Medizinische Immunologie Vorlesung 7 Pathogene Immunreaktionen
Pathogene Immunreaktionen Allergie und Hypersensibilität Autoimmunität Transplantationsimmunologie Behandlungsmethoden
Hypersensibilität Hypersensibilität oder Überempfindlichkeit: - nachteilige Immunreaktionen, die Gewebeschäden hervorrufen oder zu ernsthaften Erkrankungen führen können Einteilung nach Coombs und Gell: Allergie: Typ I Typ II Typ III Typ IV - früher: Krankheit, die durch eine Immunreaktion gegenüber einem ansonsten harmlosen Antigen ausgelöst wird - jetzt: IgE-vermittelte Reaktionen gegen externe Antigene = Hypersensibilitätsreaktion vom Typ I = IgE-vermittelte Überempfindlichkeit vom Soforttyp
Antikörpervermittelte Hypersensibilitätsreaktionen
Hypersensibilität Typ I Überempfindlichkeit vom anaphylaktischen Typ Ursache: zellulär gebundes IgE
Hypersensibilität Typ I Bildung von IgE-Antikörpern ist eine T H 2-abhängige Immunreaktion Eigenschaften inhalierter Allergene, die eine T H 2-Anwort induzieren Protein Enzymatisch aktiv nur Proteine lösen T-Zellantworten aus (Pollen, Hausstaubmilbe, Tierhaare, Nahrungsmittel) Hapten gebunden an Protein (Penicillin) Allergene sind häufig Proteasen Niedrige Dosis Niedriges Molekulargewicht Stabil Peptide, die an körpereigene MHC-Klasse II-Moleküle binden Begünstigt die Aktivierung IL-4- produzierenden T-Helferzellen Allergen kann aus dem Partikel herausgelöst werden Allergen kann in getrocknetem Partikel wirksam bleiben Voraussetzung für eine T-Zellaktivierung
Hypersensibilität Typ I Allergene können aufgrund ihrer enzymatischen Aktivität Epithelbarrieren durchdringen Gewöhnliche Hausstabmilbe: Kot enthält als Hauptallergen eine dem Papain homologe Cysteinprotease (Der p 1), spaltet Occludin sowie B- und T-Zell-Rezeptorproteine (? -Untereinheit von IL-2-Rezeptor)
Hypersensibilität Typ I Spezifische Signale begünstigen bei B-Lymphozyten den Isotypwechsel zu IgE Eintrittsort: Haut, Oberflächenepithelien der Atemwege, Submucosalbereich des Darmes - spezialisierte Zellen: Zytokinmuster induziert T H 2-Antwort - dendritische Zellen von myeloiden Phänotyp - Aktivierung von spez. T-Helferzellen (NK1.1+) über CD1-pos. DC (nicht- MHC-gesteuerte T-Zellaktivierung) zu IL-4-Produzenten T H 2 T H 1
Hypersensibilität Typ I Spezifische Signale begünstigen bei B-Lymphozyten den Isotypwechsel zu IgE Isotypwechsel: 2 Signale 1.) IL-4 oder IL-13 von T H 2-Zellen binden an IL-4-/IL-13-Rezeptor von B-Zellen 2.) Bindung zwischen CD40 auf B-Zellen und CD40-Ligand auf T-Zellen Verstärkung der IgE-Produktion: - durch Basophile, Mastzellen, Eosinophile - Vernetzung der IgE-beladenen Fc?RI durch gebundenes Antigen - Expression von CD40-Ligand und Sekretion von IL-4 - lokalisierte Reaktion (?): B-Zellen bilden in Entzündungsherden Keimzentren
Hypersensibilität Typ I Spezifische Signale begünstigen bei B-Lymphozyten den Isotypwechsel zu IgE genetische Faktoren: - Mutationen, die Verstärkung der IgE-Reaktion bewirken (Fc?RI, IL-4-Promotor, T H 2-Zytokinen, MHC-Klasse-II-Regionen) Umwelteinflüsse: - veränderte Kontakthäufigkeit mit Infektionskrankheiten in der frühen Kindheit - Umweltverschmutzung (Ost West) - veränderte Allergenkonzentrationen - Veränderungen in Ernährung
