Angstkrankheiten II Verhaltenspharmakologische und genetische Methoden
Tiermodelle Annäherungs Vermeidungs-Paradigma di Instinktives Verhalten o Schock-induziert o Isolations-induziert Interaktion mit anxiogenen Drogen Andere Methoden o Handling-induziertes Verhalten o Elektrische Stimulation des periaquäductalen Graus (PAG)
Annäherung - Vermeidung Paradigma Annäherung Hunger/Durst Exploratorisches Verhalten Dunkelheit Verhalten (Angst?) Vermeidung Schock Offene Areale Beleuchtung Sozialer Kontakt Neues Höhe
Verhaltenselemente in aversiver Situation Orientation planning Fight or flight! Freezing Frequ uency of behaviour Aversivity
Annäherungs Vermeidungs-Paradigma g Exploratorisches Verhalten Höhe / offene Areale: Offenfeld Elevated Plus Maze, Zero Maze H / D t Sh ki t kti Hunger / Durst Schock Interaktion: Trinken Bestrafung Geller Seifter Test
Annäherungs Vermeidungs-Paradigma g Exploratorisches Verhalten - Beleuchtung Hell / Dunkel Test Exploratorisches Verhalten - Neuigkeit Hole-board Hunger - oder Futter, neue Umgebung Neophobia Passive Vermeidung
Offenfeld Test Konflikt-Paradigma Positiver Verstärker: Exploratorisches Verhalten Negativer Verstärker: Angst vor dem offenen Areal C57BL6/J BALB/c Erhöhte Angst: Verminderte Exploration des zentralen Bereichs Erniedrigte Angst: Vermehrte Exploration des zentralen Bereichs
Enkephalin und Substanz P Knockout- Tiermodelle für Angst
Zeitverlauf im Offenfeld
Zeitverlauf Angst ät Aktivitä Neugier Spontane motorische Aktivität Zeit
Wiederholungseffekt - verminderte Aktivität 140 120 100 80 wild type - saline wild type - DSP4 happ23 - saline happ23 - DSP4 60 40 20 0 1 2 3 Time (day)
Umgebungseffekte - beleuchtungsabhängiger Phänotyp in Tac1 -/- Mäusen
Zero-Maze
Verminderte Angst
Erhöhte Angst
Umgebungsspezifisches Angstverhaltens
Erhöhte Latenz in Penk1 -/- Mäusen
Verhaltenselemente in aversiver Situation Orientation planning Fight or flight! Freezing Freque ency of behaviour Aversivity
Hell-Dunkel Box + Exploration -Offenes Areal -Helles Licht -Neue Umgebung
Aktivität von CD1-Mäusen im Hell-Dunkel Test
Aktivität von C57Bl/6J und ENK/C57 Mäusen im Hell-Dunkel l Test * * * **
Soziale Aktivität Konflikt-Paradigma: positiver Verstärker ist der soziale Antrieb, negativer Verstärker ist die ungewohnte, aversive Umgebung. Erhöhte Angst: verringerte Zeit in sozialer Interaktion Verringerte Angst: erhöhte Zeit in sozialer Interaktion
Soziale Aktivität von Penk1 -/- und Wildtyp- Mäusen ***
Thatcher-Britton-Paradigma Konflikt-Paradigma: positiver Verstärker ist der Hunger, negative Verstärker ist die ungewohnte, offene Umgebung.? Erhöhte Angst: erhöhte Latenzzeit bis zur Nahrungsaufnahme Verringerte Angst: verringerte Latenzzeit bis zur Nahrungsaufnahme
Thatcher-Britton-Paradigma in Penk1 -/- und Wildtyp-Mäusen
Instinktives Verhalten Genetisch kodiertes Verhalten, z.b. Interspezies - Aggression, Gefahrrufe oder defensives Vergraben werden experimentell aufgehoben. Aggression: Isolation, elektrischer Schock Gefahr-Vokalisierung: Jungtiere- von der Mutter wegnehmen, adulte Mäuse - elektrischer Schock Defensives Vergraben: Schock-Probe-Vergraben Test, Glaskugel-Test
Startle-Reaktivität Die Amplitude der Reaktionen im Startle-Apparat zeigt die Stärke der Angstreaktion. Die basale Reaktivtät korreliert mit dem generellen emotionalen Zustand der Tiere. Die potenzierte Reaktivität zeigt die erhöhte Angst der Tiere, die von der erwarteten Furcht induziert wurde. Erhöhte Angst: erhöhte Startle-Amplitudetl lit Verringerte Angst: verringerte Startle-Amplitude
