Interaktionen mit psychiatrischen Arzneimitteln Klinische Relevanz und Gewichtung

Interaktionen mit psychiatrischen Arzneimitteln Klinische Relevanz und Gewichtung http://www.pharmazeutische-zeitung.de/uploads/pics/aminteraktionen_id2_129943.jpg Prof. Dr. Kristina Friedland Molekulare und Klinische Pharmazie FAU Erlangen/Nürnberg

Psychopharmaka die wichtigsten Substanzklassen Psychopharmaka Antidepressiva Antipsychotika Phasenprophylaktika Anxiolytika, Sedativa Antidementiva Medikamente zur Behandlung von Abhängigkeit oder Entzugssyndromen Andere Medikamente Beispiele Trizyklika, SSRI, MAO-Hemmer Klassischen oder atypische Antipsychotika Antiepileptika Benzodiazepine, Z-Substanzen Acetylcholin-Esterase-Hemmstoffe Clomethiazol Opipramol

Arzneimittelinteraktionen Pharmakodynamik Pharmakokinetik Gleiche Wirkstoffe Interaktion bei der Verteilung Gleiche Wirkung Interaktion am Rezeptor Interaktion bei Elimination Interaktion bei der Resorption Interaktion durch verschiedene Wirkungen Interaktion bei der Metabolisierung

Fallbeispiel 64-jähriger männlicher Patient, derzeit stationär zur Versorgung des Pyoderma gangränosum Chronische Depression, Hypothyreose, Diabetes mellitus Typ 2, arterielle Hypertonie, Pyoderma gangränosum Medikation: Hydrochlorothiazid, Torasemid, Ramipril, Pantoprazol, Carbimazol, Citalopram, Metformin, Ciclosporin, Fentanyl-TTS, Ibuprofen, Amitriptylin Symptome: Patient zittert, friert, halluziniert seit heute Woran könnte das liegen? Strobach 2012 Arzneimitteltherapie

Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen - Serotoninsyndrom Seltene Nebenwirkung bzw. Wechselwirkung von Pharmaka mit einer serotonergen Wirkkomponente. Potentiell lebensbedrohlich. Tritt normalerweise innerhalb der ersten 24 Stunden der Therapie auf. Symptome: Trias aus Fieber, neuromuskuläre Symptome, psychopathologische Auffälligkeit. Weitere Symptome: GI-Störungen, vitale bedrohliche Komplikationen wie epileptische Anfälle, Herzrhythmusstörungen, Koma, Multiorganversagen

Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen - Serotoninsyndrom Entsteht durch die Kombination von 2 Substanzen die Serotonin-verstärkende Effekte besitzen. Mechanismus Erhöhte Serotonin Produktion Erhöhte Serotonin Freisetzung aus Neuronen Verminderte Serotonin-Wiederaufnahme MAO Hemmung Arzneimittelkombinationen, die moderate bis hohe klinische Relevanz besitzen, ein Serotoninsyndrom auszulösen L-Tryptophan + MAO Hemmer Amphetamin + MAO Hemmer Tramadol/Pethidin + MAO Hemmer od. SSRI Clomipramin + MAO Hemmer SSRI, Venlafaxin + MAO Hemmer, Buproprion Moclobemid7Tranylcypromin + SSRI, Venlafaxin Linezolid + SSRI

Frage 1 Welches SSRI hat die längste Halbwertszeit? Citalopram Paroxetin Sertralin Fluoxetin S-Citalopram

Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen - Serotoninsyndrom Weiter Substanzen, die ein Potential besitzen in Kombination mit SSRI ein Serotoninsyndrom auszulösen Lithium Selegelin Gefahr der Kombination von Triptanen und SSRI ein Serotonin- Syndrom auszulösen wurde deutlich überschätzt. Cave: Die Halbwertszeit der kombinierten Substanzen ist wichtig! Gegenmaßnahmen: Absetzen der Kombination (in 90 % der Fälle ausreichend) Bei Persistenz Cyproheptadin (Peritol) 4 8 mg initial bis 0,5 mg pro kg/kg Bei Komplikationen intensivmedizinische Versorgunge

