Molekulare Subtypen welche Bedeutung seit St. Gallen? Prof. Dr. Andreas Schneeweiss Sektionsleiter Gynäkologische Onkologie Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Universitäts-Klinikum Heidelberg 11. Tübinger Airport-Meeting, Stuttgart, 25. Januar 2013
Indikationsstellung zur Systemtherapie beim primären Mammakarzinom (PBC) 1. Molekularer Subtyp bestimmt anhand klinisch-pathologischer Parameter (ER / PgR, HER2, Ki67 / G), sowie 2. Tumorausdehnung (TNM), Komorbidität, Patientenpräferenz, wirtschaftliche und soziale Faktoren bestimmen die Wahl der Systemtherapie Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 22:1736-47, 2011
Molekularer Subtyp Systemtherapie Subtyp Luminal A Luminal B HER2 positiv Triple negativ HER2 negativ HER2 positiv non-luminal duktal ER / PgR hoch positiv positiv positiv negativ negativ HER2 negativ negativ positiv positiv negativ Ki67 / G nieder < 14% / G1 hoch > 14% / G3 - - - Häufigkeit 65% 10% 10% 15% Therapie ET * ET ± CT CT + T + ET CT + T CT Ca. 40% CT positiv, falls ER IHC und/oder PgR IHC 1% Tumorzellen positiv positiv (nach FDA-Guidelines), falls HER2 IHC positiv (> 10% intensiv u. komplett gefärbt) oder HER2 FISH positiv (HER2/CEP17-Ratio > 2.0; > 4 Genkopien) * Ausnahme: Fortgeschrittene Erkrankung mit z.b. > 4Lk+ ET, endokrine Therapie; CT, Chemotherapie; T, Trastuzumab Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 22:1736-47, 2011
Adjuvante Chemotherapie beim PBC A+T-haltige Regime: T Doc AC oder (F)AC T N+ ER- : dosisdicht AC T Pac (?) N+ 4Lk : dosisdicht/dosisintensiviert A E T Pac C Ausnahme: A, Anthrazyklin; C, Cyclophosphamid; Doc, Docetaxel; E, Epirubicin; F, Fluorouracil; Pac, Paclitaxel; T, Taxan; dd, dosisdicht bei T < 1 cm individuelle Indikationsstellung nach zusätzlichen Risikofaktoren bei älteren Patientinnen ( 70J) Berücksichtigung des biologischen Alters, der Lebenserwartung und der Komorbiditäten insb. kardiale Erkrankungen / Risikofaktoren 1 Mortalitäts-Reduktion um ca. 1/3 unabhängig von Alter, TN-Stadium und ER-Status 2 1 www.ago-online.org; 2 EBCTCG. Lancet 379:432-44, 2012
Metaanalyse: Reduktion der Brustkrebsmortalität durch adjuvante Chemotherapie In ca. 65% Übertherapie In ca. 20% Untertherapie oder Fehlbehandlung EBCTCG. Lancet 379:432-44, 2012 Mortalitäts-Reduktion um ca. 1/3 unabhängig von Alter, TN-Stadium und ER-Status 2
Molekularer Subtyp Systemtherapie Subtyp Luminal A Luminal B HER2 positiv Triple negativ HER2 negativ HER2 positiv non-luminal duktal ER / PgR hoch positiv positiv positiv negativ negativ HER2 negativ negativ positiv positiv negativ Ki67 / G nieder < 14% / G1 hoch > 14% / G3 - - - Häufigkeit 65% (G2 ca. 50%) 10% 10% 15% Therapie ET * ET ± CT CT + T + ET CT + T CT positiv, falls ER IHC und/oder PgR IHC 1% Tumorzellen positiv positiv (nach FDA-Guidelines), falls HER2 IHC positiv (> 10% intensiv u. komplett gefärbt) oder HER2 FISH positiv (HER2/CEP17-Ratio > 2.0; > 4 Genkopien) * Ausnahme: Fortgeschrittene Erkrankung mit z.b. > 4Lk+ ET, endokrine Therapie; CT, Chemotherapie; T, Trastuzumab Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 22:1736-47, 2011
