zu erwarten CGOB

46 Bimodal Distribution of CD19+ B cell counts in patients with rheumatoid arthritis absolute B cell count number of patients Percentage of CD19+ B cells from total peripheral lymphocytes Wagner et al., Arthritis research, 2002;4(4):R1

47 The size of the CD19+ B cell compartment is dependent on HLA DRB1 25 p=0.05 absolute B cell count p<0.001 p= SE negativ SE positive controls n=27 n=67 n=30

48 Characterization of patients with diminished CD19 percentages CD 19 low patients CD19 high patients 40 CRP level [mg/l] ** ** * time point [months]

49 Characterization of patients with diminished CD19 percentages RF IgM titer [IU/ml] RF IgA titer [IU/ml] *** ** * time point [months] CD19 low patients (n=36) CD19 high patients (n=34)

50 B cell count and coronary flow reserve p=0.028 normal CFR pathological CFR