Möglichkeiten und Grenzen der Prävention, Diagnostik und Therapie der Alzheimer Krankheit

Möglichkeiten und Grenzen der Prävention, Diagnostik und Therapie der Alzheimer Krankheit Prof. Dr. phil. Andreas U. Monsch Leiter Memory Clinic Universitäre Altersmedizin Basel

Einführung

Prävalenz (%) Prävalenz der Demenz 40 Demenz (Jorm et al., 1987) Alzheimer (Bachmann et al., 1992) 36 30 20 18 23.8 10 0 0.4 61-64 0.9 3 65-69 5 1.8 70-74 9 3.6 75-79 10.5 80-84 85-93 Alter (Jahre) Jorm et al. Acta Psychiatr Scand 1987;76(5):465-79. Bachman et al. Neurology 1992;42(1):115-9.

Aktuelle Zahlen für die Schweiz 119'000 Menschen mit Demenz 28'000 Neuerkrankte pro Jahr 60'000 leben zu Hause (50%) 350'000 betroffene Angehörige 300'000 beruflich Betroffene Höchstens die Hälfte aller Menschen mit Demenz haben eine Diagnose! Schweizerische Alzheimervereinigung Kraft et al., Swiss Med Wkly 2010;140:w13093.

Wichtigste Demenzursachen 5% 6% 10% 14% 15% 15% 35% Alzheimer Krankheit Demenz mit Lewy Körperchen Gemischt (degenerativ + vaskulär) Vaskuläre Demenz Verschiedene Bewegungsstörungen Frontotemporale Lobärdegeneration Verschiedene Ursachen (psychiatrisch, toxisch-metabolisch, Infektionskrankheiten, Normaldruckhydrozephalus, etc.) Mendez & Cummings (2003). Dementia. A clinical approach. 3rd Ed. Philadelphia: Butterworth Heinemann, Elsevier Science.

β-amyloid in senilen Plaques Tau in den Tangles Bilder von Prof. M. Tolnay, Universität Basel

Bildung der Amyloid Plaques

Amyloid vor den Symptomen -20 Jahre....................... Symptome Miller G. Science. 2012;337(6096):790-2.

APP Produktion Immunotherapie Aβ Monomer Sekretase Hemmer & -modulatoren Aggregation Aβ Oligomer Aβ Fibrils Ablagerung Aggregationshenmmer Amyloid Plaques Die Amyloid- Kaskade Neuroinflammation Tau-Pathologie Neurodegeneration Entzündungshemmer Dellenbach et al. Lead Opin Neurol & Psychiatr 2008;4:26-8.

β-amyloid in senilen Plaques Tau in den Tangles Bilder von Prof. M. Tolnay, Universität Basel

Bildung der Alzheimer Fibrillen in einer gesunden Nervenzelle Gesunde Nervenzelle in einer kranken Nervenzelle Kranke Nervenzelle Sterbende Nervenzelle Bildung von abnormen Taubündeln

Gedächtnisleistung Alzheimer Fibrillen korrelieren mit den Hirnleistungsdefiziten β-amyloid Plaques Alzheimer Fibrillen Amyloidlast im entorhinalen Kortex Fibrillendichte im entorhinalen Kortex Kognitiv gesund Leichte kognitive Beeinträchtigung Guillozet et al. Arch Neurol 2003;60:729-36.

Prävention

Mögliche Risikofaktoren Zerebrovaskuläre Veränderungen Alter Genetik (ApoE ε4; PS1-, PS2-, APP-Mutationen) Adipositas Hypertonie Demenzrisiko Schädel-Hirn-Trauma Depression Homocystein Diabetes mellitus Typ II Chronischer Stress siehe: Reitz et al. Nat Rev Neurol 2011; 7:137-52.

Mögliche protektive Faktoren Geistige Aktivität Genetik (z.b. ApoE ε2) Körperliche Aktivität Mediterrane Diät Moderater Alkohol-Konsum Demenzrisiko Antioxidanzien? NSAIRs? Antihypertensive Therapie siehe: Reitz et al. Nat Rev Neurol 2011; 7:137-52.

Kum. Inzidenz für 100 Pers. über 5 Jahre 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 Framingham Heart Study Epoche 1 1 Epoche 2 2 Epoche 3 3 Epoche 4 4 1977-1983 1986-1991 1992-1998 2004-2008 N=2'457 N=2'135 N=2'333 N=2'090 Reduktion der Inzidenz um ca. 20% pro Dekade! Overall Dementia Alzheimer's Disease Vascular Dementia Satizabal et al. N Engl J Med 2016;374:523-32.

