Die Therapie des Diabetes beim geriatrischen Patienten: Probleme, Ziele, Auswahl der Medikamente

Die Therapie des Diabetes beim geriatrischen Patienten: Probleme, Ziele, Auswahl der Medikamente M. Lechleitner ö Landeskrankenhaus Hochzirl Anna Dengel Haus Brixen November 2011

Diabeteshäufigkeit und Lebensalter 25 Estimated Prevalence of Diabetes in Adults ( 20 years old) in the US, 2007 a 23.8 Adults With Diagnosed and Undiagnosed Diabetes, % 20 15 10 5 2.6 10.8 0 20 39 40 59 60 Age Groups a Estimates of the total number of persons with diabetes and the prevalence of diabetes (diagnosed and undiagnosed) in 2007 were derived using 2003 2006 National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), 2004 2006 National Health Interview Survey (NHIS), 2005 Indian Health Service (IHS) data, and 2007 resident population estimates. US Dept of Health and Human Services. www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/ndfs_2007.pdf. Accessed February 26, 2010.

60% aller Typ 2 Diabetiker sind über 60 Jahre alt das Vorliegen eines Diabetes erhöht die Morbidität und Mortalität geriatrische Syndrome Berücksichtigung bei Therapiezielen und Therapiewahl

Folgen des Diabetes mellitus im Alter erhöhte Morbidität Kardiovaskiläre Erkrankungen PAVK Schlaganfall Mikroangiopathische Veränderungen (Niere, Augen, Nerven) erhöhtes Risiko kognitive Einschränkungen (Demenz) erhöhtes Tumorrisiko erhöhtes Sturz- und Frakturrisiko erhöhte Mortalität Risiko Verlust Selbstversorungsfähigkeit Risiko Pflegebedürftigkeit Reduzierte Lebensqualität

Insulin resistance and pathological brain aging (Cholerton et al, Diabetic Medicine 2011) Beeinträchtigung der beta Amyloid Clearance Insulin receptors in the synapses of astrocytes and neurons Niedrigere cerebrale Insulinspiegel Blood brain barriere Down-Regulation des Insulintransports Insulinresistenz und chronische periphere Hyperinsulinämie

Leitlinienempfehlungen Therapieziele Therapieoptionen

Surrogatparameter Laborwerte

Blutzuckerwerte Glucosurie HbA1c 8 % HbA1c 6.5 %

Therapie-Ziele für den älteren Diabetiker Guidelines des American Geriatric Society Panel (JAGS 2003) Nüchternblutzucker Postprandialer Blutzucker < 120 mg/dl < 160 mg/dl HbA1c < 7.0% Blutdruck LDL-Cholesterin Triglyceride HDL-Cholesterin < 140/80 mm Hg (130/80 mm Hg) < 100 mg/dl < 150 mg/dl > 40 mg/dl

American Diabetes Association IDF DDG (www.deutsche-diabetes-gesellschaft-de) ÖDG (www.oedg.org) Leitlinien zur Therapie des Typ 2 Diabetes Abschnitte Geriatrie

Praxisleitlinien der DDG 2009 Lebensverlängerung Lebensqualität Vermeiden mikrovaskulärer und makrovaskulärer Komplikationen Leitliniengerechte Therapie Funktionserhalt/Funktionsverbesserung Symptomkontrolle Vermeiden Komata Akzeptanz von Therapieverweigerung und Therapieabbruch Begleitung Sterbeprozess Patientenwille /Patientenverfügung

Patienten mit gutem funktionellen Status Therapie des Diabetes mellitus steht im Vordergrund (HbA1c <7%) Patienten mit eingeschränktem funktionellen Status Therapie der makrovaskulären Komplikationen im Vordergrund (HbA1c 7-8%) Software\ Mi croschlechtem funktionellen Status (Multimorbidität) Therapie geriatrischern Symptome im Vordergrund (HbA1c <8%) DDG

Leitlinienempfehlungen Geriatrie - Ziele ÖDG 2009 (P. Fasching) HbA1c <7.0%, im Einzelfall höhere Werte bis 8.0% Therapieintensivierung auf alle Fälle bei wiederholten Nüchternblutzuckerwerten über 150 mg/dl und postprandialen Blutzuckerwerten über 300 mg/dl RR<130/80 mm Hg, bei über 80-Jährigen eher <145/90mm Hg Lipidzielwerte entsprechend funktionellem Zustand

Behandlungsziele beim geriatrischen Patienten HbA1c <7% bzw. >oder= 8% bei Frailty (European Diabetes Working Party for Older Persons 2008) Vermeiden von diabetischen Akutsituationen (Hypoglykämie, hyperglykämische Entgleisung) Erhalt einer größtmöglichen Selbständigkeit und damit Lebensqualität Verbesserungen hinsichtlich geriatrischer Symptome Vermeiden von Arzneimittelnebenwirkungen (Polypharmazie und Interaktionen) Prävention und Therapie diabetischer Spätkomplikationen Reduktion der Multimorbidität

