Zusammenfassung des Studienprotokolls (Synopsis) Die Zusammenfassung stellt ein Kerndokument für die Ethikkommission dar und soll für eine interdisziplinär zusammengesetzte Forschungsethikkommission zwar wissenschaftlich abgefasst, aber verständlich sein. Sie soll in der Sprache der prüfenden (Leit) EK abgefasst sein. Die Zusammenfassung darf dem Studienprotokoll und andern Dokumenten nicht widersprechen. Die einzelnen Punkte treffen nicht auf jeden Studientyp zu. Die Vorlage ist deshalb gesuchspezifisch und sinngemäss zu verwenden. Der Teil in Tabellenform entspricht der Summary des Templates im Studienprotokoll. Er kann so in das Studienprotokoll (s. Template) übernommen werden. Er ist zu ergänzen mit den nachfolgenden Informationen. Protokollsynopsis D AGEK 19.11.13, Version 4L trial / Version 03 / August 17 2015 Seite 1/11
Sponsor/Sponsor- Investigator Study Title: Dies ist ein investigator initiated trial (IIT). Sponsor ist das Universitätsspital / Inselspital; 3010 Bern. Principle Investigator ist Prof. Dr. med. Thomas Pabst; Associate Professor; Departement für Medizinische Onkologie; Universitätsspital/Inselspital; 3010 Bern. Tel +41 31 632 84 30; Fa +41 31 632 34 10; Email: thomas.pabst@insel.ch Principle Co-Investigator ist Prof. Dr. med. G. Baerlocher, Associate Professor, Universitätsklinik für Hämatologie und Hämatologisches Zentrallabor, Universitätsspital/Inselspital, 3010 Bern. Tel +41 31 632 33 06, Fa +41 31 632 34 06. CD34+ selected versus unselected autologous stem cell transplantation in advanced stage mantle cell and diffuse large B-cell lymphoma patients, a randomized phase II study (the SAAL-trial). Short Title/Study ID: CD34+ selected ASCT for aggressive lymphomas (SAAL-trial) Protokoll Version und Datum: Version 03; 17.08.2015 Trial Registration: EudraCT 2014-003734-13 Study Category mit Rationale Clinical Phase: NCTR Risk category LHR: Kategorie A. Die CD34+ Zell Selektion von autologen Blutstammzell-Produkten ist eine Standard Behandlung. Sie wird in der Schweiz durch die Versicherer übernommen für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen Lymphomen, bei welchen eine Hochdosis- Chemotherapie mit autologer Stammzell-Transplantation nötig ist. Kategorie B; Bendamustin ist zwar zugelassen in der Schweiz für die Behandlung von Patienten mit Lymphomen, nicht aber als Teil einer Hochdosis-Chemotherapie vor autologer Stammzell-Transplantation bei Patienten mit malignen Lymphomen. Dies ist eine 1:1 randomisierte prospektive, unverblindete, klinische Phase II Studie. Randomisierte Phase II Protokollsynopsis D AGEK 19.11.13, Version 4L trial / Version 03 / August 17 2015 Seite 2/11
Hintergrund und Rationale: Lymphome sind bösartige Lymphdrüsen-Erkrankungen. Zu den häufigsten Lymphom-Typen zählen das diffuse grosszellige B-Zell- Lymphom (DLBCL) und das Mantelzelllymphom (MCL). Patienten mit diesen Lymphom-Erkrankungen in erster oder zweiter Remission stellen die häufigste Indikation dar zur Hochdosis-Chemotherapie (HDCT) mit autologer Stammzell-Transplantation (ASCT), zumindest bei den DLBCL mit dem Ziel einer definitiven Heilung. Trotz teilweise kurativer Zielsetzung können Patienten nach ASCT Rückfälle erleiden und an ihrer Lymphomerkrankung sterben. Einer der wichtigen etablierten Faktoren mit Einfluss auf den Verlauf nach ASCT ist die Kontamination des autologen Transplantates mit Lymphomzellen anlässlich der Stammzell Sammlung. Es wurde daher vielfach versucht, allfällige Lymphomzellen bestmöglich aus dem Transplantat zu entfernen. Techniken dazu waren der Einsatz von Antikörpern