4. Diskussion Die hier vorliegende Arbeit demonstriert: 1. Die Kombinationstherapie aus 10 mg Atorvastatin und 10 mg Ezetimib führt zu einer signifikanten Senkung von Gesamtcholesterin, VLDL-Cholesterin und Triglyceriden im untersuchten Patientenkollektiv mit metabolischem Syndrom im Vergleich zu einer Monotherapie mit 40 mg Atorvastatin. 2. Der Endothel-vermittelte Blutffluß in der Unterarmzirkulation kann durch die Kombinationstherapie signifikant verbessert werden 3. Die glattmuskuläre Blutflußzunahme vermittelt über Nitroprussid-Natrium, wie auch die Orciprenalin-abhängige, bleibt nach Therapieumstellung unverändert. 4. Die Anzahl der endothelialen Progenitorzellen im Blut der Patienten wird durch die Kombinationstherapie im Vergleich zu hochdosiertem Atorvastatin reduziert. Patienten mit einem metabolischen Syndrom gelten als Hochrisikogruppe für eine koronare Herzerkrankung und anderen kardiovaskulären Komplikationen [115], da simultane Risikofaktoren, wie Hypertonie und eine Dyslipoproteinämie im Allgemeinen einen Multiplikatoreffekt auf das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse haben. [78] Die pathophysiologischen Hintergründe eines metabolischen Syndromes beruhen auf den Eckpfeilern von Adipositas, körperliche Inaktivität und genetischen Faktoren, die prädisponierend für diese Erkrankung wirken können. Die Patienten sind charakterisiert durch Stammadipositas, eine atherogene Dys- und Hyperlipoproteinämie mit niedrigem HDL-Cholesterin und erhöhten Triglyceridspiegeln, Hypertonie, Insulinresistenz und einem proinflammatorischem Status. Das Vorhandensein eines metabolischen Syndromes erhöht die Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen, unabhängig vom LDL-Cholesterin Spiegel. Daher legt u.a. die NCEP Adult Treatment Panel III ein erhöhtes Augenmerk auf Diagnose und Therapie dieser Hochrisikopatienten [112]. Es bestehen nur geringe Zweifel an der Tatsache, daß dieses Patientenkollektiv von einer lipidsenkenden Therapie profitieren würde. Es ist jedoch unklar, welche Therapieform einen größeren Benefit erreicht: Die hoch-dosis Therapie mit Statinen, - 54 -
die insbesondere auf LDL-Cholesterin und potentiellen pleiotropen Effekten abzielt, oder eine Cholesterinresorptionshemmung mit Augenmerk auf HDL-Cholesterin, Triglyceride und Chylomikronenremnants [36]. Um diese Frage zu beantworten wurden zwei unterschiedliche lipidsenkende Therapieregime in Bezug auf die Acetylcholin-induzierte Unterarmblutflußzunahme als Surrogat-Marker der endothelialen Funktion miteinander verglichen. Die endotheliale Dysfunktion ist eine der ersten grundlegenden Veränderungen in der Pathogenese einer Atherosklerose. Aktuell erscheint unklar ob eine aggressivere Lipidsenkung oder die pleiotropen Effekte der Statine einen vergleichbaren Effekt auf die Verbesserung der endothelialen Dysfunktion aufweisen. Ein niedriges LDL- Cholesterin und die pleiotropen Effekte der Statine scheinen den größten Einfluß auf die endotheliale Funktion zu haben. Daher dürfte eine Therapieumstellung von einer hochdosierten Statintherapie auf andere Therapieregime zu einer abgeschwächteren Acetylcholin-vermittelten Vasodilatation in der Unterarmzirkulation führen. Die zentralen Ergebnisse der hier vorliegenden Arbeit zeigen, daß eine Therapieumstellung von einer hochdosierten Statin-Therapie auf eine niedrigdosierte Statin-Therapie in Kombination mit dem Cholesterinresorptionshemmer Ezetimib die endotheliale Funktion weiter verbessert. Zahlreiche Untersuchungen fanden Hinweise für einen positiven Effekt auf die endotheliale Funktion durch eine Statintherapie, der durch die gute LDL- Cholesterinsenkung erklärt wurde [159]. Die hier vorliegenden Ergebnisse zeigen jedoch, daß eine Hochdosis-Therapie mit Statinen möglicherweise nicht die optimale lipidsenkende Therapieform für Patienten mit einem manifesten metabolischen Syndrom darstellt, insbesondere in Bezug