Startle-Aktivität von C57BL/6J und Penk1 -/- Mäusen Response type Difference between strains: F(1,20)=7,23; p=0,013 Difference between stimulus: F(1,20)=23,15; p<<0,001
Resident-Intruder Test
Aggression in männlichen Enkephalin Knockout-Mäusen Nature, 383: 535-538 (1996)
Interaktion mit anxiogenen Drogen Anxiogene Substanzen sind Drogen, die Angstgefühle auslösen können. Die behandelten Individuen zeigen Angst- oder Panikreaktionen nach der Behandlung hole-bord Test o Laktose o CO 2 o Koffein, o Serotonerge Substanzen (m-chlorophenilpiperazine Chlorophenilpiperazine, 5-HT-1- und 5-HT2-Agonisten) o Adrenerge Substanzen (Yohimbine, α 2 Antagonisten) o Cholecystokinine
Effekt von mcpp (meta-chlorophenylpiperazin) auf die Aktivität von Ratten Bilkei-Gorzó, Psychopharmacology aco ogy (1998) 136
Effekt anxiolytischer Drogen Bilkei-Gorzó, Psychopharmacology (1998) 136
Hole-board Test Anxiolytische Drogen: Diazepam Chlordiazepoxid Flesinoxan Anxiogene Drogen: N-methyl-β-carboline-3- carboxamid Methyl- β-carboline-3-3 carboxilat Hiroshi T. et al. Eur. J. Pharmacol. 350 (1998)
Anxiolytische Effekte Hiroshi T. et al. Eur. J. Pharmacol. 350 (1998)
Anxiogene Effekte Hiroshi T. et al. Eur. J. Pharmacol. 350 (1998)
Stress und Verabreichung anxiolytischer Substanzen Hiroshi T. et al. Eur. J. Pharmacol. 350 (1998)
Handling-induzierte induzierte Hyperthermie Psychologisches Stressmodel In humanen Patienten - Psychogenes Fieber (38-39 C) 39 wochen- bis monatelang Die Körpertemperatur erhöht sich um 2 C in Tieren nach Handling oder Käfigwechsel o Ratten o Mäuse o Reptilien
Tiermodelle für Angstkrankheiten: Ratten Zucht-Selektion für erhöhte Angst o Maudsley Linie: die Tiere wurden nach der Kotabsatz-Menge im Offenfeld selektiert (sie zeigen Angstverhalten aber keine erhöhten Hormonlevel) o Roman High and Low Avoidance Ratten /RHA, RLA/: Wistar- Ratten wurden für erhöhte Angst selektiert (RHA zeigen eine höhere endokrine Antwort auf belastende Situationen) o Flinders Sensitiv Ratten: Selektion aufgrund hypothermischer Antwort auf den Cholinesterase Inhibitor (Diisopropylfluorophosphate), sind hyper-sensitiv auf cholinerge Agonisten Depressions-Model o Hyperängstliche Ratten: Wistar-Ratten wurden für extrem erhöhte oder verringerte Angst im Elevated Plus-Maze gezüchtet
Tiermodelle für Angstkrankheiten: Mäuse Inzucht-Mauslinie: o C57BL6/J, BALB/c - kontradiktorische Ergebnisse Genetisch modifizierte Mäuse o GABA-Rezeptor Knockout-Mäuse zeigen verändertes Angstverhalten (Benzodiazepin Rezeptoren, spielen eine wichtige Rolle bei Angst) o Serotonin-Rezeptor Knockout-Mäuse zeigen erhöhte Angst o Genetisch verändert Mäuse für Gene des Hormonalen Stress-Systems ENU-Mutagenese bei Mäusen (Behandlung mit Ethylnitrosurea)
Mausmodelle für Angst Angstverhalten von Inzucht- Mauslinien ENU Screen für Vermeidung
Tiermodelle für Angst
Telemetrische e et e Methoden Mithilfe der Telemetrie kann man o den systolischen, diastolischen Blutdruck o die Herzfrequenz o die Bewegungsaktivität von frei laufenden Mäusen bestimmen
Telemetrische Aufnahme von Blutdruck und Herzfrequenz in Mäusen Blood pressure during O-maze Heart rate during O-maze 140,0000 750,0000 130,00 700,00 120,00 650,00 600,00 110,00 550,00 100,00 500,00 90,00 450,00 80,00 400,00 before O-maze (5 min) time (min) before O-maze (5 min) time (min)