spezifisch gerichtet gegen Lymphomzellen, von Separationen mit immunomagnetischen Beads, von Immunotoinen, oder von onkolytischen Viren. Eine attraktive Methode ist zudem die CD34+-Zell Selektion, welche darauf beruht, dass hämatopoietische Stammzellen das CD34 Oberflächen-Eiweiss eprimieren, nicht aber Lymphomzellen. Technologien zur CD34+-Zell Separation umfassen immunomagnetische Beads Separation, Avidin-Biotin basierende Immunoaffinitäts-Systeme, Fluoreszenz-basierende Zell-Sortierungs Assays oder magnetisch-aktivierende Zell-Sortierungs-Systeme (MACS). Machbarkeit, Sicherheit und Effizienz dieser CD34+-Zell Selektionssysteme im Rahmen der autologen Stammzell- Transplantation wurden vielfach gezeigt, und sie sind an manchen Zentren (wie etwa auch am Inselspital in Bern) Routine geworden im klinischen Einsatz bei Lymphom Patienten. Trotz dem theoretischen Vorteil, ein gereinigtes Transplantat im Rahmen der ASCT zu verwenden, ist der Vorteil eines CD34+Zell selektionierten Transplantates bezüglich Krankheits-freiem Überleben und Gesamtüberleben unklar. Dies beruht in erster Linie darauf, dass schlicht keine direkt vergleichenden Studien (mit versus ohne CD34+Zell Selektion) mit ausreichender statistischer Power bei Lymphomen vorliegen. Keine einzige direkte randomisierte prospektive Studie mit adäquater Power ist hierzu nämlich bisher bei Lymphom Patienten publiziert worden. Eine solche Studie, die den Benefit einer CD34+-Zell Selektion beweist, ist also ein dringendes klinisches Bedürfnis, nicht zuletzt auch, weil die CD34+-Zell Selektion Personalund Material-aufwändig und entsprechend teuer ist. Aufgrund dieser unbefriedigenden Datenlage wird an vielen Transplantationszentren keine CD34+Zell- Selektion durchgeführt. Am Inselspital in Bern wird bisher die CD34+-Zell Selektion standardmässig durchgeführt bei Lymphom Patienten mit DLBCL oder MCL in den fortgeschrittenen Stadien III und IV. Unsere eigenen retrospektiven Daten an 62 solcher Patienten, 31 Patienten mit und 31 Patienten ohne CD34+-Zell Selektion, legen nahe, dass das 5-Jahres Gesamt- Überleben von Patienten mit CD34+-Zell Selektion entschieden besser ist als ohne Selektion, nämlich mit 87% und 53% (p=0.004), und auch das 5-Jahres Progressions-freie Überleben war klar besser mit 62% versus 38% (p=0.031). Unterschiede in Organtoizitäten oder Infektraten haben wir dabei nicht beobachtet. In der vorliegenden monozentrischen Studie am Inselspital in Bern soll nun randomisiert und prospektiv in einem 1:1 Vergleich mit versus ohne CD34+-Zell Selektion gezeigt werden, dass eine CD34+-Zell Selektion das Gesamtüberleben von Patienten mit fortgeschrittenem Stadium eines DLBCL oder MCL um mindestens 15% nach 3 Jahren verbessert. Total sind 64, resp. 32 Lymphom-Patienten (DLBCL oder MCL in erster oder zweiter Remission) in jedem der beiden Behandlungsarme nötig. Wir rechnen mit einer Rekrutierungsdauer von total 42 Monaten. Protokollsynopsis D AGEK 19.11.13, Version 4L trial / Version 03 / August 17 2015 Seite 3/11
Objective(s): Das Ziel dieser Studie ist ein um mindestens 15% besseres Gesamtüberleben zu zeigen drei Jahre nach autologer Stammzell- Transplantation bei Lymphom Patienten, bei welchen eine CD34+- Zell Selektion der Blutstammzell-Produkte durchgeführt wurde, verglichen mit Patienten nach einer Stammzell-Transplantation ohne Selektion. Outcome: Primary Outcome Secondary Outcome Primärer Endpunkt: Abnahme der Lungenschädigung (Reduktion Primary outcome: Demonstration eines um mindestens 15% besseren Gesamtüberlebens drei Jahre nach autologer