Fallbeispiel 70-jähriger Patient mit einer langjährigen Psychose, seit Jahren wahnhaftes Erleben mit Verfolgungsideen und Halluzinationen. Wurde bisher mit unterschiedlichsten Antipsychotika behandelt. Vor dem jetzigen stationären Aufenthalt Exazerbation der Symptomatik unter Quetiapin 300 mg/d. In der Klinik Eingangs-EKG (QT-Zeit 417 ms), unauffällige kardiovaskuläre Anamnese bis auf eine arterielle Hypertonie, die mit Captopril gut eingestellt ist. In der Klinik Erhöhung der Quetiapin Dosis auf 700 mg/d. Keine Besserung der Symptomatik nach 3 Wochen. Quetiapin Dosierung wurde auf 350 mg/d gesenkt und es wurde Ziprasidon 160 mg/d langsam aufdosiert. Erneutes EKG zeigt QT-Zeit von 482 md, Extrasystolen, Patient berichtet von Herzstolpern. Minov 2004 Psychiat. Praxis

Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen - QT Zeit Verlängerung Risikofaktoren Alter > 65 Jahre, weibliches Geschlecht (längeres QTc-Intervall als Männer und zweifach höheres Risiko für medikamenteninduzierte TdP), myokardiale Hypertrophie (zum Beispiel bei arterieller Hypertonie), kongenitales QT-Syndrom, Bradykardien (führen per se zur QTc-Verlängerung: Sinusbradykardie; AV-Blockierungen 2. und 3. Grades), Elektrolytstörungen (Hypokaliämie; Hypomagnesiämie), und hohe Plasmakonzentrationen bei Überdosierung/Intoxikation, bei gleichzeitiger Hemmung des Metabolismus durch die Begleitmedikation und/oder der Ausscheidung auf Grund von Nieren- oder Leberinsuffizienz gehemmt. Wenzel-Seifert et al. 2011 Dtsch. Ärztebl. Int.

Psychopharmaka mit dem Risiko einer moderaten und deutlichen QT Zeit Verlängerung Substanzklasse Hoch-potente klassische Antipsychotika Niedrig-potente klassische Antipsychotika Atypische Antipsychotika Tri-/tetrazyklische Antidepressiva SSRI Andere Antidepressiva Sedativa und andere Psychopharmaka Arzneistoffe Thioridazin, Pimozid, Haloperidol Chlorpromazin, Melperon, Levomepromazin Ziprasidon, Sertindol, Quetiapin, Rispersidon, Clozapin, Sulpirid Amitriptylin, Doxepin, Imipramin, Clomipramin, Desipramin Fluoxetin Lithium Methadon, Levomethadon Wenzel-Seifert et al. 2011 Dtsch. Ärztebl. Int.

Wenzel-Seifert et al. 2011 Dtsch. Ärztebl. Int.

Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen - QT Zeit Verlängerung Maßnahmen Aufzeichnung eines EKGs zu Therapiebeginn und unter Steady- State-Bedingungen, EKG Kontrollen in regelmäßigen Abständen bei Risikopatienten sowie zusätzlicher QT-verlängernder Begleitmedikation, Kontrolle der Serumkaliumspiegel, Cave Elektrolytverluste (Diarrhö, Erbrechen, Diuretika), Bei QT-Zeit > 500 ms, normalen Serumkaliumspiegeln und normaler QRS-Dauer sollte das Medikament trotzdem abgesetzt werden, Cave: Neuauftretende Symptome wie Schwindel, Snkopen, Krampfanfälle, Bei stark verlängertem QT-Intervall Zufuhr Magnesiumsulfat. Wenzel-Seifert et al. 2011 Dtsch. Ärztebl. Int.

