Cobalamin -Vitamin-B 12 Lucas Schröder-Doms 1
Der Fall 68-jährige Patientin Zunehmende Leistungsschwäche & Müdigkeit sowie seit einiger Zeit ein Kribbeln i.d. Beinen und ein komisches Gefühl beim Gehen Blutparameter: Hb, Hkt, Erythrozytenzahl Diagnose: Anämie Weitere Diagnostik: Vitamin-B 12 -Spiegel Antikörper gegen Parietalzellen des Magens vorhanden Erythrozytenindices MCH & MCV werden bestimmt Lucas Schröder-Doms 2
Cobalamin: Allgemeines Synthese ausschließlich durch Mikroorganismen Kommt in tierischen Nahrungsmitteln vor, besonders in Leber, Eiern und Milchprodukten Cobalamine bilden eine das Spurenelement Kobalt enthaltene biochemische Stoffgruppe, deren wichtigster Vertreter das Coenzym B 12 ist. Coenzym B 12 ist ein wasserlösliches Vitamin der B-Gruppe und die unmittelbar aktive Form des Vitamins B 12. Wichtige Funktion bei der Remethylierung von Homocysteinund bei der Umlagerung von Alkylresten Weitere Namen des Coenzyms B 12 : Antiperniziosa-Faktor, Extrinsic- Faktor, AdoCbl oder nach der chem. Nomenklatur 5 -Desoxyadenosylcobalamin. Lucas Schröder-Doms 3
Cobalamin: Struktur einzige natürlich vorkommende Substanz in der Kobalt vorkommt Besteht aus einem Tetrapyrrolringsystem (Corrin)mit einem zentralen Kobalt-Ion Vier der freien Bindungendes Co 2+ sind mit Stickstoffatomendes Corrins verbunden, das fünfteträgt ein 5,6-Dimethylbenzimidazolribosid Die sechste Bindungsstelle kann verschiedene Liganden tragen Lucas Schröder-Doms 4
Cobalamin: Aufnahme und Resorption Gelangt proteingebunden in den Körper Wird im Magen und Darm vom Protein abgespalten Zur Resorption: Bindung an Intrinsic Factor (Glykoprotein wird von den Parietalzellen der Magenschleimhaut gebildet) Resorption ist nur im Komplex möglich! Resorptionsort: unteres Ileum (Rezeptor in Zellmembran der Mukosazellen. Rezeptorvermittelte Pinozytose) Lysosomen der Mukosazellen trennen Cobalamin vom Intrinsic Factor Rezeptor gelangt wieder in die Membran Intrinsic Factor wird abgebaut Cobalamin ins Blut abgegeben Lucas Schröder-Doms 5
Cobalamin: Aufnahme und Resorption Transport des Cobalamins im Blut an Transcobalamin II gebunden. Cobalamin-Transcobalamin II-Komplex wird ebenfalls über rezeptorvermittelte Endozytose in die Zellen der Peripherie aufgenommen. Bildung von 5 -Desoxyadenosylcobalamin im Mitochondrium(= Vitamin B 12 ) Im Zytosolwird Methylcobalamingebildet (Ort der Remethylierung des Homocysteins zu Methionin) Lucas Schröder-Doms 6
Cobalamin: Funktion Nur die beiden Vitamin B 12 -Formen Methylcobalaminund 5 - Desoxyadenosylcobalamin sind biologisch aktiv. Cyanocobalaminwird therapeutisch zur Vitamin B 12 - Supplementierung verabreicht. (Cyanidrest toxikologisch bedenklich!) Methionin-Synthase(Remethylierung von Homocystein in Methionin) benötigt Methylcobalamin als Cofaktor und N 5 -Methyl- Tetrahydrofolsäure(liefert Methylgruppe für die Methylierung des Homocysteins). 5 -Desoxyadenosylcobalaminfungiert als Cofaktor bei der Methylmalonyl-CoA-Mutase (Alkylumlagerung), die beim Abbau ungeradzahliger FS Methylmalonyl-CoA in Succinyl-CoA umwandelt. Lucas Schröder-Doms 8
Cobalamin abhängige Reaktionen Lucas Schröder-Doms 9