Stammzell-Transplantation bei Lymphom Patienten, bei welchen eine CD34+-Zell Selektion der Blutstammzell- Produkte durchgeführt wurde, verglichen mit Patienten nach einer Stammzell-Transplantation ohne vorgängige CD34+-Zell Selektion. Studiert werden Patienten mit fortgeschrittenem (Stadium III oder IV) Mantelzelllymphom (MCL) oder diffus grosszelligem B-Zell Lymphom (DLBCL). Secondary outcomes: Demonstration eines besseren Krankheits-freien Überlebens drei Jahre nach autologer Stammzell-Transplantation bei Lymphom Patienten, bei welchen eine CD34+-Zell Selektion der Blutstammzell-Produkte durchgeführt wurde, verglichen mit Patienten nach einer Stammzell- Transplantation ohne vorgängige CD34+-Zell Selektion. Studiert werden Patienten mit fortgeschrittenem (Stadium III oder IV) Mantelzelllymphom (MCL) oder diffus grosszelligem B-Zell Lymphom (DLBCL). Vergleich von hämatologischem Engraftment und von der Dauer bis zur hämatologischen Erholung nach autologer Stammzell-Transplantation mit versus ohne CD34+-Zell Selektion. Vergleich von infektiologischen Komplikationen, im speziellen von CMV Infektionen, bis 100 Tage nach autologer Stammzell-Transplantation mit versus ohne CD34+-Zell Selektion. Vergleich des Remissionsstatus 100 Tage nach autologer Stammzell- Transplantation mit versus ohne CD34+-Zell Selektion. Vergleich der totalen Dauer der Stammzell-Sammlung und der Zahl der benötigten Apherese-Tage mit versus ohne CD34+-Zell Selektion. Vergleich des Bedarfs an G-CSF (Neupogen ) und der Stammzell mobilisierenden Substanz Pleriafor (Mozobil ) zur Sicherstellung einer genügenden Zahl autologer Stammzellen mit versus ohne CD34+-Zell Selektion. Protokollsynopsis D AGEK 19.11.13, Version 4L trial / Version 03 / August 17 2015 Seite 4/11
Studien Design: Dies ist eine 1:1 randomisierte, monozentrische, parallele, prospektive, unverblindete Phase II Studie. Verglichen wird die CD34+-Zell Selektion von autologen Blutstammzell-Produkten versus keine CD34+-Zell Selektion. Die Anti-Lymphom-Therapie (Chemotherapie und Antikörper- Therapie vor oder nach der Stammzell-Verarbeitung) ist identisch und nicht Gegenstand der Studie. Der Standard-Arm ist die autologe Stammzell-Sammlung mit CD34+- Zell Selektion. Der eperimentelle Arm ist eine Stammzell-Sammlung ohne CD34+-Zell Selektion. Die Patienten werden 1:1 randomisiert werden mit versus ohne CD34+-Zell Selektion. Um potentiell relevante Bias zu vermeiden, werden Patienten stratifiziert nach zwei Parametern: (A) Krankheit (Mantelzell-Lymphom versus diffus grosszelliges B-Zell Lymphom) und (B) Ansprechen auf (Re-)Induktion vor autologer Transplantation (komplette Remission versus partielle Remission/stable disease/refraktäre Krankheit).Randomisierte prospektive multi-zentrische parallele openlabel Phase II Studie Einschluss / Ausschluss Kriterien: Einschluss-Kriterien: Inclusion criteria: Patienten mit fortgeschrittenem Stadium (Stadium III oder IV) eines Mantelzell-Lymphoms (MZL) in erster oder zweiter Remission oder eines diffus grosszelligen B-Zell Lymphoms (DLBCL) in erster oder zweiter Remission, bei welchen eine Konsolidation mit einer Hochdosis- Chemotherapie mit autologer Stammzell-Transplantation geplant ist. Patienten zwischen 18-75 Jahren, mit Vorliegen eines written informed consent. Negativer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) innerhalb von 14 Tagen vor Registration bei allen prämenopausalen Frauen. Patienten müssen adäquate Schwangerschafts-verhütende Massnahmen wahrnehmen (hormonelle Behandlung p.o. oder i.m., intrauterine chirurgische