Risiko strikte glykämische Kontrolle? Grundsätzlich glykämische Kontrolle wichtig!!! Hinsichtlich Zielwertdefinition Beachtung von Lebensalter Diabetesdauer Ausgangs-HbA1c Manifester CV-Erkrankung

Survival as a function of HbA1c in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study (Currie et al, Lancet 2010) UK General Practice Research Database (1986-2008) 27 965 Patienten im Lebenslater über 50 Jahre Korrelation HbA1c mit Gesamtmortalität HbA1c 6.4% (6.1-6.6%)- HR 1.53 (95% CI: 1.32-1.76) HbA1c 7.5% (7.5-7.6%) - niedrigeste Mortalität HbA1c 10.5% (10.1-11.2%) HR 1.79 (95% CI: 1.56-2.06) U-förmige Korrelation

Therapie

Therapie des Typ 2 Diabetes mellitus Lebensstilmaßnahmen Nicht-Rauchen Gesunde Ernährung KEINE DIÄTEN Bewegung Strukturierte Schulung Medikamentöse Therapie Antiglykämisch Antihypertensiv Statine

Body Mass Index - Defintion kg / m 2 Korrelation mit Fettanteil nicht bei geriatrischen Patienten Normalwerte für Menschen über dem 65. Lebensjahr (ESPEN 2000): < 18,5 18,5-19,9 20-21,9 22-26,9 27-29,9 > 29,9 Schwere Malnutrition leichte Malnutrition Erhöhtes Risiko für Malnutrition normal Übergewicht Adipositas WHO-Kriterien - altersunabhängig < 18,5 18,5-24,9 = 25 = 30 reduziert normal Übergewicht Adipositas

Empfehlungen für ältere Menschen Keine strengen und einseitigen Diäten Hochwertige Nahrung (Proteine, Vitamine, Mineralstoffe) Zusätzlich Calcium und Vitamin D Keine strenge Kochsalzeinschränkung Ausreichende Flüssigkeitszufuhr Eventuelle Zusatznahrung (Erkrankungen, Wundheilung)

Geriatrische Syndrome bei Typ 2 Diabetes Berücksichtigung in der Therapiewahl - Demenz - Inkontinez - Immobilität - Behinderung (Amputation) - Seheinschränkung (DRP, Cataract, Makuladegeneration) - Prämature Atherosklerose - Chronische Schmerzzustände - Depression - Sturzrisiko - Arzneimittelinterferenz

Therapiewahl Form der antiglykämischen Therapie - Leitlinienempfehlungen - Glucophänotyp (Pathophysiologie: Insulinresistenz, Insulindefizit) - Körpergewicht - Kontraindikationen - Zulassungsbestimmungen - Umsetzbarkeit im Alltag - Studien-Evidenz

Pathophysiologie des Typ-2-Diabetes Inselzelldysfunktion Glucagon (α-zelle) Muskel Fett- gewebe Bauch- speicheldrüse se Leber Insulin (β-zelle) Hyperglykämie Hepatischer Glucosesekretion Insulinresistenz Glucoseaufnahme Kahn CR, Saltiel AR. In: Kahn CR et al., Hrsg. Joslin s Diabetes Mellitus. 14. Ausg. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145 168.

Glucophänotyp Erhöhter Nüchternblutzucker (Insulinresistenz) Erhöhter postprandialer Blutzucker (gestörte Insulinsekretion) Kombinationstherapieformen bei zunehmender Diabetesdauer

ADA/EASD T2DM treatment algorithm Lifestyle intervention + metformin If HbA 1c 7% Add basal insulin (most effective) Add sulfonylurea (least expensive) Add glitazone (no hypoglycemia) If HbA 1c 7% If HbA 1c 7% If HbA 1c 7% Intensify insulin Add glitazone Add basal insulin Add sulfonylurea If HbA 1c 7% If HbA 1c 7% Add basal or intensify insulin Intensive insulin + metformin +/- glitazone Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31:173 5.

2008 CDA Pharmacotherapy Algorithm L I F E S T Y L E Clinical assessment Lifestyle intervention (initiation of nutrition therapy and physical activity) A1C < 9.0% A1C = 9.0% Initiate metformin Initiate pharmacotherapy immediately without waiting for effect from lifestyle interventions: Consider initiating metformin concurrently with another agent from a different class; or Initiate insulin If not at target Add an agent best suited to the individual: Alpha-glucosidase inhibitor Incretin agent: DPP-4 inhibitor Insulin Insulin secretagogue: meglitinide, sulfonylurea TZD Weight-loss agent If not at target Add another drug from a different class; or Add bedtime insulin to other agent(s); or Intensify insulin regimen Symptomatic hyperglycemia with metabolic decompensation Initiate insulin ± metformin Timely adjustments to and/or addition of antihyperglycemic agents should be made to attain target A1C within 6-12 months CDA Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes 2008; 32(suppl 1):S1-S201.

ÖDG Guidelines 2009

Für geriatrische Patienten individuelles Vorgehen Funktioneller Zustand, Kontraindikationen Kein generell gültiges Therapieregimen wie bei jüngeren Patienten

Antiglykämische Therapie Wirkweise Effektivität Studien - ältere Patienten?

