Mathematik und Biologie Fachbereich Mathematik und Informatik Numerik AG LOEWE Zentrum für synthetische Mikrobiologie Anja Görlich Prof. Stephan Dahlke Dr. Gert Bange Prof. Bernhard Schmitt } wissenschaftliche Mitarbeiter {{ }
Mathematische Modellierung biologischer Prozesse Worum geht es?? Biologische Prozesse durch (mathematische) Formelsprache darzustellen Warum? Funktionsweise eines Prozesses besser verstehen Anstelle von Durchführung schwieriger Versuche: mathematische Modelle untersuchen Vorhersagen treffen um willkürliche und kostenintesive Experimente zu vermeiden Übertragung auf andere Prozesse künstliche Konstruktion eines ganzen Systems
Mathematik und Biologie: Wenn das Bakterium zählen lernt
Was soll untersucht werden???
Wie bewegen sich Bakterien??
Wie bewegen sich Bakterien??
Wie bewegen sich Bakterien??
Wie bewegen sich Bakterien??
Wie bewegen sich Bakterien??
Wie bewegen sich Bakterien??
Wie bewegen sich Bakterien??
Wie bewegen sich Bakterien??
Wie bewegen sich Bakterien??
Wie bewegen sich Bakterien??
Wie bewegen sich Bakterien??
Wie bewegen sich Bakterien??
Wie bewegen sich Bakterien??
Wie bewegen sich Bakterien??
Wie bewegen sich Bakterien??
Wie bewegen sich Bakterien??
Wie bewegen sich Bakterien??
Wie bewegen sich Bakterien??
Wie bewegen sich Bakterien?? Flagellen
Wie sieht ein Bakterium bzw. ein Flagellum aus?? Biologische Grundlagen
Das Bakterium - ein Prokaryot Zellinnere / Zytoplasma
Das Bakterium - ein Prokaryot Zellinnere / Zytoplasma Zellmembran
Das Bakterium - ein Prokaryot Zellinnere / Zytoplasma Zellmembran DNA
Das Bakterium - ein Prokaryot Zellinnere / Zytoplasma Zellmembran DNA Ribosom
Grampositive Bakterien Zellinnere / Zytoplasma Zellwand Zellmembran DNA Ribosom
Flagellen: Die Beine der Bakterien Zellinnere / Zytoplasma Zellwand Zellmembran DNA Flagellum Ribosom
Aufbau eines Flagellum großer Proteinkomplex Filament Stab Haken Basalkörper
Aufbau eines Flagellum großer Proteinkomplex gewendelte Proteinfäden des fettigen Proteins Flagellin Stab Filament Haken Basalkörper
Aufbau eines Flagellum großer Proteinkomplex gewendelte Proteinfäden des fettigen Proteins Flagellin durch einen Motor in Drehung versetzt Stab Filament Haken Basalkörper
Aufbau eines Flagellum großer Proteinkomplex gewendelte Proteinfäden des fettigen Proteins Flagellin durch einen Motor in Drehung versetzt wie ein Propeller, der einen Schub oder einen Zug erzeugt Filament Haken Stab Basalkörper
Anordnung und Anzahl der Flagellen
Vermehrung einer Bakterienzelle Wachstum DNA Verdopplung Zellteilung
Woher wissen die zwei Tochterzellen,... wie viele alte Flagellen sie besitzen??
Woher wissen die zwei Tochterzellen,... wie viele alte Flagellen sie besitzen?? wo die alten Flagellen sitzen?
Woher wissen die zwei Tochterzellen,... wie viele alte Flagellen sie besitzen?? wo die alten Flagellen sitzen? wie viele neue Flagellen müssen sie bauen?
Woher wissen die zwei Tochterzellen,... wie viele alte Flagellen sie besitzen?? wo die alten Flagellen sitzen? wie viele neue Flagellen müssen sie bauen? wo die neuen Flagellen gebaut werden müssen?
Woher wissen die zwei Tochterzellen,... wie viele alte Flagellen sie besitzen?? wo die alten Flagellen sitzen? wie viele neue Flagellen müssen sie bauen? wo die neuen Flagellen gebaut werden müssen? Zusammengefasst:
Woher wissen die zwei Tochterzellen,... wie viele alte Flagellen sie besitzen?? wo die alten Flagellen sitzen? wie viele neue Flagellen müssen sie bauen? wo die neuen Flagellen gebaut werden müssen? Zusammengefasst: 1. Wie zählt eine Bakterienzelle?