Massnahmen, oder Late Kondome) zur Verhütung einer Schwangerschaft während der Studienbehandlung und für weitere 12 Monate. Eclusion criteria: Patienten nicht fit für eine autologe Stammzell-Transplantation (ASCT). Patienten mit anderen medizinisch relevanten Erkrankungen, welche die Komplettierung dieses Studien-Protokolls gefährden. Akute unkontrollierte Infektion Transplantations-Risiko-Score HCTCI > 10 Frühere oder aktuelle Karzinom-Leiden mit Ausnahme von Basaliomen oder Spinaliomen der Haut; sowie von Frühstadien eines Zervi- Karzinoms oder eines Prostata-Karzinoms. Fehlende Patienten Kooperation Stillende oder schwangere Patientinnen Schwere bekannte Blutungsneigungen Grösserer chirurgischer Eingriff weniger als 30 Tage vor Beginn der Studien-Behandlung Messungen und Prozeduren: Ziel ist der Vergleich des Gesamt-Überlebens drei Jahre nach autologer Stammzell-Transplantation von Lymphom-Patienten mit versus ohne CD34+-Zell Selektion. Protokollsynopsis D AGEK 19.11.13, Version 4L trial / Version 03 / August 17 2015 Seite 5/11
Studien Intervention entsprechend KlinV: Dies ist eine 1:1 randomisierte, monozentrische, parallele, prospektive, unverblindete Phase II Studie. Verglichen wird die CD34+-Zell Selektion von autologen Blutstammzell-Produkten versus keine CD34+-Zell Selektion. Die Anti-Lymphom-Therapie (Chemotherapie und Antikörper- Therapie vor oder nach der Stammzell-Verarbeitung) ist identisch und nicht Gegenstand der Studie. Der Standard-Arm ist die autologe Stammzell-Sammlung mit CD34+ Zell-Selektion. Der eperimentelle Arm ist eine Stammzell-Sammlung ohne CD34+-Zell Selektion. Die Patienten werden 1:1 randomisiert in mit versus ohne CD34+-Zell Selektion. Um potentiell relevante Bias zu vermeiden, werden Patienten stratifiziert nach zwei Parametern: (A) Krankheit (Mantelzell-Lymphom versus diffus grosszelliges B-Zell Lymphom) und (B) Ansprechen auf (Re-)Induktion vor autologer Transplantation (komplette Remission versus partielle Remission/stable disease/refraktäre Krankheit).Bendamustin an den Tagen -7 und -6 wird über 30 Minuten intravenös verabreicht. Protokollsynopsis D AGEK 19.11.13, Version 4L trial / Version 03 / August 17 2015 Seite 6/11
Statistische Analyse mit Power Analyse: Diese unverblindete Studie umfasst zwei parallele Arme und eine 1:1 Randomisierung. Keine Interimsanalyse ist vorgesehen. Alle Berechnungen erfolgen auf dem Intention-to-treat Prinzip. Der primäre Endpunkt ist das Gesamtüberleben 3 Jahre nach ASCT, mit der Hypothese, dass die CD34+ Zell Selektion ein mindestens 15% verbessertes Gesamtüberleben zeigt. Arm A ist der eperimentelle Arm (ohne CD34+ Zell Selektion), und Arm B ist der Standard Arm (mit CD34+ Zell Selektion). Die Nullhypothese ist, dass die OS Rate nach drei Jahren gleich ist in beiden Armen (OS3 A = OS3 B ). Das Ziel der Studie ist zu zeigen, dass der Standard Arm mindestens 15 Prozentpunkte besser ist (mit CD34+ Zell Selektion), also OS3 A < OS3 B. Wir verwenden einen Typ I Fehler ( ) von 20%, bei einer statistischen Power von 80%. In unserer kürzlichen retrospektiven Analyse einer Kohorte von 62 ASCT Patienten mit aggressiven Lymphomen beobachteten wir in der Kohorte von Patienten ohne CD34+-Zell Selektion (wie in Arm A) ein OS3 A von 61%, gegenüber einem OS3 B von 86% bei Lymphom Patienten mit CD34+ Zell Selektion (wie im Standard Arm B), also eine Differenz von 25 Prozentpunkten in OS3. Der superiority margin in der hier vorliegenden prospektiven Studie beträgt 0.15, d.h. die CD34+ Zell Selektion ist überlegen gegenüber keiner Selektion, wenn das OS nach 3 