Denkert C, et al. SABCS 2012 (abs S4-5), oral presentation Ki67: Prognostische Bedeutung und Schwellenwert beim PBC n = 1166
Ki67: Intra- and Interobserver-Variabilität beim PBC Nielsen TO, et al. SABCS 2012 (abs S4-6), oral presentation
Aulmann S, et al (submitted) Ki67: Schwellenwert Heidelberg
Molekularer Subtyp Systemtherapie Subtyp Luminal A Luminal B HER2 positiv Triple negativ HER2 negativ HER2 positiv non-luminal duktal ER / PgR hoch positiv positiv positiv negativ negativ HER2 negativ negativ positiv positiv negativ Ki67 / G nieder < 14% / G1 hoch > 14% / G3 - - - Häufigkeit 65% 10% 10% 15% Therapie ET * ET ± CT CT + T + ET CT + T CT positiv, falls ER IHC und/oder PgR IHC 1% Tumorzellen positiv positiv (nach FDA-Guidelines), falls HER2 IHC positiv (> 10% intensiv u. komplett gefärbt) oder HER2 FISH positiv (HER2/CEP17-Ratio > 2.0; > 4 Genkopien) * Ausnahme: Fortgeschrittene Erkrankung mit z.b. > 4Lk+ ET, endokrine Therapie; CT, Chemotherapie; T, Trastuzumab Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 22:1736-47, 2011
Assoziation der Expression von ER, PgR, HER2 mit Intrinsischem Subtyp (PAM50) beim PBC (retrospektive Analysen) 1 TNBC IHC Basal PAM50 (N=283) 2 HER2+ IHC HER2-E PAM50 (N=113) 1 Cheang M, et al. ASCO 2012 (abs. 1008); 2 Bastien RR, et al. BMC Med Genomics 5:44, 2012
Intrinsischer Subtyp (PAM50) und Prognose beim PBC (retrospektive Analyse) (N=710, N0, keine Systemtherapie) Parker JS, et al. J Clin Oncol 27:1160-67, 2009
Gen-Expressions-Signaturen (retrospektive Analysen) Intrinsische Signatur 1,2 Erwartete Reduktion der adjuvanten Chemotherapie-Indikationen um bis zu 30% 7 PAM50 3 Mammaprint 4 Endopredict 5 Oncotype DX 6 RS = + 0.47 x HER Group Score 0.34 x ER Group Score + 1.04 x Proliferation Group Score + 0.10 x Invasion Group Score + 0.05 x CD68 0.08 x GSTM1 0.07 x BAG1 Category RS (0-100) Low risk RS < 18 Int risk RS 18-30 High risk RS > 30 1 Perou CM, et al. Nature 406:747-52, 2000; 2 Prat A, Perou CM. CM. Mol Oncol 5:5-23, 2011; 3 Parker J S et al. J Clin Oncol 27:1160-7, 2009; 4 Van t Veer L et al. Nature 415:530-6, 2002; 5 Filipits M, et al. Clin Cancer Res 17:6012-20, 2011; 6 Paik S et al. N Engl J Med 351:2817-26, 2004; 7 Sotiriou C, et al. N Engl J Med 360; 790-800, 2009
Stellungnahme der AGO Kommission Mamma Scharl A für die Kommission Mamma der AGO e.v. Dtsch Arztebl 2012; 109(42): A-2085 / B- 1700 / C-1668
Kommerziell erhältliche neue prognostische Marker (keine oder streng definierte, rein endokrine adjuvante Therapie) Mammaprint Populationen <61J, N0, pt1-2 1 Adjuvante Therapie Oncotype DX N0, ER+, (Stadium I-II) 2 Endopredict Post, ER+, HER2-3 keine Tamoxifen Tam AH Gewebe Frisch Paraffin Paraffin Zentrallabor ja ja nein Prospektive Studien (in grau: Ergebnisse ausstehend) Retrospektiv analysierte (Studien)kollektive MINDACT Kohorte (N=307) TAILOR X Plan B NSABP B-14 (N=668) ABCSG 6 (N=378) ABCSG 8 (N=1.324) 1 Buyse M, et al. J Natl Cancer Inst 98:1183-92, 2006; 2 Paik S et al. N Engl J Med 351:2817-26, 2004; 3 Filipits M, et al. Clin Cancer Res 17:6012-20, 2011