Pathogenetische Faktoren Typ 2 Diabetes mellitus (DeFronzo, Lancet 2011) Verminderter Inkretineffekt Gesteigerte Lipolyse Reduzierte Glukoseaufnahme Beeinträchtige Insulinsekretion Gesteigerte Glucagonsekretion Hyperglykämie Gesteigerte Glukoseresorption Gesteigerte hepatische Glucoseproduktion Neurotransmitterdysfunktio n Reduzierte Glukoseaufnahme

Wirkansätze oraler Antidiabetika Sulfonylharnstoffe Glinide DPP-4 Hemmer GLP-1 Analoga Metformin Hepatische Glukoseüberproduktion Beta- und Alphazelldefekt Hyperglykämie Metformin Pioglitazon Insulinresistenz Alpha-Glucosidase -Hemmer

OAD - HbA1c Reduktion α-glukosidase-hemmer HbA1c 0.7% Darm Pankreas Sulfonylharnstoffe HbA1c -2.0% Glinide HbA1c -1,3% DPP-4 Hemmer HbA1c -1.3% Glukose Insulin Metformin HbA1c -1.5% Fett Glitazone HbA1c -1.4% Leber Skelettmuskel

Wirkmechanismen oraler Antidiabetika Orale Monotherapien SH Repaglinid TZD Metformin α-glucosidase- Inhibitoren DPP-4- Inhibitoren Wirkmechanismus Erhöhung der Insulinausschüttung Erhöhung der Insulinsensitivität Reduktion der hepatischen Glukoseproduktion SH=Sulfonylharnstoffe; TZD=Thiazolidindione; DPP-4=Dipeptidyl-Peptidase 4. Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360 372; Gallwitz B. Minerva Endocrinol. 2006;31:133 147; Nathan DM et al., Diabetologia. 2006;49:1711 1721.

Antiglykämische Therapie Probleme beim geriatrischen Patienten Disaccharidasehemmer Gastrointestinale Probleme Metformin Kontraindikation bei eingeschränkter Nierenfunktion Appetithemmung, gastrointestinale Probleme Glitazone Ödeme, Herzinsuffizienz Periphere Knochenfrakturen bei älteren Frauen Sulfonylharnstoffderivate Hypoglykämie Repaglinid Hypoglykämie GLP-1-Analoga Übelkeit, Gewichtsreduktion DPP-4-Hemmer (Gliptine) Tendenziell Gewichtsreduktion Insuline Hypoglykämie

Ödeme unter Glitazonen Proportion of patients (%) 18 16 14 12 10 8 6 4 2 4.8 1.2 Pioglitazone 1 Plazebo oder Kombination 7.2 6.0 2.1 2.5 15.3 7.0 0 Monotherapie Kombination mit SHs Kombination mit Metformin Kombination mit Insulin Actos [prescribing information]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company, 2004

Schwere Hypoglykämien sind für nahezu 20 % aller stationären Behandlungen wegen Typ-2-DM bei älteren Menschen verantwortlich schwere Hypoglykämie 17% dekompensierter DM 38% chronische Komplikationen des DM 17% akute kardiov. Ereignisse 14% interkurrente Erkrankung 14% Greco D, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2010; 118: 215 219

Hypoglykämie mit Notwendigkeit zur stationären Aufnahme bei älteren Menschen am häufigsten!!! 40 35 Number of subjects 30 25 20 15 10 5 0 17 20 21 30 31 40 41 50 51 60 61 70 71 80 81 90 Age range (Years). Ben-Ami H, et al. Arch Intern Med. 1999;159:281-4.

Symptome der Hypoglykämie Neurologisch 1,2 Neuroglycopenisch 1,2 Adrenerg Palpitationen Tremor Unruhe Cholinergic Schwitzen Hunger Parästhesie Kognitive Beeinträchtigung Verhaltensänderung Psychomotorische Anomalien Krämpfe Koma Factors affecting glycemic thresholds are poorly controlled type 1 and type 2 diabetes, tight glycemic control in type 1 diabetes, and older age. 2,3 1. Cryer PE.. J Clin Invest. 2007;117(4):868 870. 2. Cryer PE.. Diabetes Care. 2003;26(6):1902 1912. 3. Meneilly GS et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78(6):1341 1348.

Hypoglykämie und kardiale Komplikationen Plasma glucose level 110 6 100 5 90 4 3 2 80 70 60 50 40 30 Increased Risk of Cardiac Arrhythmia 1 Abnormal prolonged cardiac repolarization? QTc and QTd Sudden death Progressive Neuroglycopenia 2 Cognitive impairment Unusual behavior Seizure Coma Brain death 1 20 mmol/l 10 mg/dl 1. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299 307. 2. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868 870.