Modifikation der Risikofaktoren Attribuierbares Risiko PAR = population attributable risk. Fälle von Alzheimer Krankheit attribuierbar zu potentiell modifizierbaren Risikofaktoren (weltweit). Norton et al. Lancet Neurol 2014;13(8):788-94.

Multidimensionale Interventionsstudien The Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability (FINGER) 1 Prevention of Dementia by Intensive Vascular Care (PreDIVA) Study 2 Multidomain Alzheimer's Disease Preventive Trial (MAPT) 3 1 Kivipelto et al. Alzheimers Dement 2013;9:657-65. 2 Richard et al. Alzheimer Dis Assoc Disord 2009;23:198-204. 3 Gillet-Guyonette et al. Alzheimers Dement 2009;5:114-21.

FINGER Studie - Design Ziel: Reduktion der kognitiven Beeinträchtigung bei at risk- Teilnehmern mittels einer zweijährigen multidimensionalen Intervention in Bezug auf den Lebensstil. Bereiche der Intervention: - Ernährung - Körperliche Aktivität - Kognitives Training - Soziale Aktivitäten - Beobachtung und Erhalt der metabolischen und vaskulären Faktoren (+ motivational interviewing) Ablauf - Studienende: Februar 2014 - Verlängerung um 5 Jahre (2015-2019) Kivipelto et al. Alzheimers Dement 2013;9:657-65.

FINGER Studie Resultate Ngandu et al. Lancet 2015;385:2255-63.

Hirnleistungen Kognitive Reserve Protektion + Kompensation Hohe kognitive Reserve Ausbildung, Beruf Kognitive Aktivitäten, etc. Niedrige kognitive Reserve Demenzschwelle (AD) Neuropathologie Stern Y. Neuropsychologia 2009;47:2015-28. siehe auch: Meng X & D Arcy C. PLoS ONE 2012;7(6):e38268.

Kognitive Aktivierung Prospektive Kohortenstudie (N=469; Dauer = 21 J.): Signifikante Assoziation zwischen kognitiv aktivierenden Freizeitaktivitäten (Lesen, Brettspiele, Musizieren, Tanzen) und einem reduzierten Risiko an einer Demenz zu erkranken, unabhängig von IQ und Bildung 1 Intellektuell stimulierende Aktivitäten min. 2x/Woche sind assoziiert mit einem um 50% reduzierten Risiko, in den folgenden 4 Jahren an einer Demenz zu erkranken (verglichen mit weniger als 1x/Wo; N=5'698) 2 Unspezifische Aktivitäten, welche auf eine generelle Stimulierung kognitiver Fertigkeiten abzielen 3 1 Verghese et al. N Engl J Med 2003;348:2508-16. 2 Akbaraly et al. Neurology 2009;73:854-61. 3 Woods et al. The Cochrane Library 2012.

Use it or lose it!

Und in der Schweiz?

Gesundheits Coaching Rauchen Alkohol Ernährung Gewicht Bewegung Umgang mit Stress Kognitive Aktivität Neuner-Jehle et al. BMC Fam Pract. 2013;14:100.

Diagnostik

Diagnostische Herausforderungen Stigmatisierung durch die Diagnose (Ärzte, Patienten, Angehörige) Ärzte/Gesundheitssystem sorgen sich um Zeit und Kosten, die für Untersuchung und Betreuung nötig sind. Bescheidene Erfolge durch aktuelle Medikamente Bradford et al. Alzheimer Dis Assoc Disord 2009;23:306-14. Justiss et al. Int J Geriatr Psychiatry 2009;24:632-7. Borson et al. Alzheimers Dement 2013;9(2):151-59.

Zentrale Rolle des Hausarztes (Jährliche) Routineuntersuchung Hinweise durch (a) Patient, (b) Angehörige oder (c) Hausarzt Case-finding, z.b. mit....... Watchful Waiting Weitere Abklärung Zuweisung an Memory Clinic, Spezialisten Weiter beim Hausarzt: Kognitive Testung (z.b. MoCA), MRI, Labor, etc. Siehe: Cordell et al. Alzheimers Dement 2013;9(2):141-50.