Hypersensibilität Typ I Effektormechanismen - Mastzellen, Basophile, Eosinophile, Monozyten, dendritische Zellen, Thrombozyten, Granulozyten - Systemische Reaktionen auf lokale Reaktionen umleiten - hochaffiner Fc-Rezeptor für IgE bindet freies IgE Mastzellaktivierung und Ausschüttung von Granula Magen-Darm-Trakt Atemwege Blutgefäße erhöhte Flüssigkeitssekretion, erhöhte Peristaltik Ausstoß des Magen-Darm- Inhalts Verringerter Durchmesser, erhöhte Schleimsekretion Blutstau und Blockierung der Atemwege (Keuchen, Husten, Schleimbildung) Schwellung und Schleimabsonderung in den Nasenwegen Gefäßerweiterung, erhöhte Gefäßdurchlässigkeit Mehr Gewebeflüssigkeit bewirkt einen verstärkten Fluss von Lymphe zu den Lymphknoten, erhöhter Eintritt von Zellen und Proteinen in Gewebe, verstärkte Effektorreaktionen im Gewebe
Hypersensibilität Typ I Mediatoren von Mastzellen präformiert, In Granula vorhanden Neusynthese nach Aktivierung
Hypersensibilität Typ I Mediatoren von Eosinophilen
Hypersensibilität Typ I Einteilung der allergischen Reaktion in Sofortreaktion und verzögerte Reaktion Erythematöse Qaddelbildung Beginn: nach 1-2 Minuten Dauer: 30 Minuten Wirkung durch Histamin, Prostaglandin, schnell metabolisierten Effektoren Ausgedehnte Ödembildung Beginn: nach ca. 8 Stunden Dauer: mehrere Stunden Wirkung durch Leukotriene, Chemokine, Zytokine, Einwanderung von inflammatorischen Leukozyten (Eosinophile, T H 2-Zellen)
Hypersensibilität Typ I Chronifizierung einer allergischen Reaktion Bsp.: allergische Rhinitis? allergisches Asthma Erhöhte Sensitivität sowie Reaktivität des Gewebes durch ständig erhöhte Zell- und Zytokinkonzentration Reaktionsbeginn innerhalb von Sekunden Erhöhte Reaktivität gegen Noxen Lebensbedrohlicher Zustand
Hypersensibilität Typ I Die Dosis und der Weg, auf dem das Allergen in den Körper gelangt, bestimmen den Typ der IgE-vermittelten allergischenreaktion und somit das klinische Bild. Stimulation aller Mastzellen, systemische Histaminfreisetzung Systemische Anaphylaxie Aktivierung lokaler Bindegewebsmastzellen Lokale Entzündungs - reaktion Obere Atemwege: All. Rhinitis, lokal erhöhte Schleimprod., Reizung der Nasewege Untere Atemwege: Asthma, zusammenziehen der Bronchialmusk. + erhöhte Schleimbildung Kontraktion der glatten Muskulatur Erbrechen Ausströmen von Flüssigkeit Durchfall, Diffusion des Ag in Blutgefäße Nesselsucht, Anaphylaxie
Hypersensibilität Typ I Klinische Bilder Einatmen von Allergenen: allergische Rhinitis, allergische Bindehautsentzündung, allergische Asthma Eintritt über Haut: erythematöse Quaddelbildung, Ödem (lokal), Urticaria (Nesselsucht, generalisierte verstreute Form der erythematöse Quaddelbildung) Eintritt über Verdauungstrakt: Durchfall, Erbrechen Urticaria (Nesselsucht, generalisierte verstreute Form der erythematöse Quaddelbildung) Anaphylaxie (Herz-Kreislauf-Kollaps, z.b. Erdnuß, Schalentiere)
Hypersensibilität Typ I Klinischer Einsatz Desensibilisierung Therapieansatz (Nebenwirkungen?) Therapieansatz (bakt. Mimikry) Therapieansatz (hum. anti-ige, IgE-Fc- Konstrukte) Symptomatischer Ansatz (Adrenalin: Festigung der Zell-Zell-Kontakte im Endothel, Entkrampfung)
Hypersensibilität Typ II Antikörper-abhängige Überempfindlichkeit vom zytotxischen Typ Ursache: zellulär gebundes IgG Zytotoxische Wirkung durch Fc-Rezeptor-tragende Zellen (NK-Zellen Lyse Phagozyten Phagozytose) durch Komplementaktivierung über den Klassischen Weg (Opsonisierung, Chemotaxis Lyse)
Hypersensibilität Typ II Zelluläre Verteilung von Fc-Rezeptoren
Hypersensibilität Typ II Nur Antigen-gebundene Immunglobuline des Isotyps IgM, IgG, IgA binden effizient mit hoher Avidität an Fc-Rezeptoren