Hypoglyämie und QT-Verlängerung Mean QT interval, ms 450 440 430 420 410 400 390 380 370 360 0 Baseline (t=0) End of clamp (t=150 min) P=NS Euglycemic clamp (n=8) P=0.0003 Hypoglycemic clamp 2 weeks after glibenclamide withdrawal (n=13) Significant prolongation of QT interval after hypoglycemic clamps Increased risk of arrhythmias NS=not significant. Thirteen patients with type 2 diabetes taking combined insulin and glibenclamide treatment were studied during hypoglycemia; 8 participated in the euglycemic experiment. The aim was to achieve stable hypoglycemia between 2.5 and 3.0 mmol/l (45 and 54 mg/dl) during the last 60 minutes of the experiment. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299 307.

UKPDS 34 Patientencharakteristika Conventional Metformin Insulin Chlorpropamid Glibenclamide therapy (n=411) (n=342) (n=409) (n=265) (n=277) age 53 (9) 53 (8) 53 (8) 53 (9) 53 (8) F/M 218 /193 185 /157 217 /192 146 / 119 150 /127 BMI 31.8 (4.9) 31.6 (4.8) 31.0 (4.2) 31.2 (4.5) 31.5 (4.4) HbA1c 7.1 (1.5) 7.3 (1.5) 7.2 (1.5) 7.2 (1.7) 7.2 (1.5)

Inkretinsystem als neues Therapiekonzept Inkretine: gastrointestinale Hormone, die durch die Nahrungszufuhr freigesetzt werden GLP-1: Stimuliert die Insulinsekretion Hemmt die Glucagonsekretion ZNS: Sättigung Hemmung der Magenentleerung Beta-Zell protektive Effekte

Die entero-insulinäre Achse Endocrine transmission CHO AA FA H + GUT GIP Neuro-transmission GLP-1 A- B- D- PP- Islet Cells Pancreas Substrate stimulation AA: Amino acid; CHO: Carbohydrate; FA: Fatty acids; GLP: Glucagon-like peptide; GIP: Gastric inhibitory peptide. Adapted from: Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16:75-85.

Inkretine Beeinflussung der Insulin- und Glucagonsekretion Freisetzung von Inkretinen Glucoseabhängig Insulin aus β-zellen (GLP-1 und GIP) Nahrungsaufnahme Glucoseaufnahme (Muskulatur) GI-Trakt Aktives GLP-1 & GIP DPP-4 Enzym β-zellen α-zellen Glucoseabhängig Glucagon aus α-zellen (GLP-1) Glucoseproduktion der Leber Reduktion der Hyperglykämie Inaktives GLP-1 Inaktives GIP Brubaker PL et al., Endocrinology 2004;145:2653 2659; Zander M et al., Lancet 2002;359:824 930; Ahren B. Curr Diab Rep 2003;3:365 372; Buse JB et al., in Williams Textbook of Endocrinology. 10. Ausg. Philadelphia, Saunders, 2003:1427 1483; Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929 2940.

Natives GLP-1 wird innerhalb weniger Minuten abgebaut (durch das Enzym DPP-4) Therapie: -Kontinuierliche Infusion von GLP-1 -GLP-1 Analoga (inert gegenüber Metabolisierung) -Hemmung von DPP-4

GLP-1 Analoga (Exenatide, Liraglutide): Injektion erforderlich Entwicklungen mit ev.vorteil für ältere Patienten Wirkdauer verlängert Injektion 1x wöchentlich DPP-4 Hemmer (Gliptine): orale Therapie

GLP-1 HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspValSerSer TyrLeuGluGlyGlnAla AlaLysGluPhe Ile AlaTrpLeuValLysGly ArgGly Ort der proteolytischen Inakltivierung (DPP IV) 37 Glyzin-verlängerte Form (7-37) HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspValSerSer TyrLeuGluGlyGlnAla AlaLysGluPhe Ile AlaTrpLeuValLysGly ArgAmid (7-36)Amid 7 10 15 20 25 30 35 36 Liraglutide (NN2211; NovoNordisk) 7 HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspValSerSer TyrLeuGluGlyGlnAla AlaLysGluPhe Ile AlaTrpLeuValArgGly ArgGly 7 Glu Albumin CJC-1131 (ConjuChem) HisD-AlaGluGlyThrPheThrSerAspValSerSer TyrLeuGluGlyGlnAlaAla LysGluPhe Ile AlaTrpLeuValLysGlyArgLys Amid O Chemisches Reagenz (kovalente Bindung an Albumin) Albumin C-16 Fettsäure (nicht-kovalente Bindung an Albumin) N O MPA O H N GLP-1 Analoga resistent gegenüber Metabolisierung Lys-AEEA linker O O O Exenatide (AC2993, Exendin-4, Amylin Pharmaceuticals/Eli Lilly & Co.) HisGlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLys GlnMetGluGluGluAla ValArgLeu Phe IleGluTrpLeuLysAsnGly GlyProSerSerGlyAlaProProProSer Amid e

Liraglutid 1 mal tägliche sc Injektion Plazebo (n=13) Liraglutide (6 µg/kg 1xtgl. s.c.) (n=13) Plasmaglukose (mmol/l) 14 12 10 8 6 0 0 4 8 12 16 20 24 260 220 180 140 100 Plasmaglukose (mg/dl) 24-h Glukose AUC (mmol/l/h, mean ± SE) 232.3 ± 21.9 187.5 ± 14.0 (p = 0.01) Zeit nach Injektion (Stunden) Injektion (08.00) Nach: Degn et al. Diabetes 2004;53:1187-1194. Data are mean ± SEM