Fallbeispiel 72-jährige Patientin mit folgenden Diagnosen: arterielle Hypertonie, unipolare Depression, Osteoporose, Zustand nach transistorischer ischämischer Attacke (TIA) akut stationäre Aufnahme wegen Teerstuhl, gastroskopisch wurde ein blutender Magenulkus festgestellt. Medikation: Ramipril, Hydrochlorothiazid, ASS, Alendronsäure, Diclofenac, Citalopram Woran könnte das liegen? Strobach 2012 Arzneimitteltherapie

Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen - erhöhtes Blutungsrisiko Physiologische Funktion von Serotonin bei der Blutgerinnung SSRI hemmen auch die Wiederaufnahme von Serotonin in die Thrombozyten und konsekutiv natürlich zu einer reduzierten Plättchenaktivierung. Maurer-Spurej 2005 CMLS Cell. Mol. Life Sci., Strubel et al. 2010 Der Nervenarzt

Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen - erhöhtes Blutungsrisiko Am häufigsten dokumentierten Blutungsereignisse unter SSRI betreffen GI-Blutungen. Maurer-Spurej 2005 CMLS Cell. Mol. Life Sci., Strubel et al. 2010 Der Nervenarzt

Frage 2 Ist das erhöhte Blutungsrisiko nur für SSRI beschrieben? Nein, alle Antidepressiva erhöhen das Blutungsrisiko. Ja, nur SSRI erhöhen das Blutungsrisiko. Nein, es kommt auf die Affinität der Substanz zur Serotonin- Transporter an.

Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen - erhöhtes Blutungsrisiko Nicht dosisabhängig Abhängig von der Affinität am Serotonin-Transporter bzw. an Serotoninrezeptoren. Hohe Affinität zum Serotonin-Transporter: Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Clomipramin Mittel hohe Affinität: Fluvoxamin, Citalopram, Venlafaxin, Amitriptylin, Imipramin Niedrige Affinität: Mirtazapin, Buproprion, Doxepin, Moclobemid Maurer-Spurej 2005 CMLS Cell. Mol. Life Sci., Strubel et al. 2010 Der Nervenarzt

Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen - erhöhtes Blutungsrisiko Überadditive Effekte Maurer-Spurej 2005 CMLS Cell. Mol. Life Sci., Strubel et al. 2010 Der Nervenarzt

Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen - erhöhtes Blutungsrisiko Am häufigsten dokumentierten Blutungsereignisse unter SSRI betreffen GI-Blutungen. Zu Beginn der Therapie sollte explizit nach vorangegangenen gastrointestinalen Blutungsereignissen gefragt werden sowie nach Störungen der Blutgerinnung und Thrombozytenfunktion und einer bestehenden Medikation. Deutliche Risikoreduktion durch die Gabe von Antazida bzw. Protonenpumpenhemmern. Es sollte ein Antidepressivum mir einer geringeren Serotoninwiederaufnahmehemmung bevorzugt werden wie Mirtazapin, Doxepin oder Buproprion. Meist glimpflich Maurer-Spurej 2005 CMLS Cell. Mol. Life Sci., Strubel et al. 2010 Der Nervenarzt

Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen - erhöhtes Blutungsrisiko Andere Blutungsereignisse erhöhen SSRI hämorrhagische Schlaganfälle? Maurer-Spurej 2005 CMLS Cell. Mol. Life Sci., Strubel et al. 2010 Der Nervenarzt

Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen - erhöhtes Blutungsrisiko Cumarine und SSRI Klinisch gut abschätzbar durch die Messung des INR Maurer-Spurej 2005 CMLS Cell. Mol. Life Sci., Strubel et al. 2010 Der Nervenarzt

Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen - erhöhtes Blutungsrisiko Tebonin Fachinformation, Rote Liste 2010

Sind Kombinationen mit Warfarin oder ASS gefährlich? Jiang et al. Effects of ginkgo and ginger on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in healthy subjects 2005 Br J Clin Pharmacol Wolf H.R:D. Does Ginkgo biloba special extract Egb 761 provide additional effects on coagulation and bleeding when added to Acetylsalicylic Acid 500 mg/d. 2006 Drugs RD

Sind Kombinationen mit Warfarin oder ASS gefährlich? Patienten (Placebo n=26; Ginkgo n= 29) wurden mit 325 mg/d ASS in Kombination mit Ginkgo EGb 761 (300 mg/d) für 4 Wochen behandelt.

