U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N

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Medikamentös induzierte Immunhämolyse Prof. Dr. A. Salama Charité Universitätsmedizin Berlin Institut für Transfusionsmedizin Campus Virchow-Klinikum Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Email: abdulgabar.salama@charite.de Tel.: +49 30 450 553 012

Besonderheiten der medikamentös induzierten Immunhämolyse schwerste Immunhämolyse erste Reaktion nicht vermeidbar erste Reaktion nicht voraussehbar wird häufig verkannt wird häufig nicht nachgewiesen kann nicht immer bewiesen werden Medikament (nicht beschrieben) verschiedene klinische und serologische Bilder jedes Hapten (Medikament) kommt als Ursache in Frage

Voraussetzungen 1. richtiger klinischer Verdacht (Anamnese, klinisches Bild + DD) 2. richtige und verlässliche Serologie mit Befundinterpretation 3. (1 + 2)-Union

Immunhämolysen (IH) Alle IH werden durch Antikörper + C verursacht * * Ausnahme PNH

Ery-AK Autoantikörper 1. Wärme 2. Kälte 3. 1 + 2 Med.-AK 1. Autoantikörper 2. Med.-abhängige AK 3. 1 + 2 Alloantikörper 1. Isoagglutinine 2. Immunantikörper 3. natürliche AK

C 3 dg 4

Klinische Manifestation der Medikamenten-abhängigen Immunreaktion Medikament Erstgabe unregelmäßig Reexposition niemals in den ersten fünf Tagen plötzlich

Neoantigenität und Immunisierung durch Medikamente MAAK MAAK Metabolit (Medikament) AAK Zellmembran

Befunde MAAK MAAK + AAK Autoantikörper Intravasale Hämolyse LDH > 1.000 U/l DAT positiv C 3 d + IgG + IgA + IgM Eluat negativ Intravasale Hämolyse LDH > 1.000 U/l DAT positiv C 3 d + IgG / IgA + IgM Eluat positiv extravasale Hämolyse DAT positiv IgG + (c) DD MAAK Dialyse AAK Absorption

Klinische Manifestation der Medikamentös-induzierten Immunhämolyse MIHA MAAK AAK AAK Akute intravasale Hämolyse nicht unterscheidbar von der klassischen AIHA - Bauch- / Flankenschmerzen - Roter / Dunkler Urin - Schüttelfrost - Fieber - Übelkeit - Tachykardie - Dyspnoe - Nierenversagen - Schock Hämolyse tritt allmählich auf Symptome der Anämie und Hämolyse

Cephalosporin-induzierte Immunhämolytische Anämie Cephalosporine neue Generationen alte Generationen Komplement-aktivierende IgG/IgM ddab Nicht-Komplement-aktivierende IgG ddab C 3 d-positiver DAT ± IgG / IgM / IgA AK reagieren nur in Anwesenheit von Cephalosporin Metaboliten IgG-positiver DAT AK reagieren nur in Anwesenheit von Cephalosporin-gecoateten RBCs

Penicillin-induzierte Immunhämolytische Anämie Penicillin dosisunabhängig dosisabhängig Komplement-aktivierende IgG/IgM ddab Nicht Komplement-aktivierende IgG ddab C 3 d-positiver DAT AK reagiert nur in Anwesenheit Penicillin IgG-positiver DAT AK reagiert nur mit Penicillin-gecoateten RBCs

Medikamententest (ohne Autoantikörper / IgG DAT und IAT neg) 1. Ery + PS + Medikamentenlösung (0,1 1%) 2. Ery + PS + ex vivo Antigen (100 µl Urin / Serum)

Medikamententest mit Autoantikörpern und ohne Medikamentenreste Absorption der Autoantikörper (PS + Ery) Absorbat + Ery + Medikament / ex vivo Antigen

Medikamententest Panagglutination / verzögerte Medikamentenelimination 1. PS Dekontamination 1 ml PS Dialyseschlauch (< 30.000 dalton) 2. Dialysat* + Ery + Med. / ex vivo * Autoantikörperfrei

Medikamente, die am häufigsten Immunhämolysen bzw. einen positiven Coombstest auslösen können Substanzgruppe Medikament Antibiotika Pipracillin Cephalosporine Penicillin Rifampicin, Streptomycin Quinidin, Quinin Antiphlogistika und Analgetika Diclofenac Sulindac P-Aminosalizylsäure (PAS) Verschiedene alpha-methyldopa L-Dopa Cisplatin Procainamid Chlorpropamid Hydrochlorothiazid

Fall X: vor und nach Bluttransfusion / Medikamentengabe

Fall X AKS, DCT, Eluat, Kreuzprobe unauffällig Medikamentös-induziert? Hämolytische Transfusionsreaktion?

I. 48 Jahre - 0 CCD.ee - Antikörpersuche, DAT negativ - 23.5., 16.00 3 EK s - 23.5., 17.00 Fieber und Fatale Hämolyse, Pred. - Anti-C, pos. IgG and C3d DAT! Alle serologischen Befunde waren korrekt!

II. 48 Jahre - Tbc - 22.5. Blt (3 EKs) - Roter Urin vor der Blt am 23.5. Tbc Therapie u. a. mit Rifampicin

III. 48 Jahre - Serum: Anti-C - Dialysiertes Serum: negativ - Serum + Rifamp.: Anti-C - Eluat: ddab + aab

I. 72 Jahre - Diarrhoe, Erbrechen, dunkler Urin und Bauchschmerzen (zwei Tage) - Chronische Arthritis

II. Klinische Befunde - Gelbsucht - Blässe - RR 105/70, F 112/min.

III. Laborbefunde - Hb 4,6 g/dl - Gesamtbili 11,2 mg/dl - LDH 7080 U/l - ALAT > 10.000 U/l - Stark positiver DAT

V. Diagnose - Akute Hepatitis? - AIHA? - Therapie mit Steroiden?

VI. 72 Jahre Diagnose - Diclofenac-induzierte AIHA (ddab + aab) - Ischämische Hepatitis / Schockleber

I. 80 Jahre - Akute Bauchschmerzen, Fieber, Roter Urin - Akute Infektion der Harnwege! - Cephalosporin - Akutes Nierenversagen, Schock - Massive Hämolyse und positive Kreuzproben mit allen getesteten EKs* - IgG-, IgM-, IgA- und C3d-positiver DAT * Patient wurde nicht transfundiert und starb

II. Diagnose - Septischer Schock? - Akute AIHA? - Cephalosporin-induzierte IH?

Kind 3 Jahre - Mittelohrentzündung - Erythromycin - Am dritten Tag massive Hämolyse - C3d-positiver DAT Klassische Befunde!

B., A. am 03.11.2008

B., A. am 03.11.2008 LDH >5000 U/L V. a. medikamentös induzierte IHA V. a. Oxaliplatin: Serologie negativ nach Rücksprache: um 10:00 Uhr Ibu um 15:10 Rückenschmerzen und Novalgin davor Oxaliplatin + 5-FU 5-FU: Serologie negativ

B., A. am 03.11.2008 5-FU: ex vivo Serologie stark positiv