Kombination Liraglutide und Metformin HbA 1c (%) durchschnittliche Änderung vs. Baseline am Studienende 0-0.2-0.4-0.6-0.8-1 -1.2-1.4 ** p = 0.15 ** p = 0.04 * p < 0.001 p < 0.0001 p = 0.33 Metformin (n=36) Liraglutide (n=36) Metformin + glimepiride (n=36) Liraglutide + metformin (n=36) Nach: Nauck et al. Diabetes 2004;52(suppl 2):A83. Data are mean ± 95% CI. *p < 0.01 vs baseline; **p < 0.0001 vs baseline. n=number randomised

Liraglutide versus sitagliptin for patients with type 2 diabetes, who do not have adequate glycaemic control with metformin: a 26-week, randomised, parallel-group, open-label trial (Pratley et al, Lancet 2010) Typ 2 Diabetiker im Alter von 18-80 Jahren HbA1c 7.5-10% Dauer 26 Wochen HbA1c Reduktion: Liraglutide 1.8 mg (n=218): -1.5% Liraglutide 1.2 mg (n=221): -1.24% Sitagliptin 100 mg (n=219): -0.34%

Kombination Liraglutide - Metformin geringes Hypoglykämierisiko Leichte Hypoglykämien/ Patient/Jahr 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Liraglutide 1,2 mg Liraglutide 1,8 mg Placebo Glimepirid Die Häufigkeit leichter Hypoglykämien befindet sich auf Placeboniveau (LEAD 2) Es gibt ein geringes, aber etwas höheres Risiko leichter Hypoglykämien bei Kombination mit Sulfonylharnstoffen (1,0 Ereignisse je Patient, jedes zweite Jahr; LEAD 1) Nauck et al. Diabetes Care 2009; 32:84 90 (LEAD 2); Marre et al. Diabet Med 2009; 26: 268 278 (LEAD 1)

Begrenzung Einsatz GLP-1 Analoga beim geriatrischen Patienten -Notwendigkeit zur Injektion -Gewichtsreduktion -Vor allem initial Übelkeit und gastrointestinale Nebenwirkungen

Hemmung von DPP-4 - Anstieg von aktivem GLP-1 Mahlzeit Freisetzung von GLP-1 GLP-1 t ½ =1 2 min Actives GLP-1 DPP-4 Hemmer (Gliptine) DPP-4 Inaktives GLP-1 (>80% of pool) Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR. Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 1126-1131.

Sitagliptin erhöhte die Konzentrationen von aktivem GLP-1 um das 2-fache Veränderung bei aktiver GLP-1 (pm) 20 15 10 5 0 OGTT Sitagliptin 25 mg (n=56) Sitagliptin 200 mg (n=56) Placebo (n=56) 0 1 2 3 4 5 6 7 Stunden nach Dosis ~2-fache Erhöhung mit Sitagliptin vs. Placebo (p<0,001 für beide Dosen)

Kombination der Gliptine mit weiteren OAD Ergänzung der Wirkeffekte - Zulassung Insulinresistenz (beeinträchtigte Insulinwirkung) Dysfunktion der Pankreasinselzellen Unzureichende Glukagonsuppression (Alphazelldysfunktion) Unzureichende Insulinsekretion (Betazelldysfunktion) Fortschreitende Abnahme der Betazellfunktion Metformin Glitazone DPP--4 Hemmer Sulfonylharnstoffe Glinide DPP-4 Hemmer Vildagliptin/Metformin Modifiziert nach DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003; 3(suppl 1): S24 S40.

Starke HbA1c Senkung bei einer zusätzlichen Gabe von Sitagliptin zu Metformin nach 18 Wochen HbA 1c 9.2 HbA 1c (%) 8.8 8.4 Unterschied zu Plazebo -1.0% P<0.001 8.0 0 6 12 18 Weeks Sitagliptin 100 mg Placebo LS mean change; Full Analysis Set Population Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin als Add-on-Therapie zu Metformin bei Diabetes-Typ-2-Patienten. Raz I, Chen Y, Mei W, et al, fort he Sitagliptin 053 Study Group; R Raz ; Current Medical Research Opinion. 2008; 24(2): 537-550

Vildagliptin add-on Sulfonylharnstoff: Einfluss auf den HbA 1c HYPO RISIKO! Mean HbA1c (%) 9.0 8.8 8.6 8.4 8.2 8.0 7.8 Senkung des HbA 1c über 24 Wochen in der Kombination mit Glimepirid (4 mg) Vildagliptin 50 mg 1xtgl. + Glim (n=132) Vildagliptin 50 mg 2xtgl. + Glim (n=132) Placebo + Glim (n=144) * -0.6% vs. Placebo -0.7% vs. Placebo 7.6-4 0 4 8 12 16 20 24 Glim=Glimepirid; ; SU=Sulfonylharnstoff *P <0.001 vs PBO. Primary intention-to-treat population. Garber A, et al. Diabetes Obes Metab 2008 Zeit (Wochen) *