1. Information vom Patienten: - 3 Fragen 2. Kurze formale kognitive Testung: - Uhrentest 3. Information durch Angehörige: - 7 Fragen

"BrainCheck" vermag in fast 90% zwischen Gesunden und Patienten mit Hirnleistungsstörungen zu trennen! Ehrensperger et al. Alz Res Ther 2014;6:69.

Zentrale Rolle des Hausarztes (Jährliche) Routineuntersuchung Hinweise durch (a) Patient, (b) Angehörige oder (c) Hausarzt Case-finding, z.b. mit....... Watchful Waiting Weitere Abklärung Zuweisung an Memory Clinic, Spezialisten Weiter beim Hausarzt: Kognitive Testung (z.b. MoCA), MRI, Labor, etc. Siehe: Cordell et al. Alzheimers Dement 2013;9(2):141-50.

Zentrale Rolle des Hausarztes (Jährliche) Routineuntersuchung Hinweise durch (a) Patient, (b) Angehörige oder (c) Hausarzt Case-finding, z.b. mit....... Watchful Waiting Weitere Abklärung Zuweisung an Memory Clinic, Spezialisten Weiter beim Hausarzt: Kognitive Testung (z.b. MoCA), MRI, Labor, etc. Siehe: Cordell et al. Alzheimers Dement 2013;9(2):141-50.

Memory Clinics und ähnliche Einrichtungen in der Schweiz BAG/GDK. Nationale Demenzstrategie 2014-17; S. 10

Diagnostische Schritte an der Memory Clinic Basel 1. Neuropsychologische Untersuchung 2. Medizinische Untersuchung, inkl. Blutuntersuchungen (+ Ganganalyse) 3. Bildgebung (normalerweise MRI) 4. Interdisziplinäre Diagnosekonferenz 5. Diagnosegespräch (mit der Familie) Monsch & Kressig. Eur Geriatr Med 2010;1(2):128-31.

National Institute on Aging Alzheimer's Association Kriterien Besteht tatsächlich eine kognitive Störung? Was ist die wahrscheinlichste Ursache? Albert et al. Alzheimer's & Dementia 2011;7:270-9. McKhann et al. Alzheimer's & Dementia 2011;7:263-9. Sperling et al. Alzheimer's & Dementia 2011;7:280-92.

National Institute on Aging Alzheimer's Association Kriterien Besteht tatsächlich eine kognitive Störung? Was ist die wahrscheinlichste Ursache? Albert et al. Alzheimer's & Dementia 2011;7:270-9. McKhann et al. Alzheimer's & Dementia 2011;7:263-9. Sperling et al. Alzheimer's & Dementia 2011;7:280-92.

Neurokognitive Störung aufgrund einer AD, VaD, LBD, PCA, HIV, FTLD, etc. Mild Kognition: -1 SD - -2 SD Kompensation möglich unabhängig Major Kognition: < -2 SD Kompensation nicht möglich abhängig leicht mittelschwer schwer American Psychiatric Association. DSM-5 2013. Author.

Visuokonstruktivperzeptuelle Fähigkeit Zeichnen, visuelle Perzeption Sprache Expressive Sprache (inkl. Benennen, Fluenz, Syntax), rezeptive Sprache Exekutive Funktionen Planen, Entscheiden, Arbeitsgedächtnis, Fehlerkontrolle, mentale Flexibilität, etc. Neurokognitive Störung Lernen und Gedächtnis Immediatgedächtnis, Kurz- /Langzeitgedächtnis (inkl. freier Abruf, Hinweise, Wiedererkennen) Komplexe Aufmerksamkeit Vigilanz, selektive A., geteilte A., Verarbeitungsgeschwindigkeit Soziale Kognition Emotionen erkennen, "theory of mind", Verhaltenskontrolle American Psychiatric Association. DSM-5 2013. Author.

Welches sind die allerersten kognitiven Veränderungen bei der Alzheimer Krankheit?

Kognition Ein Kontinuum Kognitiv Gesund Subjective Cognitive Decline (SCD) mit Sorgen / ohne Sorgen Mild Neurocognitive Disorder (MCI) Major Neurocognitive Disorder (Demenz) Zeit

Stichproben Jahre vor der MCI-Diagnose -12-10 -8-6 -4-2 MCI Anzahl Gesund 21 48 49 52 58 60 60 Gesund-MCI* 2 8 14 18 25 27 27 MMSE Gesunde 29.2 29.1 29.1 29.3 29.0 28.7 28.8 Gesunde-MCI* 29.0 29.0 28.9 28.6 29.0 28.6 27.9 * 2.3 Jahre später entwickelten alle MCI-Patienten eine Alzheimer Demenz. Mistridis et al. J Alzheimers Dis 2015;48:1095-1107.