Zusammenfassung der klinischen Studien Studie Arzneistoffkombination Effekt Aruna & Naidu, Br J Clin Pharmacol. 2006 Engelsen Thromb Haemost. 2002 Gardner et al., Blood Coagulation and Fibrolysis. 2007 Jiang et al, Br K Clin Pharmacol. 2004 Ginkgo (120 mg) + Cilostazol (Pletal, 100mg) oder + Clopidogrel (Plavix, 75 mg) (0 und 6 h nach Einnahme) Ginkgo (100 mg) + Warfarin (Coumadin, 36 mg/woche) (5 Wochen) Ginkgo (300mg/d) + ASS (325mg/d) (4 Wochen täglich) Ginkgo (120 mg, 7d) + Warfarin (Coumadin, 25 mg einmalig) Keine Veränderung der Plättchen Aggregation aber bei Cilostazol Verlängerung der Blutungszeit Kein Effekt auf INR Kein Effekt auf Koagulation Keine Effekte auf INR und Plättchen Aggregation Kim et al., Clinical Therapeutics. 2010 Ginkgo ( 80 mg) + Ticlopidine (Tiklyd 250mg) einmalig 5, 12, 48 h Messung Keine Zunahme der Blutungszeit

Fallbeispiel 40-jähriger Patient, bipolare Störung, akut manische Symptomatik Patient hat nach dem letzten stationären Aufenthalt seine Medikation abgesetzt. Da eine niedrige Compliance zu erwarten war, wurde auf Lithium verzichtet. Zur Therapie der akuten Manie wird als Phasenprophylaktikum Valproinsäure angesetzt und zur Behandlung der manischen Symptome Olanzapin. Zusätzlich erhält der Patient zur Beruhigung Diazepam. Der Patient erscheint bei dem Gespräch mit der Stationsapothekerin sediert.

Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen - Sedation Eine additive Sedation kann in der Psychiatrie erwünscht sein. Jedoch kann diese additive Sedation bei der Langzeittherapie Probleme verursachen. Hierdurch kann es auch zu Störungen der Kognition, Erinnerungsfähigkeit und der Funktionalität im Alltag kommen. Cave: Tüchtigkeit im Verkehr Sedierende Antidepressiva: Amitriptylin, Doxepin, Mirtazapin, Trimipramin, Trazodon Sedierende Phasenprophylaktika: Carbamazepin, Valproinsäure Benzodiazepin (Dosierung, Halbwertszeit, Gewöhnung)

Fallbeispiel 75-jährige Patientin mit folgenden Diagnosen: chronische unipolare Depression, Hypertonie, Typ 2 Diabetes Stationäre Aufnahme aufgrund kognitiver Probleme seit knapp einem Monat, Abklärung einer Demenz Medikation: Metoprolol, Hydrochlorothiazid, Citalopram, Quetiapin, seit ca. 5 Wochen aufgrund von Schlafstörungen zur Nacht Amitriptylin Woran könnte das liegen?

Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen Anticholinerge Effekte Durch Psychopharmaka oder Opioide bedingt Periphere Symptome: Akkomodationsstörungen, Mundtrockenheit, Miktionsstörungen, Sinustachykardie, Obstipation Zentrale Symptome: Gedächtnisstörung, Verwirrtheit, Erhöhung des Sturzrisikos, Delir Kumulative Effekte, besonders sensitiv alte Patienten Besonders zu Beginn der Therapie überwachen Strobach 2012 Arzneimitteltherapie

Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen Anticholinerge Effekte Substanz Anticholinerger Score Substanz Alprazolam 1 Imipramin 3 Amitriptylin 3 Methadon 2 Buproprion 1 Morphin 1 Carbamazepin 1 Nortriptylin 3 Chlorpromazin 3 Olanzapin 1 Codein 1 Paroxetin 2 Desipramin 2 Quetiapin 2 Diazepam 1 Risperidon 1 Doxepin 3 Thioridazin 3 Fluoxetin 1 Tramadol 2 Anticholinerger Score Strobach 2012 Arzneimitteltherapie

Frage 3 Ist es sinnvoll bei psychiatrischen Patienten TDM zu machen? Ja, TMD sollte immer bei psychiatrischen Patienten zur Kontrolle der Adhärenz durchgeführt werden. Nein, TDM ist nicht notwendig. Wenn ein Patient nicht auf ein Psychopharmakon anspricht, kann TDM ins Auge gefasst werden.