DPP-4 Hemmer Pharmakokinetische Eigenschaften (Scheen, Diabetes, Obesity & Metabolism 2010) Parameters Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin T max (h) 1-4 1.75 2 Volume distribution (L) 198 71 151 Terminal t1/2 (h) 12.4 2-3 2.5 Total plasma clearance (ml/min) 416 683 NA Renal clearance (ml/min) 350 217 230 Primary metabolites 6 (inactive) LAY 151 (inactive) BMS-510849 (active) Absolute bioavailability (%) 87 85 67 Fraction bound to protein (%) 38 9.3 Very low Excreted in faeces (%) 13 4.5 22 Excreted in urine (%) 87 85 75 Proportion excreted unchanged (%) 79 23 24 Active tubular secretion yes yes yes Substrate for p-glycoprotein yes yes yes Substrate for CYP3A4 no no yes Dose proportionality yes yes yes Effect of food no no no

DPP-4 Hemmer Pharmakokinetische Eigenschaften (Scheen, Diabetes, Obesity & Metabolism 2010) Characteristics Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin Alogliptin LInagliptin Therapeutic dose (mg/day) 100 2x50 5 12.5-25 5 half-life long short short (but active metabolite) long very long administration once daily twice daily once daily once daily once daily active metabolite no no yes no no fraction bound to protein (%) intermediate low very low rather low high renal excretion predominant intermediate predominant predominanat low dose reduction with renal impairment drug-drug interaction dose reduction with CYP3A4 inhibitors yes (25-50 mg) no yes (2.5 mg) probably yes probably no no no yes no no no no yes (2.5 mg) no no

DPP-4 Hemmer und geriatrische Patienten - Studien unter Einbeziehung geriatrische Patienten - gute Verträglichkeit - geringes Hypoglykämierisiko - auch bei eingeschränkter Nierenfunktion dosisadaptiert einsetzbar - Kombinierbarkeit - Geringes Interaktionspotential ABER: - keine Langzeitdaten - Kosten

Wirksamkeit von Sitagliptin bei älteren Patienten (=65) 206 Typ-2-Diabetes Patienten (HbA1c 7,0% -10,0%) Untersuchungszeitraum: 24 Wochen Sitagliptin Monotherapie vs. Placebo Primärer Endpunkt: HbA1c Senkung Barzilai N et al. Poster presented at: American Diabetes Association 69th Scientific Sessions. New Orleans, LA. June 5 9, 2009.

Wirksamkeit von Sitagliptin bei älteren Patienten (=65) Barzilai N et al. Poster presented at: American Diabetes Association 69th Scientific Sessions. New Orleans, LA. June 5 9, 2009.

Vildagliptin - HbA1c- bei geriatrischen Patienten Nach 24 Behandlungswochen mit 2 x tgl. 50 mg Vildagliptin Monotherapie Add-on Metformin n = 2303 62 910 25 Ausgangsw. 8,7 8,3 8,4 8,5 Veränderung von HbA1c (%) gegenüber Ausgangswert 0,0-0,2-0,4-0,6-0,8-1,0-1,2-1,4-1,6-1,8-1,2-0.9 * * -0,9-0.9 Wirksamkeitspool: Alle randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studien mit parallelen Gruppen und einer Dauer von = 24 Wochen und Patienten = 75 Jahre. Nur Studien mit der zugelassenen Dosis von 2 x tgl. 50 mg. Einschließlich 7 Studien mit Monotherapie und 3 Studien Add-on zu Metformin. Schweizer A et al. Diab Obes Metab 2011;13(1):55 64 * -1.1 * Alter < 75 J. = 75 J. Alter < 75 J. = 75 J. *<0,05 vs. Ausgangswert (innerhalb der Gruppe)

Management of type 2 Diabetes in Treatment-naive elderly patients (Pratley et al, Diabetes Care 2007) Monotherapy with Vildagliptin (Galvus) 100 mg daily for 24 weeks Age<65 years Age<65 years Age=65 years Age=Years BL Diff BL Diff n 1 230 238 HbA1c 8.7±0.0-1.0±0.0 8.3±0.1-1.2±0.1 FPG (mmol/l) 10.5±0.1-1.1±0.1 9.6±0.1-1.5±0.2 Body weight (kg) 92.0±0.6-0.2±0.1 83.4±1.0-0.9±0.3

Vildagliptin: Anhaltende HbA1c-Senkung bei geriatrischen Patienten Nach 24 Behandlungswochen 2 x tgl. 50 mg Vildagliptin Monotherapie Add-on Metformin n 787 32 1516 30 377 10 533 15 Veränderung von HbA1c (%) gegenüber Ausgangswert (BL) 0,0-0,2-0,4-0,6-0,8-1,0-1,2-1,4-1,6-0,7-0.7 * -0,5-0.5 * p<0,05 vs. Ausgangswert (innerhalb der Gruppe) Schweizer A et al. Diab Obes Metab 2011;13(1):55 64-1,3-1.3-1,4-1.4 * * -0,4-0.4-0,6-0.6 * Alter < 75 J. = 75 J. Alter < 75 J. = 75-1,1-1.1 * -1,5 *