Abfolge der kognitiven Störungen Wortliste verzögerter Abruf Wortliste Savings Wortliste Enkodierung Figuren Verz. Abruf Verbales episodisches Gedächtnis Visuelles episodisches Gedächtnis Semantisches Gedächtnis Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit Exekutive Funktionen Veränderungen, berichtet durch Angehörige Figuren Savings Tiere aufzählen Rekognition TMT-A TMT-B Intrusionen IQCODE MCI Diagnose -12-10 -8-6 -4-2 0 Jahre vor der Diagnose eines MCI Mistridis et al. J Alzheimers Dis 2015;48:1095-1107.

Aktualisiertes hypothetisches Modell der Alzheimer Krankheit CSF Aβ 1-42 Amyloid PET CSF tau MRI + FDG PET Cognitive impairment Courtesy of Clifford R. Jack et al. Lancet Neurol 2013;12:207-16.

Wie steht es um die Biomarker? Liquoranalytik: Aβ 1-42, ptau, ttau noch Probleme mit Labortechnologie und Schwellenwerten MRI-Volumetrie: auf dem Weg (Normwerte!) FDG-PET: (seit 1.7.2014 eine kassenpflichtige Leistung) wichtig für DD durch Spezialisten (z.b., FTLD vs AD) Amyloid-PET: Indikation?, viele falsch Positive (?); neue 18 F-basierte Liganden, z.b. Florbetapir (Amyvid) Tau-Imaging: wichtig und auf dem Weg

National Institute on Aging Alzheimer's Association Kriterien Besteht tatsächlich eine kognitive Störung? Was ist die wahrscheinlichste Ursache? Albert et al. Alzheimer's & Dementia 2011;7:270-9. McKhann et al. Alzheimer's & Dementia 2011;7:263-9. Sperling et al. Alzheimer's & Dementia 2011;7:280-92.

Bildgebung R L R L Gesunder Mann (77 J) Patient (77 J) mit Alzheimer Bilder von Dr. J. Lieb, Neuroradiologie, USB

Therapie

Pharmakologische Therapie State of the Art Krankheitsstadium Leichte neurokognitive Störung Medikamentöse Therapie Ginkgo Leichte Demenz Cholinesterasehemmer (ChE-I) Klinische Verschlechterung Maximale Dosierung Mini Mental-Status < 20/30 Lebensende Memantine (Kombinationstherapie*) Stop * ChE-I + Memantine: zulässig, aber nicht kassenpflichtig Kressig RW. Ther Umschau 2015;72(4):233-8.

Therapeutische Herausforderungen Der Nutzen der aktuellen Medikamente ist bescheiden. Bis jetzt waren die Resultate der meisten Anti- Amyloid-Studien enttäuschend. Neue Moleküle, auch solche gegen Alzheimer Fribrillen sind unterwegs. Es ist wichtig, die Amyloid- resp. Tau-Last im Gehirn messbar zu machen. Am Schluss muss jedoch ein deutlicher klinischer Erfolg gezeigt werden.

Belastung der Angehörigen Veränderung der Beziehung Verlust der/des Partners/in Verlust des Soziallebens, Isolation Beeinträchtigung der Schlafqualität Verhaltensauffälligkeiten (Aggression, Apathie, Wahn, etc.) Überforderung durch die Betreuung Finanzielle Not und Sorgen und Vieles mehr!

Nicht medikamentöse Behandlung Für Patienten: - Gedächtnistraining Für Angehörige: - Beratung - Angehörigengruppen - Alzheimerferien - Hilfe bei der Organisation von Hilfe

Gedanken für die Zukunft Als Gesellschaft müssen wir die "Demenz" weiter entstigmatisieren! Als Gesellschaft müssen wir das Thema "Demenz" zu einer Priorität machen. Patienten müssen so früh wie möglich diagnostiziert und therapiert werden. Wir müssen die Alzheimer Krankheit und andere Demenzkrankheiten besser verstehen. Wir brauchen dringend bessere Medikamente.