Woher wissen die zwei Tochterzellen,... wie viele alte Flagellen sie besitzen?? wo die alten Flagellen sitzen? wie viele neue Flagellen müssen sie bauen? wo die neuen Flagellen gebaut werden müssen? Zusammengefasst: 1. Wie zählt eine Bakterienzelle? 2. Wie misst sie einen Abstand?
Wir wissen: Die DNA enthält an einer bestimmten Stelle die Information für Anzahl und Ort der Flaggellen.
Wir wissen: Die DNA enthält an einer bestimmten Stelle die Information für Anzahl und Ort der Flaggellen. Schon während des Zellwachstums und der DNA-Verdopplung werden neue Flagellen gebaut.
Wir wissen: Die DNA enthält an einer bestimmten Stelle die Information für Anzahl und Ort der Flaggellen. Schon während des Zellwachstums und der DNA-Verdopplung werden neue Flagellen gebaut. A N Neue Flagellen werden zwischen alten Flagellen gebaut. Alternierend? N A N A N A
Zentrale Frage: Wo werden in der Mutterzelle neue Flagellen gebaut???
Mathematische Modellierung Welche der vielen Komponenten bei dem Bau eines Flagellum stellen wir in den Fokus unsere Untersuchungen um die obige Frage durch ein mathematisches Modell zu beantworten??
Überlegungen, Teil 1 jedes Flagellum besteht aus einer Vielzahl an Proteinen einige dieser Proteine werden auch an anderen Stellen einer Bakterienzelle verwendet Suche nach Proteinen, die nur für Flagellen verwendet werden Welches Protein vollendet den Bau eines Flagellum?? Protein Flagellin zum Aufbau des Filaments
Überlegungen, Teil 2 DNA wird abgelesen und das Protein Flagellin wird produziert dort, wo sich im Zellinnneren Konzentrationswolken bilden, fliesst das Flagellin in die Membran dort, wo sich in der Zellmembran Konzentrationswolken bilden, wird ein Flagellum gebaut Ziel: Finde Funktionen c 1 bzw. c 2 für das Zellinnere bzw. die Zellmembran, die die Konzentration des Proteins Flagellins angeben
Zeitliche Komponente Aufbau eines Flagellum braucht Zeit Konzentration des Flagellins ist abhängig von der Zeit Baue eine zeitliche Variable ein c 1 (t), c 2 (t) Außerdem betrachten wir verschiedene Orte in der Zelle.Dazu:
Mathematische Definition: Gebiet y x y H 0 x 1 0 x 1 Ω = [0, 1] [0, H] Γ = {(x, y) : y = 0, x (0, 1)}
Anpassung der Funktionen Konzentration des Flagellins im Zellinneren an Ort (x, y) zum Zeitpunkt t c 1 (x, y; t) (x, y) Ω
Anpassung der Funktionen Konzentration des Flagellins im Zellinneren an Ort (x, y) zum Zeitpunkt t c 1 (x, y; t) (x, y) Ω Konzentration des Flagellins in der Zellmembran an Ort (x, 0) zum Zeitpunkt t c 2 (x, 0; t) (x, 0) Γ
Anpassung der Funktionen Konzentration des Flagellins im Zellinneren an Ort (x, y) zum Zeitpunkt t c 1 (x, y; t) (x, y) Ω Konzentration des Flagellins in der Zellmembran an Ort (x, 0) zum Zeitpunkt t c 2 (x, 0; t) (x, 0) Γ keine genaue Vorschrift für c 1 (x, y; t) bzw. c 2 (x, 0; t) möglich.