Jahren 15 Prozentpunkte besser ist als ohne CD34+-Zell Selektion (welches aufgrund unserer retrospektiven Studie bei 61% liegt). Wenn OS3 A und OS3 B die (wahren) success rates in den Armen ohne und mit CD34+ Zell Selektion darstellen, dann sind die Hypothesen: H0: CD34+ Zell Selektion ist überlegen, i.e. p g 0.76. H1: CD34+ Zell Selektion ist nicht überlegen, i.e. p g 0.76. Mit einem Signifikanzniveau von α = 0.05 und einer Power von 1-β = 0.8, werden insgesamt 32 Patienten pro Behandlungs-Arm benötigt um eine superiority margin Differenz zu entdecken zwischen den beiden Gruppen von -0.15. Der Wert für den eperimentellen Arm (ohne Selektion) wird angenommen mit 0.61, während der Standard-Arm (mit CD34 Selektion) mit 0.76 angenommen wird. Die Power der Studie basiert auf der Annahme, dass die Erfolgsrate im Arm mit CD34 Selektion bei 0.86 liegt. Es wurden hierzu statistisch einseitige Z Tests (unpooled) angewandt. Das hiermit erreichte Signifikanz-Niveau beträgt 0.0497. Alle statistischen Analysen zur Berechnung der Gruppengrössen beruhen auf software package PASS 11.0.10. Für die statistischen Analysen dieser Studie werden kontinuierliche Endpunkte mit deskriptiven Methoden dargestellt werden wie mean, median, Standardabweichungen, Minimum und Maimum Werten. Für kategorische Endpunkte wird die Anzahl und der Prozentsatz der Patienten in jeder Kategorie zusammengefasst. Wo sinnvoll, werden zwei-seitige Konfidenz-Intervalle angewandt. Alle statistischen Berechnungen wurden unabhängig etern von Dr. A. Bigler, Statistiker, SAKK, Bern, Schweiz berechnet.die Vergleichs-(Standard-) Gruppe erhält die Standard-Hochdosis-Chemotherapie nach dem BEAM- Schema. Zahl der Studien Patienten: 64 auswertbare Patienten Protokollsynopsis D AGEK 19.11.13, Version 4L trial / Version 03 / August 17 2015 Seite 7/11
Studien Dauer: 42 Monate für die Rekrutierungsdauer. Das Gesamt-Überleben des letzten Studien-Patienten kann drei Jahre später erfasst werden. Die totale Sudiendauer beträgt somit 78 Monate. Alle Patienten werden im Follow-up bis 5 Jahre nach ASCT verfolgt. Die totale Studiendauer. Beginn der Rekrutierung ist geplant für April 2015 und Registration des letzten Patienten im Oktober 2018. Investigator(s): Principle Investigator ist Prof. Dr. med. Thomas Pabst; Associate Professor; Departement für Medizinische Onkologie; Universitätsspital/Inselspital; 3010 Bern. Tel +41 31 632 84 30; Fa +41 31 632 34 10; Email: thomas.pabst@insel.ch Principle Co-Investigator ist Prof. Dr. med. G. Baerlocher, Associate Professor, Universitätsklinik für Hämatologie und Hämatologisches Zentrallabor, Universitätsspital/Inselspital, 3010 Bern. Tel +41 31 632 33 06, Fa +41 31 632 34 06. Study Zentrum: GCP Statement: Bern, Inselspital. Diese Studie wird durchgeführt in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki, der ICH-GCP, sowie den nationalen gesetzlichen und regulatorischen Erfordernissen. Eplanation for the Inclusion of vulnerable Subjects (if applicable): Diese Studie untersucht keine Patienten im Sinne von vulnerable subjects. Recruitment Procedure:: Diese Studie rekrutiert Lymphom -Patienten aus jenen erwachsenen Patienten, welche dem Inselspital Bern regulär zugewiesen werden (intern oder von etern) für eine autologe Stammzell- Transplantation. Es wird keine aktive Werbung gemacht (keine Flyer o.ä.). Study Procedure/Flowchart with Timelines: Study Periods Screening Intervention Follow-up Visit (1) registration (2) day 1 mobilization (3) stem cell collection (4) 100 days after ASCT Time (days) -35 to -1 0 8-20 100d after ASCT Patient informed consent Height / weight / BMI Medical history; R-IPI; MIPI, 4 until 5 years 3 y1 q4mo y2 q6mo y3-5 q1y Protokollsynopsis D AGEK 19.11.13, Version 4L trial / Version 03 / August 17 2015 Seite 8/11