auf die Gefäßfunktion. Die Gründe hierfür sind aktuell noch unklar und könnten, neben anderen Faktoren, durch die unterschiedlichen Wirkungen der Statin-Monotherapie und der Kombinationstherapie mit Statin und dem Cholesterinresorptionshemmer Ezetimib auf das atherogene Lipidprofil erklärt werden. Desweiteren zeigte sich, daß die Kombinationstherapie mit 10 mg Atorvastatin und 10 mg Ezetimib zu einer Reduktion des Gesamtcholesterins, des VLDL-Cholesterins und des Triglyceridspiegels verglichen mit der Statin-Monotherapie führte. Das LDL- Cholesterin zeigte sich im Trend erniedrigt; dies erreichte, auch aufgrund der kleinen Patientenzahl, keine statistische Signifikanz. In einer größeren Untersuchung konnte - 55 -
eine signifikante LDL-Cholesterinsenkung und Senkung der Triglyceride mit 10 mg Atorvastatin plus 10 mg Ezetimib im Vergleich zu einer Monotherapie mit 10 mg Atorvastatin erreicht werden [13]. Obwohl die Unterschiede in der hier vorliegenden Arbeit nur recht klein waren, könnten sie zu den zusätzlichen Effekten der Kombinationstherapie auf die Endothelfunktion beitragen. Aktuelle Daten der PROVE-IT Studie unterstützen den Gedanken eines klinischen Benefits einer aggressiveren LDL-Cholesterinsenkung unter den Grenzwert von 100 mg/dl [25]. Eine weitere Diskussiongrundlage ist die Beobachtung der Senkung von proinflammatorischen Faktoren durch die Ezetimib-Gabe, wie es aktuell für das hochsensitive C-reaktive Protein gezeigt werden konnte [120]. Proinflammatorische Prozesse werden angeschuldigt, eine im Sinne einer endotheliale Dysfunktion atherogen zu wirken. Daher erscheint die Senkung proinflammatorischer Faktoren durch das Ezetimib selbst ein pleiotroper Effekt zu sein, der eine Verbesserung der endothelialen Funktion erklären könnte. Die hier vorliegenden Ergebnisse sind in Übereinstimmung mit der Meinung, daß die pleiotropen Wirkungen der Statine nicht die Bedeutung für die Normalisierung der endothelialen Funktion haben, wie in in-vitro-untersuchungen vermutet wurde, da eine Reduktion der Statindosis nicht zu einer Abschwächung der Acetylcholinvermittelten Vasodilatation führt. Diese Überlegungen sind als gegensätzlich zu Arbeiten bei Patienten mit Hyperlipoproteinämie zu werten [154] und unterstreichen die Notwendigkeit für weitere größer-angelegte Untersuchungen an Patienten mit metabolischem Syndrom. Diese Ergebnisse lassen sich jedoch nicht auf Patienten mit Hyperlipoproteinämie, Hypertonie oder Diabetes mellitus, aber ohne metabolisches Syndrom übertragen. Spezifische Risikofaktorprofile spielen hier eine bedeutende Rolle in der Entstehung der endothelialen Dysfunktion. Es ist interessant, zu spekulieren, ob die Kombination aus Statin und Ezetimibe oder die Monotherapie mit Statin einen unterschiedlichen Effekt auf die endotheliale Dysfunktion bei Patienten mit isolierter Hyperlipoproteinämie hat. Zur Klärung dieser Frage sind weiterführende Untersuchungen notwendig. In weiterführenden Untersuchungen konnte gezeigt werden, daß ein Absetzen der lipidsenkenden Therapie mit Statinen in einer endothelialen Dysfunktion mündet, am ehesten vermittelt über einen negativen Feedbackmechanismus der rho GTPase - 56 -
Gentranskription [86]. Dieses Phänomen ist vorübergehend; es ist daher unwahrscheinlich, daß dieser Effekt nach 8 wöchiger Therapie mit der Kombinationstherapie eine Rolle spielt. [87]. Zusammenfassend kann die endotheliale Dysfunktion bei Patienten mit metabolischem Syndrom potenter durch eine Kombinationstherapie mit niedrigdosiertem Statin und dem Cholesterinresorptionshemmer Ezetimib verbessert werden als durch hoch-dosiertes Atorvastatin in Monotherapie. Die Mechanismen und klinische Schußfolgerungen dieser Ergebnisse bedürfen weiterführender Untersuchungen. In einem weiteren Arm der hier vorliegenden Arbeit wurde die Anzahl der endothelialen Progenitorzellen im Blut der in die Studie eingeschlossenen Patienten quantifiziert. Hier