HVL Pathophysiologie LUNGE II Asthma bronchiale
Was ist Asthma bronchiale Transiente und reversible Atemwegsobstruktion auf dem Boden einer bronchialen Hyperreagibilität und spezifischen Entzündung der Bronchialschleimhaut. Manifestiert sich klinisch als anfallsweise auftretende Zustände von reversibler Atemnot. Entzündungsgeschehen gekennzeichnet von Schwellung und Infiltration mit Entzündungszellen, besonders Eosinophilen, Lymphozyten und Mastzellen Asthma bronchiale gehört mit anderen obstruktiven Ventilationsstörungen (chronische Bronchitis, Lungenemphysem) zu den häufigsten Atemwegserkrankungen
Asthma-Prävalenz 4-5% der Bevölkerung Erstmanifestation ist grundsätzlich in jedem Alter möglich, aber meist Beginn in der Kindheit. 50% der Fälle vor dem 10. Lebensjahr. In der Kindheit doppelt so viele männliche als weibliche Erkrankte
Genetik Konkordanzraten atopischer Erkrankungen bei eineiigen Zwillingen: 20-58% (2-4x höher als bei zweieiigen Zwillingen) Beide Eltern Atopiker: Kind in 50% Atopie ein Elternteil Atopiker: Kind in 30% Atopie Polygenetische Entstehung (Genlokus für FcεRI auf Chromosom 11) und/ oder Genlokus q31 für IL-3, 4, 5, 9, 13, GM-CSF auf Chromosom 5) Phänotypus stark von Umgebungsfaktoren abhängig
Asthma Formen Allergisches Asthma bronchiale (extrinsic), Typ I Allergie Intrinsisches (infektgetriggertes) Asthma bronchiale Pharmakologisch bedingtes Asthma bronchiale: Aspirin, β-blocker Umgebungs- und berufsbedingtes Asthma: Stickstoffdioxide, Schwefeldioxide, Metallsalze, Staub, Kunststoffe, Chemikalien Belastungsinduziertes Asthma Psychisch bedingtes Asthma Gemischtförmiges Asthma bronchiale
Charakteristika des Asthma bronchiale Asthma bronchiale ist eine chronische Lungenerkrankung Bronchiale Hyper= reaktivität 3 Charakteristika: Bronchiale Obstruktion Bronchiale Entzündung
Einflussgrößen bei der Entstehung der bronchialen Hyperreaktivität (aus Heppt et al., Allergologie 1998) Allergene Infekte Schadstoffe Entzündung der Atemwege Bronchiale Hyperreaktivität Neurogene Verstärkungsfaktoren Psychogene Trigger
Ablauf des Asthma bronchiale R tot Ag Exposition 0 1/4 6 Zeit (h) Sofortreaktion Spätreaktion
Ablauf des Asthma bronchiale Allergen Aktivierung FcεRI Mastzell e Freisetzung von Mediatoren bzw. Neusynthese: Histamin - Leukotriene, Zytokine, Proteoglykane, Thromboxan IL-1,2,3,4,5 GM-CSF, γ-ifn, TNFα Frühe Antwort (Sofortreaktion) Bronchospasmus Ödem Bronchiale Obstruktion Späte Antwort Mukosale Entzündung Bronchiale Hyperreagibilität Bronchiale Obstruktion Chronische Phase: Chron. Entzündung (Eosinophile, T- Zellen)
Mediatoren bei Asthma bronchiale
Die allergische Immunantwort Sensibilisierung immunologisches Gedächtnis - Manifestationen 1. Sensibilisierung T cell epitope Allergen B cell epitopes Dendritic cell IgM B cell class switch IgE B cell MHC T cell epitope TCR IL-4 IL-13 Naive T cell Activation Differentiation T H 2 2. Memory T H 2 T H 2 T H 2 Allergen B cell IgE Memory T cells
Die allergische Immunantwort Sensibilisierung immunologisches Gedächtnis - Entzündung 3. Manifestatioen IgE-dependent IgE-independent Allergen Allergen Allergen APC IgE FcεRII Mast cell FcεRI Degranulation IL-4 APC (B cell, macrophage or DC) FcεRI T H 1 IFN-γ T H 2 T H 2 T H 2 T T cell H 2 activation T H 2 IL-5 IL-4 IL-13 Eosinophil Immediate reaction Late, chronic reaction
Charakteristika der Entzündung in den Atemwegen beim Asthma bronchiale Suszeptibilitätsgene + Frühkindliche Allergenexposition + Frühkindliche Infektionen + Luftschadstoffe +/- TH 0 TH 1 (IFN-γ, TNF, IL-2) TH 2 (IL 4,5,6,9,10,13 GM-CSF)
CD4-Lymphozyten beim Asthma bronchiale Th2-Lymphozyten Produktion von Interleukin 4,5,6,9,13 Interleukin-4: Wachstum und Differenzierung von B-Zellen Switch zu IgE-Bildung Interleukin-5: Freisetzung, Wachstum, Differenzierung, Aktivierung von Eosinophilen Hemmung der Apoptose Interleukin-13: Wachstum und Differenzierung von B-Zellen Switch zu IgE-Bildung, bronchiale Hyperreagibilität