Kommerziell erhältliche neue prognostische Marker (keine oder streng definierte, rein endokrine adjuvante Therapie) Mammaprint Populationen <61J, N0, pt1-2 1 Adjuvante Therapie Oncotype DX N0, ER+, (Stadium I-II) 2 Endopredict Femtelle Post, ER+, HER2-3 N0 4,5 keine Tamoxifen Tam AH keine Gewebe Frisch Paraffin Paraffin Frisch Zentrallabor ja ja nein nein Prospektive Studien (in grau: Ergebnisse ausstehend) Retrospektiv analysierte (Studien)kollektive MINDACT Kohorte (N=307) TAILOR X Plan B NSABP B-14 (N=668) ABCSG 6 (N=378) ABCSG 8 (N=1.324) ChemoN0 (N=374) NNBC3 Plan B Meta-Analyse (N=2.864) 1 Buyse M, et al. J Natl Cancer Inst 98:1183-92, 2006; 2 Paik S et al. N Engl J Med 351:2817-26, 2004; 3 Filipits M, et al. Clin Cancer Res 17:6012-20, 2011; 4 Jänicke F, et al. J Natl Cancer Inst 93:913-20, 2001; 5 Look MP, et al. J Natl Cancer Inst 94:116-28, 2002
Oncotype DX im Vergleich zu ER, PgR, HER2 und Ki-67 zentral bestimmt (IHC4-Score, retrospektive Analyse aus ATAC) Vorhersage der distanten Metastasierung nach Tam oder AH bei 65J pt1c pn0 ER+ G3 Q1 IHC4 Score - 30 Q3 IHC4 Score + 30 Prognostische Information von ER, PgR, HER2, Ki-67 zentral bestimmt (IHC4 Score) Recurrence Score Cuzick J, et al. J Clin Oncol 29:4273-8, 2011
Wir brauchen neue Marker, um die massive Über-, Unter- und Fehlbehandlung (bez. der adjuvanten Chemotherapie ca. 85%) zu reduzieren. Die Definition des molekularen Subtypes anhand der Expression von ER, PgR, HER2 und Ki-67 bzw. des Gradings ist der derzeit beste Weg, aber sehr ungenau (Chemotherapie-Indikation bei ca. 40%). Qualitäts-Sicherung durch Ringversuche! Eigenen Schwellenwert validieren! Neue molekulare Marker wie die Gensignaturen müssen ihren Zusatznutzen noch beweisen. Bisher existieren nur Daten aus retrospektiven Analysen, daher NUR Anwendung im begründeten Einzelfall (N0, ER+, HER2-, upa/pai-1 nicht verfügbar, keine Risikofaktoren wie G3, L1/V1, T3/4, Alter <35 ect.). Selbst und gerade Molekulare Subtypen welche Bedeutung seit St. Gallen? (1) die von FDA zugelassenen Amsterdam Signatur (Mammaprint ) bzw. (2) der von ASCO empfohlene Recurrence Score (Oncotype DX ) müssen in prospektiven Studien (MINDACT, TAILORx) noch beweisen, dass sie den etablierten klinisch-pathologischen Faktoren überlegen sind bzw. einen klinisch relevanten Zusatznutzen haben. Aber: Neue Marker/Signaturen werden die Heterogenität des Mammakarzinoms sicher besser abbilden und neue therapierelevante Subgruppen definieren.
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Heidelberg
Ki67: Hohe Interobserver-Variabilität beim PBC Bei der Ki67-Bestimmung beim PBC gibt es eine hohe INterobeserver-Variabilität Varga Z, et al. Plos One 7, e37379, 2012
Heterogenität des TNBC Subtypen, Zielstrukturen, therapeutische Ansätze Pietenpol JA, et al. SABCS 2013 (ES2-1), oral presentation