Hypoglykämierisiko unter Vildagliptin bei geriatrischen Patienten Monotherapie Add-on Metformin Alter < 75 = 75 < 75 = 75 N 2553 71 2990 31 Alle Ereignisse Schwere Ereignisse 8 (0,3%) 0(0,0%) 23(0,8%) 0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%) Schweizer A et al. Diab Obes Metab 2011;13(1):55 64

Saxagliptin (Onglyza) Pharmacokinetic (PK) properties special populations Elderly patients (=65 years) Elderly (65-80 years) had about 60% higher saxagliptin AUC than young patients (18 40 years) This is not considered clinically meaningful, therefore, no dose adjustment for saxagliptin is recommended on the basis of age alone HI = hepatic impairment AUC = area under the curve Saxagliptin, Summary of Product Characteristics.

Arzneimittelinteraktionen Saxagliptin and moderate CYP3A4/5 inhibitor (diltiazem) Cmax and AUC of saxagliptin increased by 63% and 2.1-fold, respectively Cmax and AUC of active metabolite decreased by 44% and 34%, respectively Saxagliptin and potent CYP3A4/5 inhibitor (ketoconazole) Cmax and AUC of saxagliptin increased by 62% and 2.5-fold, respectively Cmax and AUC of active metabolite decreased by 95% and 88%, respectively Saxagliptin and potent CYP3A4/5 inducer (rifampicin) Cmax and AUC of saxagliptin decreased by 53% and 76%, respectively The exposure of the active metabolite and the plasma DPP-4 activity inhibition over a dose interval were not influenced by rifampicin

DPP-4 Hemmer ältere Patienten Vorteile Geringes Risiko für Arzneimittelinterferenz Geringeres Hypoglykämierisiko im Vergleich zu SH Nachteile Zulassung (übergewichtige Typ 2 Diabetiker, second line) Kontraindikationen (eingeschränkte Nierenfunktion) Mögliche Nebenwirkungen (eher gewichtsreduzierend, Hypoglykämierisko bei Kombination mit SH) Keine Langzeitdaten Keine Endpunktstudien

Insulintherapie

Indikation zur Insulintherapie bei Typ 2 Diabetes bei HbA1c > 7.0% Therapie, bzw bei > 8.0% und höherem Lebensalter, Ko-Morbiditäten Ungewolltem Gewichtsverlust bei schlechter Glukosekontrolle Ketonurie Komplikationen (Herzinfarkt, Insult, Infektionen auch temporär) Symptome mit Einschränkung der Lebensqualität (Polyurie; Dehydrierung usw. bei BZ-Werten konstant > 200mg/dl)

Insulintherapie beim geriatrischen Patienten Wahl der Insulintherapieform entsprechend individuellen Bedürfnissen des Patienten (Insulin, Insulinregimen, Pens) Angepasste Schulung Regelmäßige Blutzuckerkontrolle und Essen CAVE Hypoglykämie Einbeziehung der Angehörigen bzw. Betreuer Einbeziehung der Hauskrankenpflege

Insuline Sanofi-Aventis Lilly Novo Kurzwirksame Insuline Insuman rapid Huminsulin Lilly normal Actrapid Kurzwirksame Insulinanaloga Insulin Apidra Humalog Insulin Insulin Aspart Langwirksame Insuline Insuman basal Huminsulin Lilly basal Insulatard Langwirksame Insulinanaloga Lantus Levemir Mischinsuline Insuman comb 25 Insuman comb 50 Huminsulin Lilly Profil III Mixtard 30 Mixtard 50 Mischinsuline- Analoga Humalog Mix 25 Humalog Mix 50 NovoMix 30 NovoMix70

Formen der Insulintherapie - Fortsetzung der Therapie mit OAD und Kombination mit Insulin BOT = Basal-unterstützte orale Therapie (NPH, Glargin, Detemir) BIDS = Bedtime-Insulin plus daytime SH SIT = Supplementäre Insulintherapie (prandial kurzwirksames Insulin) - Konventionelle Insulintherapie = 2- oder mehrmals tgl. Verabreichung Mischinsulin / Basalinsulin oder Mischinsulin mit Analoga - Intensivierte Insulintherapie getrennte Substitution des basalen und prandialen Insulinbedarfs - Funktionelle Insulintherapie (FIT) - Insulinpumpentherapie (CSII)

Basal unterstütze orale Therapie - Reduktion Nü BZ Plasma glucose (mg/dl) 400 300 200 100 0 Meal Meal Meal 0 06.00 10.00 14.00 18.00 22.00 02.00 06.00 Time of day (hours) T2DM Hyperglykämie durch Erhöhung des NüBZ Normal 20 15 10 5 Plasma glucose (mmol/l) Comparison of 24-hour glucose levels in control subjects vs patients with diabetes (p<0.001). Adapted from Hirsch I, et al. Clin Diabetes 2005;23:78 86.