Vitaminosen: Hypovitaminose Vitamin-B 12 -Mangel ist entweder resorptionsbedingt (fehlender Intrinsic Factor bei chronischer Gastritis, Entzündungen des Ileums) oder durch einen erhöhten Cobalaminverbrauch bedingt (ernährungsbedingter Mangel sehr selten, da in fast allen tierischen Nahrungsmitteln vorhanden) Die Leber kann erhebliche Mengen (~tausendfache des tägl. Bedarfs an Vitamin-B 12 ) speichern => Mangel erst nach 1-2 Jahren. Lucas Schröder-Doms 10
Vitaminosen: Hypovitaminose Vitamin B 12 -Mangel äußert sich in einer megaloblastären Anämie Entsteht weil bei einem Mangel an Methylcobalamin die Regeneration von Tetrahydofolsäure gestörtist und dadurch die Synthese der Purine und Pyrimidine beeinträchtigt ist. Besonders bei schnell proliferierenden Zellen (den Blutzellen) zu verzögertem Wachstum => Größenzunahme der Zelle Perniziöse Anämie: Erythro-, Granulo-und Thrombozyten betroffen. Zerfall der Markscheiden (Hinter-und Seitenstränge des RM), Epithelzellen des Verdauungstraktes sind atrophisch verändert. Typ A Gastritis:Autoimmunerkrankung des Magens mit AK gegen Parietalzellen und Intrinsic Factor. Typ B Gastritis:Durch eine Helicobacter pylori Infektionin Antrum, Corpus und Fundus des Magens hervorgerufen. Funikuläre Myelose: Entmarkungskrankheit des RM Lucas Schröder-Doms 11
Erythrozytenindices: MCH, MCV MCH (mean corpuscular hemoglobin, auch Färbekoeffizient HbE genannt) gibt die mittlere Hämoglobinmasse in einem Erythrozyten an Normalbereich 33-36 g/dl MCH (pg) = Hb-Konzentration (g/l) / Hämatokrit (Vol%)*10 MCV (mean corpuscular/cell volume) das mittlere Volumen eines Erythrozyten (die Zellgröße) Normalbereich 80-98 fl (= µm³ = 10-9 µl) MCV (fl) = Hämatokrit (Vol%)*10 / Erythrozytenzahl (mill./mm 3 ) < 80 = mikrozytäre Anämie (Eisenmangel-/ Thalassämie) 80 98 = evtl. normozytäre Anämie (Nieren-und Lebererkrankungen, hämolytische und aplastische Anämien) > 98 = makrozelluläre Anämie (perniziöse-, megaloblastäre Anämien, Alkoholabusus, Chemotherapie maligner Tumore) Lucas Schröder-Doms 12
Anämieformen normochrom, normozytäre Anämie MCH normal MCV normal z.b. Blutungsanämie hypochrom, mikrozytäre Anämie MCH MCV z.b. Eisenmangelanämie hyperchrom, makrozytäre Anämie MCH MCV z.b. Mangel an Vitamin B 12, Folsäure, Intrinsic Faktor Lucas Schröder-Doms 13
Anämieformen Welche Anämieform hat unsere Patientin? Megaloblastäre Anämie (Perniziöse Anämie, funikuläre Myelose) hyperchrom, makrozytär Erythrozyten werden in Megaloblasten umgewandelt, die durch ihr breites Zytoplasma und die abnorme Chromatinstruktur auffallen Grund ist ein Vit.-B 12 -Mangel (Perniziöse Anämie, gestörte Bildung von Intrinsic Factor, da die Patientin AK gegen Parietalzellen hat.) Parästhesien und Leistungsschwäche aufgrund des Anstiegs von Methylmalonsäure (ZNS-Störungen / Polyneuropathie) zu erwartende Laborwerte: MCH, MCV Lucas Schröder-Doms 14
Therapie Vitamin-B 12 -Applizierung (täglich ~1000 µg) Im Falle chronischer Magenschleimhautentzündung wird es i.m. oder s.c. verabreicht. (ggf. Cortison-Gabe) Bei fehlendem Intrinsic Factor wird auch dieser appliziert, um die Fehlabsorption zu beheben. Methylcobalamin und Adenosylcobalamin-Therapie parenteral in 1000 µg Dosen. Tabletten mit 500 mind. 1000 µg (Absorption von ca. 1% selbst ohne Intrinsic-Faktor) Lucas Schröder-Doms 15