Fallbeispiel 35-jähriger Patient, schwere unipolare Depression Venlafaxin 150 mg/d; Buproprion 150 mg/d Patient leidet unter starker Ruhelosigkeit, Tremor, und einem systolischen Blutdruckanstieg von 15 mm HG Ein TDM wird angeordnet: Plasmaspiegel Venlafaxin 715 ng/ml, aktiver Metabolit O- Desmethylvenlafaxin (CYP2D6) 104 ng/ml Therapeutischer Bereich 100 140 ng/ml; Dosisbezogener Bereich 68 140 ng/ml Poor Metabolizer? Hiemke Universität Mainz TDM Vorlesung 20

Fallbeispiel 2 40-jährige Patientin, Unruhe, Tremor, erhöhter Puls (110) Nach dem letzten Suizidversuch wurde vor 2 Monaten Venlafaxin angesetzt (75 mg/d). Die Dosierung wurde stetig auf 225 mg/d gesteigert. Sonstige Laborparameter unauffällig Wijnen et al. 2009 Ann Clin Biochem

Pharmakokinetische Interaktionen Beispiele CYP1A2 Kombination: Fluvoxamin + Theophyllin Fluvoxamin hemmt den Abbau von Theophyllin Geringe therapeutische Breite Klinische Erscheinungsbild: Tremor, ausgeprägte Tachykardie CYP1A2 Agomelatin: Erhöhung Plasmaspiegel durch Inhibitor Fluvoxamin (AUC 17-facher Anstieg) oder durch Östrogene Erniedrigung der Plasmaspiegel durch Zigarettenrauch genau wie bei Duloxetin Absetzen von Carbamazepin sonst Anstieg der Quetiapin Konzentration Eckert 2009 Therapeutische Umschau; Hiemke Universität Mainz TDM Vorlesung 2012

Pharmakokinetische Interaktionen Beispiele CYP3A4 Carbamazepin + Aripirazol Absenken der Wirkspiegel von Aripirazol um knapp 70 % Therapeutische Drug Monitoring falls diese Kombination notwendig Carbamazepin + Quetiapin -> Absenken Spiegel, Kombi meiden oder TDM und Erhöhung der Quetiapin Dosierung, kein schnelles Eckert 2009 Therapeutische Umschau; Hiemke Universität Mainz TDM Vorlesung 2012

Pharmakokinetische Interaktionen Gestörte Nierenfunktion 45-jährige Patientin mit akutem psychotischem Schub Seit 1 Woche unter der Therapie mit Amisulprid (800mg/d) TDM als Verlaufskontrolle Plasmaspiegel 756 ng/ml, therapeutischer Bereich 100 320 ng/ml, Dosisbezogener Bereich 400 535 ng/ml Amisulprid wird renal eliminiert Anschließend Überprüfung der Clearance 52 ml/min Hiemke Universität Mainz TDM Vorlesung 2012

Pharmakokinetische Interaktionen Gestörte Nierenfunktion Lithium, engmaschige Überwachung der Plasmaspiegel notwendig und der Nierenfunktion Zielbereich als Phasenprohylaktikum: 0.6 0.8 mmol/l Zielbereich bei einer akuten Manie: 1 1.2 mmol/l Cave: Kombination mit HCT oder ATI Antagonisten oder ACE Hemmern Cave: Kombination z.b. Diclofenac, Ibuprofen

Pharmakokinetische Interaktionen Metabolismus Hautreaktionen Gefahr eines Steven-Johnson Sydroms bzw. toxische epidermale Nekrose Lamotrigin, erhöhte Wirkstoffkonzentration durch Kombinationen, die die Verstoffwechslung über die UDP- Glucuronnyltransferasen (UGT) hemmen wie z.b. Valproinsäure oder Sertralin Valproinsäure + Aripiprazol

Medikationsmanagement in der Psychiatrie Psychiatrische und Psychotherapeutische Klinik am Universitätsklinikum Erlangen 2 offen und 2 beschützt geführte Stationen Ambulanzen und Tagesklinik 2 Pharmazeutinnen in Zusammenarbeit mit Psychiatern und Pflegepersonal Kontrollgruppe Interventionsgruppe 01.09.12 31.03.13 04/13 01.05.13 31.12.13 136 Patienten 133 Patienten

Ergebnisse ABP Anzahl und Art In der Interventionsphase wurden die ABPs sehr gut gelöst.