Treating to Target (4 -T) Biphasisches Insulin, prandiales oder basales Insulin + OAD bei DM 2 (Holman et al, N Engl J Med 2009) 10 708 Patienten,Diabetesdauer 9 Jahre HbA1c 7-10%, Beobachtungsdauer 12 Monate Relative Änderung (%) 5 0-5 -10-15 -20-25 -30-35 HbA1c Nü Glc pp Glc Gewicht HbA1c unter 6.5% bei 17% (biphas), 23.9% (prandial), 8.1% (Basal) biphas prandial basal NovoMix 30 Novorapid Levemir

Konventionelle Insulintherapie Variante: Mischinsuline mit kurzwirksamen Insulinanaloga

Mischinsuline kurzwirksame Insulinanaloga Serum insulin concentrations (ng/ml) 7 6 5 4 3 2 1 30 healthy participants Humalog Humalog Mix50 Humalog Mix25 Humalog NPL 0.3 U/kg dose 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Time (hours after dosing) Data derived from Heise T et al. Diabetes Care 1998;21(5):800-803.

Weniger schwere Hypoglykämien Patienten mit mind. 1 schweren Hypoglykämie (%) 12 10 8 6 4 2 p = NS p = 0.04 NovoMix 30; n=58 BHI 30; n=67 0 1. Jahr 2. Jahr Studienjahr 10 Boehm B et al. Eur J Int Med 2004;15(8):496-502

Geringes Hypoglykämie-Risiko auch bei Patienten >65 Jahre p=0,0106 p=0,001 Oyer DS et al. Clin Ther 2011; 33:874-83

Ältere Patienten mit Typ 2 Diabetes: Ähnliche prandiale Blutzuckerkontrolle bei prä- vs. postprandialer Injektion n. s. Warren ML et al. Diabetes Res Clin Pract 2004; 66:23-9

Mischinsuline mit kurzwirksamen Insulinanaloga- Einsatz bei älteren Patienten Vorteile Kein Spritz-Essabstand Insulinverabreichung auch postprandial möglich Geringere Hypoglykämieneigung Sondenernahrung Nachteile Applikation mehrmals täglich (Hauptmahlzeiten)

Blutzucker selbst kontrolle Vorausetzung zur erfolgreichen und sicheren Umsetzung der Insulintherapie

Kontrollen Monatlich Körpergewicht Blutzuckernüchtern und 90-120 min pp Blutdruck Hypoglykämieanamnese Vierteljährlich HbA1c Fußinspektion bei vorhandener Pathologie: Microalbuminurie und GFR Jährlich EKG Augen-Fundus Lipidstatus Microalbuminurie Bei Diagnosestellung zusätzlich Gefäßstatus (Ergometrie, USKG, Carotissonographie, Dopplerindex) Selbstkontrolle Blutzucker Blutdruck

Antihypertensiva- Arzneimittelnebenwirkungen und Interaktionen Nierenfunktion: NSAR und ACE-Hemmer Hyperkaliämie: ACE-Hemmer und Kaliumsparende Diuretika Hypokaliämie: Diuretika Hyponatriämie: Diuretika, ZNS-Präparate Exsikkose: Diuretika Obstipation: Calciumantagonisten, Diuretika Beinödeme: alpha-blocker, Calciumantagonisten Verschlechterung COPD: Beta-Blocker Verschlechterung PAVK: Beta-Blocker Bradykardie: Beta-Blocker Inkontinenz: Diuretika, ev. Alpha-Blocker

Antiglykämische Therapie und Einflussnahme auf geriatrische Symptome PRO Harninkontinenz (Hyperglykämie mit Polyurie) Sturzneigung (Exsikkose) Kognition Visusverbesserung Reduktion des Risikos für Spätkomplikationen KONTRA Risiko der Hypoglykämie Polypharmazie Keine strikten Diätformen!

Fehler in der Therapie des geriatrischen Patienten mit Diabetes mellitus Nicht-Beachten des funktionellen Zustandes Inadäquate Therapieziele Inadäquate Therapieform Strikte Diätformen Nicht-Beachten von Arzneimittelkontraindikationen, Nebenwirkungen oder unerwünschten Interaktionen Therapeutischer Nihilismus

Vorrangig in der Festlegung von Behandlungszielen ist die individuelle Situation des älteren Menschen

Anspruchsvolles Management von Typ-2-DM bei älteren Menschen Risikofaktoren Geriatrische Erkrankungen Alter Depression DM-Komplikationen Behinderung Begleiterkrankungen Hyperglykämie Mangelernährung Harninkontinenz Erhöhte Mortalität Hypoglykämie Fehlende soziale Unterstützung Stürze Kognitive Störung Alter, diabetische Mikro- und Makroangiopathien, Hyperglykämie, Hypoglykämie, Multimorbidität und fehlende soziale Unterstützung sind Risikofaktoren für geriatrische Erkrankungen. Araki et al. Diabetes Mellitus and Geriatric Syndrome. Geriatr Gerontol Int 2009; 9: 105 114 89

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