4 Inhaltsverzeichnis : Abkürzungsverzeichnis...9 1. Einleitung..12 1.1. Koronare Herzkrankheit...12 1.1.1. Definition der koronaren Herzkrankheit...12 1.1.2. Ätiologie und Pathogenese der koronaren Herzkrankheit 12 1.1.3. Risikofaktoren für die Entstehung der KHK.14 1.1.3.1. Hypercholesterinämie 1.1.3.2. Bluthochdruck 1.1.3.3. Nikotinabusus 1.1.3.4. Diabetes mellitus 1.1.3.5. Männliches Geschlecht 1.1.3.6. Adipositas 1.1.3.7. Positive Familienanamnese 1.1.3.8. CRP, Fibrinogen und Homocystein 1.1.3.9. Lebensstilfaktoren 1.1.3.10. Sozioökonomische Faktoren 1.1.4. Lokalisation der koronaren Herzkrankheit....19 1.1.5. Genetische Aspekte der koronaren Herzkrankheit...20 1.2. Cytochrom P450 (CYP) Enzyme.....20 1.2.1. Vorkommen und Wirkung...20 1.2.2. Nomenklatur..21 1.2.3. Stoffwechselwirkung der CYP-Isoenzyme und ihrer Produkte. 21 1.2.4. CYP 2J2..22 1.3. Fragestellung.....25
5 2. Material und Methoden...26 2.1. Studienpopulation.....26 2.2. Daten- und Befunderhebung...27 2.3. Koronarangiographie...28 2.3.1. Indikation und Technik 28 2.3.2. Beurteilung von Koronarstenosen...29 2.3.2.1. Allgemein 2.3.2.2. Schweregrad 2.3.3. Befunderhebung 30 2.4. Molekularbiologische Untersuchungstechniken....31 2.4.1. Verwendete Geräte, Reagenzien und Enzyme....31 2.4.2. DNA-Isolierung......33 2.4.3. Polmerasekettenreaktion..35 2.4.4. Restriktion..37 2.4.5. Agarose-Gelelektrophorese......38 2.4.5.1. Allgemeines 2.4.5.2. Durchführung 2.4.6. LightCycler-Analyse.....40 2.4.6.1. Ansatz des LightCycler-Versuches 2.4.6.2. Ablauf der LightCycler-Analyse 2.4.6.3. Polymorphismusanalyse durch Schmelzpunktkurvenanalyse 2.5. Statistische Auswertung...46 2.6. Charakterisierung des Patientenkollektives... 47 2.6.1. Basisdaten...47 2.6.1.1. Geschlecht 2.6.1.2. Alter 2.6.1.3. Arterielle Hypertonie 2.6.1.4. Body-Mass-Index
6 2.6.1.5. Nikotinkonsum 2.6.1.6. Positive Familienanamnese 2.6.1.7. Hyperlipidämie 2.6.1.8. Diabetes mellitus 2.6.2. Klinische Ereignisse im Patientenkollektiv. 50 2.6.2.1. Myocardinfarkt 2.6.2.2. Coronare Bypass-OP 2.6.2.3. Koronarintervention 2.6.2.4. Zerebraler Insult/peripher arterielle Verschlusskrankheit 2.6.3. Koronarmorphologie. 52 2.6.3.1. Koronare Herzkrankheit 2.6.3.2. Koronarsklerose 2.6.3.3. Geschlängelte Gefäße 2.6.3.4. Anzahl der stenosierten Gefäße 3. Ergebnisse.54 3.1. Charakterisierung des Gesamtpatientenkollektives...54 3.1.1. Klinische Basisdaten im Gesmatpatientenkollektiv...54 3.1.2. Klinische Ereignisse im Gesamtpatientenkollektiv....55 3.1.3. Koronarmorphologie im Gesamtpatientenkollektiv..55 3.2. Häufigkeit des G-50T-Polymorphismus im Gesamtkollektiv..55 3.3. Ergebnisse der Assoziationsanalysen.. 56 3.3.1. Assoziation des Polymorphismus mit den klinischen Basisdaten.57 3.3.2. Assoziation der Koronarmorphologie zum Auftreten des G- 50T-Polymorphismus..59 3.3.2.1. Koronare Herzkrankheit 3.3.2.2. Koronare 1-Gefäßerkrankung 3.3.2.3. Koronare 2-Gefäßerkrankung
7 3.3.2.4. Koronare 3-Gefäßerkrankung 3.3.2.5. Koronarsklerose 3.3.2.6. Geschlängelter Gefäßverlauf 3.3.3. Assoziation der klinischen Ereignisse zum Auftreten des G- 50T-Polymorphismus...63 3.3.3.1. Alter Myocardinfarkt 3.3.3.2. Aorto-coronarer-Bypass (ACB) 3.3.3.3. Koronarintervention 3.3.3.4. Zerebraler Insult 3.3.3.5. Peripher arterielle Verschlusskrankheit (pavk) 3.3.4. Assoziation des Patientenalters und der koronaren Herzkrankheit zum Auftreten des G50-T Polymorphismus 65 4. Diskussion..69 4.1. Methodendiskussion.....69 4.1.1. Fallzahl...69 4.1.2. Erstellung des Patientenfragebogens...69 4.1.3. Laborchemische Analyse der kardiovaskulären Risikofaktoren...71 4.1.4. Laborchemische Polymorphismusanalyse..72 4.1.5. Ermittlung des Koronarstatus durch die Koronarangiographie..74 4.1.6. Das Problem des multiplen Testen...74 4.2. Diskussion der Ergebnisse....76 4.2.1. Korrelation des G-50T-Promotorpolymorphismus zur koronaren Herzkrankheit...77 4.2.2. Korrelation des G-50T-Promotorpolymorphismus zu Klinischen Ereignissen.78 4.2.3. Korrelation des G-50T-Promotorpolymorphismus zur arteriellen Hypertonie..78
8 4.2.4. Korrelation des Patientenalters zum G-50T-Promotorpolymorphismus und der koronaren Herzkrankheit...79 4.2.5. Die Rolle des G-50T-Promotorpolymorphismus als Risikofaktor der koronaren Herzkrankheit..80 4.2.5.1. Vergleich zu bisherigen Studien 4.2.6. Weitere Genpolymorphismen und zukünftige Ansätze 85 4.2.6.1. CYP-Polymorphismen 4.2.6.2. Genpolymorphismen außerhalb der CYP-P450-Enzyme 5. Zusammenfassung...88 6. Literaturangaben 90 Danksagung...105 Lebenslauf.106