Anpassung der Funktionen Konzentration des Flagellins im Zellinneren an Ort (x, y) zum Zeitpunkt t c 1 (x, y; t) (x, y) Ω Konzentration des Flagellins in der Zellmembran an Ort (x, 0) zum Zeitpunkt t c 2 (x, 0; t) (x, 0) Γ keine genaue Vorschrift für c 1 (x, y; t) bzw. c 2 (x, 0; t) möglich. Aber:
Anpassung der Funktionen Konzentration des Flagellins im Zellinneren an Ort (x, y) zum Zeitpunkt t c 1 (x, y; t) (x, y) Ω Konzentration des Flagellins in der Zellmembran an Ort (x, 0) zum Zeitpunkt t c 2 (x, 0; t) (x, 0) Γ keine genaue Vorschrift für c 1 (x, y; t) bzw. c 2 (x, 0; t) möglich. Aber: Wir können Annahmen darüber aufstellen, wie sich die Konzentrationen in Ort und Zeit verändern
Anpassung der Funktionen Konzentration des Flagellins im Zellinneren an Ort (x, y) zum Zeitpunkt t c 1 (x, y; t) (x, y) Ω Konzentration des Flagellins in der Zellmembran an Ort (x, 0) zum Zeitpunkt t c 2 (x, 0; t) (x, 0) Γ keine genaue Vorschrift für c 1 (x, y; t) bzw. c 2 (x, 0; t) möglich. Aber: Wir können Annahmen darüber aufstellen, wie sich die Konzentrationen in Ort und Zeit verändern
Konzentration c 1 ( 1 2, H 2 ; t) Mathematisches Werkzeug: (partiellen) Ableitungen Veränderungen in der Zeit c 1(x, y; t) = c 1(x, y; t) t c 2(x, 0; t) = c 2(x, 0; t) t 0 =0 + - Zeitpunkt t =0 Veränderungen im Ort, z.b. c 1(x, y; t) = c 1(x, y; t) y c 2(x, y; t) = c 2(x, y; t) x zweimal Ableiten: Änderung der örtlichen Änderung c 1 (x, y; t) = 2 c 1 (x, y; t) x 2
Wie verändert sich die Konzentration des Flagellins in der Zeit? Annahme 1: Diffusion
Diffusion ungerichtete Zufallsbewegung von Stoffen aufgrund ihrer thermischen Energie
Diffusion ungerichtete Zufallsbewegung von Stoffen aufgrund ihrer thermischen Energie Abbau von Konzentrationsunterschieden
Diffusion ungerichtete Zufallsbewegung von Stoffen aufgrund ihrer thermischen Energie Abbau von Konzentrationsunterschieden Durchmischung mehrerer Stoffe
Diffusion ungerichtete Zufallsbewegung von Stoffen aufgrund ihrer thermischen Energie Abbau von Konzentrationsunterschieden Durchmischung mehrerer Stoffe Geschwindigkeit der Diffusion abhängig von verschiedenen Faktoren.
Wie verändert sich die Konzentration des Flagellins in der Zeit? Annahme 1: Diffusion
Wie verändert sich die Konzentration des Flagellins in der Zeit? Annahme 1: Diffusion im Zellinneren Ω mit Diffusionskonstante D1 ( 2 ) c 1 (x, y; t) D 1 c 1 (x, y; t) = D 1 x 2 + 2 c 1 (x, y; t) y 2
Wie verändert sich die Konzentration des Flagellins in der Zeit? Annahme 1: Diffusion im Zellinneren Ω mit Diffusionskonstante D1 ( 2 ) c 1 (x, y; t) D 1 c 1 (x, y; t) = D 1 x 2 + 2 c 1 (x, y; t) y 2 in der Zellmembran Γ mit Diffusionskonstante D 2 ( 2 ) c 2 (x, y; t) D 2 c 2 (x, 0; t) = D 2 x 2
Wie verändert sich die Konzentration des Flagellins in der Zeit? Annahme 1: Diffusion im Zellinneren Ω mit Diffusionskonstante D1 ( 2 ) c 1 (x, y; t) D 1 c 1 (x, y; t) = D 1 x 2 + 2 c 1 (x, y; t) y 2 in der Zellmembran Γ mit Diffusionskonstante D 2 ( 2 ) c 2 (x, y; t) D 2 c 2 (x, 0; t) = D 2 x 2 0 < D 2 << D 1 1, da
Wie verändert sich die Konzentration des Flagellins in der Zeit? Annahme 1: Diffusion im Zellinneren Ω mit Diffusionskonstante D1 ( 2 ) c 1 (x, y; t) D 1 c 1 (x, y; t) = D 1 x 2 + 2 c 1 (x, y; t) y 2 in der Zellmembran Γ mit Diffusionskonstante D 2 ( 2 ) c 2 (x, y; t) D 2 c 2 (x, 0; t) = D 2 x 2 0 < D 2 << D 1 1, da das Zytoplasma ist eine wässrige Substanz schnelle Diffusion
Wie verändert sich die Konzentration des Flagellins in der Zeit? Annahme 1: Diffusion im Zellinneren Ω mit Diffusionskonstante D1 ( 2 ) c 1 (x, y; t) D 1 c 1 (x, y; t) = D 1 x 2 + 2 c 1 (x, y; t) y 2 in der Zellmembran Γ mit Diffusionskonstante D 2 ( 2 ) c 2 (x, y; t) D 2 c 2 (x, 0; t) = D 2 x 2 0 < D 2 << D 1 1, da das Zytoplasma ist eine wässrige Substanz schnelle Diffusion die Zellmembran besteht aus Fetten(Lipiden) und fettigen Proteinen langsame Diffusion
Wie verändert sich die Konzentration des Flagellins in der Zeit? Annahme 2: Zu- und Abfluss
Zu- und Abfluss Zufluss Abfluss Öffnung einer Barriere
Zu- und Abfluss Zufluss Abfluss Öffnung einer Barriere Ab- oder Zufluss eines Stoffes
Zu- und Abfluss Zufluss Öffnung einer Barriere Abfluss Ab- oder Zufluss eines Stoffes Ab- bzw. Zuflussraten abhängig von vielen Faktoren, z.b.