Hypersensibilität Typ II Klinische Beispiele Zell- oder Gewebeschäden durch zytotoxische Reaktionen ABO-Inkompatibilität: Agglutination und Hämolyse von Erythrozyten nach Transfusion gruppenungleichen Blutes Arzneimittel-induzierte allergische Leukopenien, Thrombopenien und hämolytische Anämien Blockierung aktiver Gruppen von Funktionsproteinen durch Antikörperbindung Blockierung des Intrinsic-Factors > megaloblastäre Anämie Hemmung des Insulins > Insulinresistenz Blockierung der ACh-Rezeptoren > Myasthenia gravis
Hypersensibilität Typ II Rhesus-Inkompatibilität mit mütterlichen IgG beladene fetale Ery Phagozytose durch RES in Leber Keine Lyse der Ery, da keine Komplementaktivierung, der Abstand zwischen Rh- Blutgruppenantigen ist zu groß! Keine eigenständige Agglutinierung
Hypersensibilität Typ III Immunkomplex-vermittelte Überempfindlichkeit Ursache: Lösliche Antigene bilden mit Antikörpern Immunkomplexe Effektoren: Komplementaktivierung Bildung von Anaphylatoxinen Steigerung der Gefäßpermeabilität Chemotaxis und Aktivierung von Fc- Rezeptortragenden Zellen (Mastzellen, Neutrophile) frustrane Phagozytose Freisetzung von Proteasen,.. dauerhafte Makrophagenaktivierung IL-1beta, reaktive Sauerstoffmetabolite Thrombozyten-Aggregation (Fc-Rez.) Mikrothromosierung, Freisetzung vasoaktiver Amine
Hypersensibilität Typ III Pathogenes Potential der Immunkomplexe abhängig von Größe des Immunkomplexes Menge des Immunkomplexes Affinität des Antikörpers Isotyp des Antikörpers Kleine Immunkomplexe, lagern sich oft an Gefäßwände ab Kleine Immunkomplexe, lagern sich oft an Gefäßwände ab Große Immunkomplexe, starke Komplementaktivierung, schnell phagozytiert, Abbau im RES in Leber und MIlz
Hypersensibilität Typ III Entzündliche Gewebeschäden durch lokale Immunkomplexe Arthus-Reaktion: Antikörperüberschuß lokal appliziertes Antigen trifft auf vorhandene Antikörper lokale Entzündungsreaktion Exogen-Allergische Alveolitis Farmerlunge/Vogelzüchterlunge: Kontakt zu Heustaub, Pilzsporen Zöliakie
Hypersensibilität Typ III Durch zirkulierende Immunkomplexe ausgelöste Erkrankungen Serumkrankheit: Antigenüberschuß systemische Gabe von Allergen generalisierte Reaktion die gebildeten kleinen Immunkomplexe zirkulieren im Kreislauf und lagern sich in Organen mit hoher Durchblutung in die Gefäßwände ein Vaskulitis, chronische Glomerulonephritis, Rheumatoide Arthritis, SLE chronischer Virusinfekt, bakterielle Endokarditis
Hypersensibilität Typ IV Zellvermittelte Überempfindlichkeit (vom verzögertem Typ)
Hypersensibilität Typ IV Ursache: Antigen-spezifische T H 1-Effektorzelle oder zytotoxische T- Effektorzelle
Hypersensibilität Typ IV T H 1-Effektorzelle Lösliches Antigen Rekrutierung von Neutrophilen, Monozyten = Entzündungsreaktion
Hypersensibilität Typ IV T H 1-Effektorzelle
Hypersensibilität Typ IV Zytotoxische Effektorzelle Zell-assoziiertes Antigen Zelltod/ Apotose
Hypersensibilität Typ IV Reaktionsmuster Syndrom Hypersensibilität vom verzögertem Typ Kontakallergie Antigen Verabreichung des Ag: Injektion in Haut Ag: Protein (Insektengift, Tuberkulin) Verabreichung des Ag: Absorption in Haut Ag: Haptene, Kleine Metallionen (Nickel, Chromat) Folgen Lokale Hautschwellungen: Erythem, Verhärtung, zelluläre Infiltrate, Dermatitis Lokale Reaktion in der Epidermis: Hautrötung, zelluläre Infiltrate, Bläschen, Abszesse Gluteninduzierte Enteropathie (Zöliakie) Verabreichung des Ag: Absorption durch Darm Ag: Gliadin Zottenatrophie im Dünndarm, Störung der Absorption
Hypersensibilität Penicillin-induzierte Allergien
Autoimmunität