In-/eclusion criteria Physical eamination HCTCI score ECOG score Hematology (complete blood counts with differential) Serum biochemistry 1 Pregnancy Test Randomization Response (CT, MR or PET) 2 Engraftment: neutrophil and platelet recovery Days until platelets >50 G/L CD34+ cells collected RBC & platelet transfusions Days of T>38.0 ; number of febrile episodes Administer study intervention Adverse Events Es sind keine studienspezifischen Untersuchungen geplant. Risks/ Inconveniences, which are study specific: Wir werden prüfen, ob die Erholung der Blutwerte gleich schnell ist und ob die Wiedererlangung der Infektabwehr vergleichbar ist. Auch wird wichtig sein zu verfolgen, ob der Verlauf der Lymphom- Krankheit nach der autologen Stammzell-Transplantation sich allenfalls unterscheidet. Coverage of Damages: Sponsor dieser Studie ist das Inselspital Bern. Das Inselspital ist durch eine entsprechende Versicherung gedeckt. Storage of Data and Samples for Future Research Aims: yes/no?, Die Daten werden für 20 Jahre aufbewahrt. Ethical Considerations: 1. Please describe the potential gain of new knowledge obtained with this study, and its meaning for patients/society: Trotz oft kurativer Zielsetzung können Patienten nach ASCT Rückfälle erleiden und an ihrer Lymphomerkrankung sterben. Einer der wichtigen etablierten Faktoren mit Einfluss auf den Verlauf nach ASCT ist die Kontamination des autologen Transplantats mit Lymphomzellen anlässlich der Stammzell Sammlung. Es wurde daher vielfach versucht, solche Lymphomzellen bestmöglich aus dem Transplantat zu entfernen. Eine attraktive Methode dazu ist die CD34+-Zell Selektion, welche Protokollsynopsis D AGEK 19.11.13, Version 4L trial / Version 03 / August 17 2015 Seite 9/11
darauf beruht, dass hämatopoietische Stammzellen das CD34 Oberflächen-Eiweiss eprimieren, nicht aber Lymphomzellen. Technologien zur CD34+-Zell Separation umfassen die immunomagnetische Beads Separation, Avidin-Biotin basierende Immunoaffinitäts-Systeme, Fluoreszenz-basierende Zell- Sortierungs Assays oder magnetisch-aktivierende Zell-Sortierungs-Systeme (MACS). Machbarkeit, Sicherheit und Effizienz dieser CD34+-Zell Selektionssysteme im Rahmen der autologen Stammzell- Transplantation wurden vielfach gezeigt, und sie sind Routine geworden im klinischen Einsatz bei Lymphom Patienten. Trotz dem theoretischen Vorteil, ein gereinigtes Transplantat für die ASCT zu verwenden, ist der Vorteil eines CD34+ Zell selektionierten Transplantates bezüglich Krankheits-freiem Überleben und Gesamtüberleben unklar. Dies beruht in erster Linie darauf, dass schlicht keine direkt vergleichenden Studien (mit versus ohne CD34+ Zell Selektion) bei Lymphomen vorliegen. Keine einzige direkte randomisierte prospektive Studie mit genügend Power ist hierzu bisher bei Lymphom Patienten publiziert worden. Eine solche Studie, die den Benefit einer CD34+ Zell Selektion nachweist, ist also ein dringendes klinisches Bedürfnis, nicht zuletzt auch, weil die CD34+ Zell Selektion Personal- und Material-aufwändig und entsprechend teuer ist. Aufgrund dieser unklaren Datenlage wird an vielen Transplantationszentren keine CD34+-Zell Selektion durchgeführt, während es Standard ist etwa am Inselspital, dem grössten Zenter für autologe Stammzell-Transplantationen in der Schweiz.. 