zeigte sich eine signifikante Reduktion der zirkulierenden EPC nach Umstellung der lipidsenkenden Therapie von 40 mg Atorvastatin auf 10 mg Atorvastatin/10 mg Ezetimib. Endotheliale Progenitorzellen scheinen unter in-vitro-bedingungen und im tierexperimentellen Modell untergegangene apoptotische Endothelzellen zu ersetzen [58, 151] und dadurch die Funktionalität des Endothels aufrecht zu erhalten Die Anzahl der zirkulierenden EPC ist positiv mit der endothelialen Funktion korreliert. [61, 64]. Endotheliale Progenitorzellen werden durch eine Reihe verschiedener Stimuli aus dem Knochenmark in die Blutbahn mobilisiert. Zu diesen Stimuli gehören unter anderem physiologisch-vorkommende Faktoren, wie der Granulocyten Macrophagen colony stimulating factor [133] und der vascular endothelial growth factor (VEGF) [10]. Eine Therapie mit Statinen kann die Anzahl der im Blut zirkulierenden EPC signifikant erhöhten [145]. Dieser Effekt scheint konzentrationsabhängig zu sein. Desweiteren scheint die NO-Bioaktivität im Knochenmark ein physiologischer Regulator der Mobilisation von Stamm- und Progenitorzellen zu sein [3]. Somit scheint jeder Mechanismus, der die NO-Synthase Aktivität oder die NO- Bioverfügbarkeit erhöht, ebenso die Anzahl zirkulierender EPC erhöhen. Diese Beobachtungen wurden in tierexperimentellen und in vitro Modellen nachvollzogen. Wenig ist bekannt, ob diese Ergebnisse auf den Menschen übertragen werden können. Über die funktionelle Konsequenz von erhöhter oder erniedrigter Anzahl von - 57 -
zirkulierenden EPCs wird aktuell diskutiert. Eine geringe Anzahl scheint ein unabhängiger Prädiktor für eine ungünstige Prognose bei Patienten mit koronarer oder systemischer Atherosklerose zu sein [123, 156]. Die in der hier vorliegenden Arbeit gesehene Reduktion der zirkulierenden EPC unter Kombinationstherapie kann am ehesten durch die geringere Dosis des Statins erklärt werden. Unter in-vitro-bedingungen zeigte sich eine vermehrte Proliferationspotenz, sowie beim Menschen eine vermehrte Anzahl zirkulierender EPC unter steigenden Atorvastatin-Dosen [145], so dass eine Reduktion des Statins in der vorliegenden Arbeit die Verringerung der zirkulierenden EPC erklären würde. Unter der Annahme einer erhöhten Bioverfügbarkeit von NO durch verbesserte endotheliale Funktion, wie in den Unterarmflußmessungen gemessen, sollten eigentlich endotheliale Progenitorzellen vermehrt in die Peripherie mobilisiert werden. Dieser Effekt zeigt sich leider nicht in den hier vorliegenden Messungen. Dieses Ergebnis widerspricht primär der gesehenen Verbesserung der endothelialen Funktion unter der Kombinationstherapie mit Atorvastatin und Ezetimib. Jedoch sollte berücksichtigt werden, daß die Mechanismen der Mobilisation der EPC vielschichtig und gegenwärtig noch Gegenstand vielzähliger Diskussionen sind. Zusammenfassend zeigt sich unter der Kombinationstherapie mit niedrig-dosiertem Statin und Ezetimib eine geringere Anzahl an zirkulierenden endothelialen Progenitorzellen. Unter der Annahme, daß zirkulierende EPC mit der Funktionalität des Endothels korreliert sind, wäre prinzipiell von einer Verschlechterung der endothelialen Funtkion auszugehen. Für diese Annahme spricht die Tatsache, daß die Anzahl der zirkulierenden EPC unter anderem abhängig ist von der NO- Bioverfügbarkeit im Knochenmark. Eine verbesserte endotheliale Funktion mit erhöhter NO-Verfügbarkeit würde somit zu einer erhöhten Zahl zirkulierender EPC führen, und umgekehrt eine höhere Anzahl zirkulierender EPC zu einer besseren endothelialen Funktion. Die Mechanismen hinter der Freisetzung von EPC aus dem Knochenmark, sowie die Zell-Zell-Interaktionen mit adulten Endothelzellen sind aktuell noch unzureichend geklärt und bedürfen weiterer Untersuchungen, so dass die Ergebnisse der Unterarmflußmessungen und die Resultate der EPC- Quantifizierung nicht zusammengeführt und erklärt werden können. - 58 -