Ergebnisse Ergebnisse Interaktion

Danke für die Aufmerksamkeit http://www.pharmazeutische-zeitung.de/uploads/pics/aminteraktionen_id2_129943.jpg Prof. Dr. Kristina Friedland Molekulare und Klinische Pharmazie FAU Erlangen/Nürnberg

Gibt es fundierte Hinweise auf eine erhöhte Blutungsneigung durch Ginkgo biloba Extrakt? Blutungen unter der Gabe von Ginkgo-biloba-Extrakten Cave Kombination mit Gerinnungshemmern! Patienten, die Ginkgo-biloba-Extrakte einnehmen, sind offensichtlich gefährdet, bei Operationen oder spontan (Organeinblutungen, zum Beispiel intrazerebral) Blutungskombinationen zu erleiden Arzneimittelkomission der deutschen Ärzteschaft 2002

Worauf beruhte die Einschätzung der Arzneimittelkomission? Rowin J., Lewis SL. Spontaneous bilateral subdural hematomas associated withchronic ginkgo biloba ingestion. (1996) Neurology 46:1775-1776 Vale S. Subarachnoid haemorrhage associated with Ginkgo biloba. (1998) Lancet 352:36 Matthews MK. Association of Ginkgo biloba with intracerebral hemorrhage. (1998) Neurology 50:1933-34 Rosenblatt M., Mindel J. Spontaneous hyphema associated with ingestion of Ginkgo biloba extract. (1997) N Engl J Med 336: 1108

Welche Mechanismen werden hier diskutiert? Zielstruktur Primäre Wirkung Sekundärer Effekt Thrombozyten Aggregationshemmung (PAF Verlängerte Blutungszeit Antagonismus) Gerinnungskaskade Einfluss auf Verzögerung der Hämostase Gerinnungsfaktoren Erythrozyten Erhöhung der Verringerte Blutviskosität Deformierbarkeit Gefäße NO- und Prostacyclinfreisetzung Vasodilation Gewebe Erhöhte Durchblutung Verbesserte Versorgung Kloft C. & Kellermann A. Blutungsneigung durch Ginkgo biloba Extrakt? 2009 PharmUZ

Plättchen aktivierender Faktor und Ginkgo biloba Studie mit 6 gesunden Probanden Ginkgolid B 80 mg oder 120 mg appliziert und PAF Antagonismus untersucht CAVE: Zusammensetzung des standardisierten Extraktes 5 bis 7 % Terpenlaktone, davon 2,8 bis 3,4 % Ginkgolide A, B und C sowie 2,6 bis 3,2 % Bilobalid; 22 bis 27 % Flavonglykoside, bestimmt als Quercetin, Kämpferol und Isorhamnetin. Was bedeutet das für die verwendeten Ginkgolid B Konzentrationen? Tebonin 120 oder Tebonin intens 240 mg enhält maximal 4,08 oder 8,16 mg Ginkgolide A, B und C. Chung et al. Effect of a ginkgolide mixture (BN 52063) in antagonising skin and plateket responses to platelet activating factor in men. 1987 Lancet

Plättchen aktivierender Faktor und Ginkgo biloba Kontrolle Ginkgolid B 80 mg Ginkgolid B 120 mg Plättchenaggregation induziert mit PAF bei Probanden, die mit viel zu hohen Konzentrationen Ginkgolid B behandelt wurden. Hier auch kein signifikanter Effekt. Chung et al. Effect of a ginkgolide mixture (BN 52063) in antagonising skin and plateket responses to platelet activating factor in men. 1987 Lancet

Schlussfolgerungen der Metaanalyse Obwohl es immer wieder Case Reports gibt, keine Hinweise durch klinische Studien. Kein zeitlicher Zusammenhang zwischen Ginkgo Einnahme und spontanen Blutungen. Die meisten Patienten hatten noch andere Risikofaktoren wie zusätzliche Medikation und Alter. Datenlage sehr schwach. Bent S. et al. Spontanous bleeding associated with Ginkgo biloba JGMI 2007

Ist das tatsächlich klinisch relevant? Kontrolle Thromboplastinzeit Ginkgo Kloft et al. Blutungsneigung durch Ginkgo biloba Extrakt? 2009 PharmUZ