2. Please give an assessment of the benefit/risk relationship for the patient. Es ist davon auszugehen nach aktuellem Stand des Wissens, dass Patienten mit versus ohne CD34+ Zell Selektion weder ein erhöhtes Infekt-Risiko noch eine verzögerte hämatologische Erholungsdauer haben. 3. Please eplain, why the methodology is also ethically appropriate to gain new generalizable knowledge (for e. double-blind, placebo, sham, vulnerable subjects, emergency cases, partial information only etc.) Ein randomisierter 1:1 Vergleich erscheint gerechtfertigt, da beide Optionen (mit versus ohne CD34+-Zell Selektion) im klinischen Alltag je nach Zenter routinemässig angewandt werden. The most relevant references: Aurenti L et al. Immune reconstitution after autologous selected peripheral blood progenitor cell transplantation: comparison of two CD34+ cell-selection systems. Transfusion 2001;41:783-789. Bierman PJ et al. Syngeneic hematopoietic stem cell transplantation for non-hodgkin s lymphoma: a comparison with allogeneic and autologous transplantation The Lymphoma Working Committee of the International Bone Marrow Registry and the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 2003;21:3744-3753. Branger G et al. CD34+ selected versus unselected autologous stem cell transplantation in advanced stage mantle cell lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma patients. Annual Meeting of the Swiss Society of Hematology; Geneva; 2014. Despres D et al. CD34+ cell enrichment for autologous peripheral blood stem cell transplantation by use of the CliniMACs device. J Hematotherapy Stem Cell Res 2000;9:557-564. Gribben JG et al. Immunologic purging of marrow assessed by PCR before autologous bone marrow transplantation for B-cell lymphoma. N Engl J Med 1991;325:1525-1533. Hardingham JE et al. Significance of molecular marker-positive cells after autologous peripheral-blood stem-cell transplantation for non-hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 1995;13:1073-1079. Joshi SS et al. Detection of malignant cells in histologically normal bone marrow using culture techniques. Bone Marrow Transplant 1987;1:303-310. Protokollsynopsis D AGEK 19.11.13, Version 4L trial / Version 03 / August 17 2015 Seite 10/11
Leoard BM et al. Lymphoma cell burden in progenitor cell grafts measured by competitive polymerase chain reaction: mess than one log difference between bone marrow and peripheral blood sources. Blood 1998;91:331-339. Lopez M et al. Positive selection of autologous peripheral blood stem cells. Baillière s Best Practice and Research Clinical Haematology 1999;12:71-86. Ringhoffer M et al. CD34 cell selection of peripheral blood progenitor cells using the CliniMACS device for allogeneic transplantation: clinical results of 102 patients. Brit J Haematol 2004;126:527-535. Shardp JG et al. Significance of detection of occult non-hodgkin s lymphoma in histologically uninvolved bone marrow by a culture technique. Blood 1992;79:1074-1080. Sharp JG et al. Outcome of high-dose therapy and autologous transplantation in non-hodgkin s lymphoma based on the presence of tumor in the marrow or infused hematopoietic harvest. J Clin Oncol 1996;14:214-219. Thirukkumaran CM et al. Viral purging of haematological autografts: should we sneeze on the graft? Bone Marrow Transplant 2007;40:1-12. Watts MJ et al. Variable product purity and functional capacity after CD34 selection: a direct comparison of the CliniMACS (v2.1) and Isole 300i (v2.5) clinical scale devices. Brit J Haematol 2002;118:117-123. Protokollsynopsis D AGEK 19.11.13, Version 4L trial / Version 03 / August 17 2015 Seite 11/11