AUFFÄLLIGES SCHILDDRÜSEN-LABOR - WAS NUN?

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1 AUFFÄLLIGES SCHILDDRÜSEN-LABOR - WAS NUN? Mini-Symposium pädiatrische Endokrinologie/Diabetologie, Dr. med. Stefanie Graf

2 ÜBERSICHT 1. Fallvignette aus der Praxis 2. Kurze Vorstellung neuer interner Richtlinie (Entwurf): «Mütterliche Schilddrüsendysfunktion vor/während der Schwangerschaft und Management neonatal» Mini-Symposium pädiatrische Endokrinologie / Diabetologie, Dr. med. Stefanie Graf 2

3 FALLVIGNETTE - SCHILDDRÜSE 14 9/12 jährige Jugendliche, Müdigkeit, Haarausfall Labor: TSH 18,85 mu/l ( ), ft4 und ft3 normal Isolierte TSH-Erhöhung Mini-Symposium pädiatrische Endokrinologie / Diabetologie, Dr. med. Stefanie Graf 3

4 SCHILDDRÜSEN-REGELKREIS Mini-Symposium pädiatrische Endokrinologie / Diabetologie, Dr. med. Stefanie Graf 4

5 WIRKUNGEN DER SCHILDDRÜSENHORMONE IM KÖRPER Ref.: Salerno S. et al. Subclinical hypothyroidism in childhood currend knowledge and open issues Nat Rev Endocrinol. 2016;12(12): Mini-Symposium pädiatrische Endokrinologie / Diabetologie, Dr. med. Stefanie Graf 5

6 ISOLIERTE TSH-ERHÖHUNG «Subklinische Hypothyreose» oder «kompensierte primäre Hypothyreose» Definition erhöhte TSH-Serum-Levels über dem altersentsprechenden oberen Referenzbereich - bei gleichzeitig normalen Serumkonzentrationen von ft3 und ft4 Achtung: Referenzbereich auch abhängig von verwendetem Labor-Assay isolierte TSH-Erhöhung evtl. nur transienter Befund verursacht durch Labor oder individuelle Schwankung zur Diagnose 2 unabhängige Messungen nötig (Abstand von 4-12 Wo) Mini-Symposium pädiatrische Endokrinologie / Diabetologie, Dr. med. Stefanie Graf 6

7 ISOLIERTE TSH-ERHÖHUNG «Subklinische Hypothyreose» oder «kompensierte primäre Hypothyreose» Mögliche Einteilung (verschiedene Definitionen vorhanden): Milde subklinische Hypothyreose: TSH-Erhöhung 5-10 mu/l Schwerere subklinische Hypothyreose: TSH-Erhöhung > 10 mu/l bzw. progredienter Anstieg Mini-Symposium pädiatrische Endokrinologie / Diabetologie, Dr. med. Stefanie Graf 7

8 ISOLIERTE TSH-ERHÖHUNG EPIDEMIOLOGIE Bei Kindern: Wenig epidemiologische Daten vorhanden, oft kontrovers Prävalenz von 1.7% - 2.9% Risiko für Entwicklung zu einer manifesten Hypothyreose abhängig von zugrunde liegender Ursache Ref. Valenzise et al. Analysis of the factors affecting the evolution over time of subclinical hypothyroidism in children,.italian Journal of Pediatrics (2017)43:2 Ref NHANES III Daten Jährige und Lazar et. Al, Database Jährige Mini-Symposium pädiatrische Endokrinologie / Diabetologie, Dr. med. Stefanie Graf 8

9 ISOLIERTE TSH-ERHÖHUNG SYMPTOME? Die meisten Kinder mit subklinischer Hypothyreose haben keine Symptome - solange die «aktiven Hormone» ft3 und ft4 im Normbereich liegen Evtl. strumigener Effekt bei stark erhöhtem TSH-Wert Erhöhte TSH-Levels möglicherweise assoziiert mit leichten metabolischen Störungen (laufende Studien) keine klare Evidenz für Assoziation mit Wachstumsstörungen oder eingeschränkter kognitiver/neuropsychologischer Entwicklung (Datenlage bei Kindern < 3 Jahren diesbezüglich aber fehlend) Ref. Lazarus et al.2014 European Thyroid Association guidelines for the management of subclinical hypothyroidism in pregnancy and in chlldren. Eur. Thyroid J. 3, (2014) Ref. Valenzise et al. Analysis of the factors affecting the evolution over time of subclinical hypothyroidism in children,.italian Journal of Pediatrics (2017) 43:2 Mini-Symposium pädiatrische Endokrinologie / Diabetologie, Dr. med. Stefanie Graf 9