Th2-Shift Akkumulation und Aktivierung von eosinophilen Zellen Mastzellen Lymphozyten Makrophagen Neutrophilen Zellen Aktivierung von Allergene Viren Schadstoffe Remodeling Chronische Entzündung Myofibroblasten, Knorpelzellen, Epithelzellen u.a
Inflammation und Remodeling Ablagerung von Kollagen im Subepithel Hyperplasie/Hypertrophie der Becherzelle, Blutgefäße, glatten Muskelzellen Verdickung der Bronchialwand Atemwegsobstruktion Mukusüberproduktion Gefäßpermeabilitätssteigerung
Symptome des Asthma bronchiale Keuchende, spastische Atmung Husten Dyspnoe Engegefühl Circadiane Rhythmik der Symptome: Spitzen nachts und in den frühen Morgenstunden Schwerste und akute Form: Status asthmaticus Blutgase: Hypoxämie, niedriger pco 2 ; ansteigender pco 2 ist alamierend bezüglich respiratorischer Insuffizienz
Asthmadiagnostik Anamnese (Allergie, Beruf, Haustiere) Lungenfunktionsprüfung mit Spasmolysetest und Test auf bronchiale Hyperreagibilität. Bronchiale Provokation Röntgen-Thorax, EKG, kleines Labor Peakflow Protokoll Abklärung von Differentialdiagnosen z.b. kardiologische Diagnostik Allergie-Diagnostik (Hauttest, IgE, Provokation)
Triggermechanismen eines Asthmaanfalles I I. Allergische Trigger Inhalative Allergene: Pollen (Bäume, Gräser, Getreide; saisonal) Tierhaare Haustaubmilbe Schimmelpilze Nahrungsmittelallergene
Triggermechanismen eines Asthmaanfalles II II. Nichtallergische Trigger Medikamente (NSAR, Betablocker) Konservierungsmittel (Sulfit) Virale Atemwegsinfekte, Chlamydieninfekte Körperliche Anstrengung, kalte Luft Emotionale Faktoren (Hyperventilation) Inhalation von Zigarettenrauch Luftschadstoffe (Ozon, NO2)
Differenzierung der Asthmaformen Exogen-allergisches Asthma Intrinsisches Asthma bronchiale bronchiale Ätiologie Atopie? Pathogenese Allergene? Krankheitsbeginn <30 Jahre >30 Jahre Hautreaktion ++ - Eosinophilie + ++ Analgetika-Intoleranz (+) ++
Aspirin-induziertes Asthma 3-8% aller Asthma-Patienten Pathogenese? Erhöhte Aktivität der LeukotrienC4- Synthetase (Mutation in der Promoterregion des LTC4- Synthethase Gens) COX-Hemmung Leukotriensynthese Shift zu erhöhter Erhöhte Cysteinyl-Leukotrien-Urinausscheidung (bes. nach Aspirin) Präventive Wirkung der Leukotrien-RA nach Aspirin- Exposition
Asthma bronchiale : Spätfolgen Lungenemphysem Chronisches Cor pulmonale Spontanpneumothorax Osteoporose Cushing Syndrom
Therapie beim Asthma bronchiale Wiederherstellung und Erhalt einer möglichst normalen Lungenfunktion Verhinderung einer krankheitsbedingten Beeinträchtigung der körperlichen und der psychischen Entwicklung Maximale Symptomreduktion Vermeidung von Asthmaanfällen und von Notfallsituationen mit Hospitalisierung Maximlae Reduktion des Gebrauchs von β2-mimetika Global Initiative for Asthma 1998
Therapiemanagment des Asthma bronchiale Beratung Aufklärung Rehabilitation Geräte= einweisung Allergenkarenz Wohnungssanierung Arbeitsplatzauswahl Spezifische Hypo= sensibilisierung Medikamentöse Therapie β2-mimetika Steroide Leukotrien- Rezeptorantagonisten Theophyllin
Quelle: mod. nach Wettengel et al., Pneumologie 1998 Empfehlung zur Asthmatherapie Stufenplan für die Langzeittherapie bei Erwachsenen Schweregrad des Asthmas Bedarfmedikation Dauermedikation 4 3 2 1 kurzwirksame β2- Mimetika (Anticholinergika) wie Stufe 3, jedoch inhalative Glukokortikoide hoher Dosis plus oraler Glukokortikoide inhaltive Glukokortikoide mittlerer Dosis plus langwirksame β2-mimetika Theophyllin inhalative Glukokortikoide (z.b. Fluticason) niedriger Dosis alternativ: Nedocromil keine
Wirkung von β- Sympathomimetika auf Herz und Bronchialtrakt Bronchospasmolyse Kardiostimulation
(Experimentelle) Formen der Immuntherapie bei Asthma bronchiale
Mögliche immunologische Mechanismen der spezifischen Immuntherapie (SIT) (Hyposensibilisierung) Anstieg des allergen-spezifischen IgG1 und IgG4 ( blockierender Antikörper ) Hemmung des saisonalen IgE-Anstiegs Verringerung der allergeninduzierten Histaminfreisetzung aus basophilen Granulozyten Bildung / Aktivierung von allergen-spezifischen T- Suppressorzellen (?) Switch von Th2-Lymphozyten zu Th1-Lymphozyten (?)