Zu- und Abfluss Zufluss Öffnung einer Barriere Abfluss Ab- oder Zufluss eines Stoffes Ab- bzw. Zuflussraten abhängig von vielen Faktoren, z.b. Größe der Öffnung
Zu- und Abfluss Zufluss Öffnung einer Barriere Abfluss Ab- oder Zufluss eines Stoffes Ab- bzw. Zuflussraten abhängig von vielen Faktoren, z.b. Größe der Öffnung vorhandene Kapazität
Zu- und Abfluss Zufluss Öffnung einer Barriere Abfluss Ab- oder Zufluss eines Stoffes Ab- bzw. Zuflussraten abhängig von vielen Faktoren, z.b. Größe der Öffnung vorhandene Kapazität Sättigung
Wie verändert sich die Konzentration des Flagellins in der Zeit? Annahme 2: Zu- und Abfluss
Wie verändert sich die Konzentration des Flagellins in der Zeit? Annahme 2: Zu- und Abfluss Zufluss vom Zellinneren in die Zellmembran mit Zuflussrate z zc 1 (x, 0; t)
Wie verändert sich die Konzentration des Flagellins in der Zeit? Annahme 2: Zu- und Abfluss Zufluss vom Zellinneren in die Zellmembran mit Zuflussrate z zc 1 (x, 0; t) Abfluss von der Zellmembran in das Zellinnere mit Abflussrate a ac 2 (x, 0; t)
Wie verändert sich die Konzentration des Flagellins in der Zeit? D1 z a D2
Zusammensetzen Zellinneren Zellmembran c 1 (x, 0; t) t = D 1 c 1 (x, y; t) c 2 (x, 0; t) t mit 0 < D 2 << D 1 1 = D 2 c 2 (x, 0; t) + zc 1 (x, 0; t) ac 2 (x, 0; t) Aber: Diese Gleichungen gelten jeweils nur für das Innere der Gebiete. Was passiert am Rand???
Randbereiche von Ω Oberer Rand: Es soll dort in y-richtung kein Flagellin verloren gehen. Homogene Neumann-RB c 1 (x, H; t) y = 0 Linker und rechter Rand: Konzentration des Flagellins soll rechts und links gleich sein. 1-periodischen RB H y c 1 (0, y; t) = c 1 (1, y; t) 0 0 x 1 Unterer Rand: Aktiver Austausch mit der Zellmembran. Cauchy- RB D 1 c 1 (x, 0; t) y = zc 1 (x, 0; t) + ac 2 (x, 0; t)
Randbereiche von Γ Linker und rechter Rand: Konzentration des Flagellins soll rechts und links gleich sein. 1-periodischen RB c 2 (0, 0; t) = c 2 (1, 0; t) 0 x 1
Randwert-Problem: System von Differentialgleichungen mit Randbedingungen Suche Funktionen c 1 (x, y; t) und c 2 (x, 0; t), die Folgendes zur Zeit t erfüllen: c 1 (x, 0; t) t = D 1 c 1 (x, y; t), (x, y) (0, 1) (0, H) c 2 (x, 0; t) t = D 2 c 2 (x, 0; t) + zc 1 (x, 0; t) ac 2 (x, 0; t), x (0, 1) c 1 (x, H; t) y = 0, x (0, 1) c 1 (0, y; t) = c 1 (1, y; t), y [0, H] c 1 (x, 0; t) D 1 y = zc 1 (x, 0; t) + ac 2 (x; t), x (0, 1) c 2 (0, 0; t) = c 2 (1, 0; t) mit 0 < D 2 << D 1 1 sowie z > 0, a > 0
Mathematische Untersuchungen Modellierung ist (erst einmal) abgeschlossen keine explizite Lösung vorhanden Verwende numerische Verfahren zur Annäherung an die Lösung Untersuche Verhalten dieser Funktion neue mathematische Probleme
Ort x Ort x Konzentration des Flagellins in der Zellmembran hoch Zeit t niedrig Zeit t
Konzentration des Flagellins in der ganzen Zelle
Vielen Dank für ihre Aufmerksamkeit und noch viel Spaß bei Campus Marburg 2016!