10 ISOLIERTE TSH-ERHÖHUNG - URSACHEN Jodmangel Adipositas Autoimmunthyreoiditis Hashimoto Gendefekte (TSH-Rezeptor-Mutationen, DUOX2 Mutationen) Genetische Syndrome (Trisomie 21, Pseudohypoparathyreoidismus Typ Ia) Medikamente (Iodhaltige Medikamente wie Amiodarone, IFN-alpha, Antiepileptika) Persistente neonatale TSH-Erhöhung Ionisierende Strahlungsexposition (Umweltbedingt oder therapeutisch) Idiopathisch Mini-Symposium pädiatrische Endokrinologie / Diabetologie, Dr. med. Stefanie Graf 10

11 ISOLIERTE TSH-ERHÖHUNG URSACHEN Jodmangel? Mini-Symposium pädiatrische Endokrinologie / Diabetologie, Dr. med. Stefanie Graf 11

12 JODMANGEL? Jod als essentielles Substrat für die Schilddrüsenhormonbiosynthese Mini-Symposium pädiatrische Endokrinologie / Diabetologie, Dr. med. Stefanie Graf 12

13 JODMANGEL? Weltweit häufigste Ursache für Hypothyreose Chronisch zu tiefe Jodzufuhr führt zu: - milde - schwere subklinische Hypothyreose - Struma durch chronische Stimulation - Manifeste Hypothyreose Laborkonstellation: - TSH - Spiegel: leicht erhöht - T4 - Spiegel: normal oder erhöht - T3 - Spiegel: normal Mini-Symposium pädiatrische Endokrinologie / Diabetologie, Dr. med. Stefanie Graf 13

14 JODMANGEL? Jod-Bedarf (WHO-Empfehlung): Kleinkind 0-5 Jahre: 90 µg/tag Kinder 5J - 12 J: 120 µg/tag Person ab 12J: 150 µg/tag Schwangere oder stillende Mütter: 250 µg/tag Verwendung von Jodiertem Speisesalz empfohlen! Achtung: Meersalz enthält nur Spuren von Jod! Keine geeignete Jodquelle Mini-Symposium pädiatrische Endokrinologie / Diabetologie, Dr. med. Stefanie Graf 14

15 ISOLIERTE TSH-ERHÖHUNG - URSACHEN Jodmangel Adipositas Autoimmunthyreoiditis Hashimoto Gendefekte (TSH-Rezeptor-Mutationen, DUOX2 Mutationen) Genetische Syndrome (Trisomie 21, Pseudohypoparathyreoidismus Typ Ia) Medikamente (Iodhaltige Medikamente wie Amiodarone, IFN-alpha, Antiepileptika) Persistente neonatale TSH-Erhöhung Ionisierende Strahlungsexposition (Umweltbedingt oder therapeutisch) Idiopathisch Mini-Symposium pädiatrische Endokrinologie / Diabetologie, Dr. med. Stefanie Graf 15

16 ISOLIERTE TSH-ERHÖHUNG - URSACHEN ADIPOSITAS Subklinische Hypothyreose oft bei Adipositas vorhanden Moderate TSH-Erhöhung bei 10-23% der adipösen Kinder Konsequenz und nicht Ursache der Gewichtszunahme In verschiedenen Studien wurde Normalisierung der TSH-Level nach Gewichtsabnahme dokumentiert (Reinher T et al. Thyroidfunktionin the nutritionally obese child and adolscent. Curr. Opin. Pediatr 23, (2011)) Mini-Symposium pädiatrische Endokrinologie / Diabetologie, Dr. med. Stefanie Graf 16

17 ISOLIERTE TSH-ERHÖHUNG - ADIPOSITAS Substitutionsbehandlung mit L-Thyroxin führt nicht zu Beeinflussung des Körpergewichtes bei Patienten mit leicht erhöhten TSH-Werten Schilddrüsenhormonsubstitution bei adipösen Kindern mit milder TSH-Erhöhung deshalb nicht indiziert! Ref.: Salerno S. et al. Subclinical hypothyroidism in childhood currend knowledge and open issues Nat Rev Endocrinol. 2016;12(12): Mini-Symposium pädiatrische Endokrinologie / Diabetologie, Dr. med. Stefanie Graf 17

18 ISOLIERTE TSH-ERHÖHUNG - URSACHEN Iodmangel Adipositas Autoimmunthyreoiditis Hashimoto Gendefekte (TSH-Rezeptor-Mutationen, DUOX2 Mutationen) Genetische Syndrome (Trisomie 21, Pseudohypoparathyreoidismus Typ Ia) Medikamente (Iodhaltige Medikamente wie Amiodarone, IFN-alpha, Antiepileptika) Persistente neonatale TSH-Erhöhung Ionisierende Strahlungsexposition (Umweltbedingt oder therapeutisch) Idiopathisch Mini-Symposium pädiatrische Endokrinologie / Diabetologie, Dr. med. Stefanie Graf 18

19 AUTOIMMUNTHYREOIDITIS HASHIMOTO Eine der häufigsten Ursachen, v.a. bei älteren Kindern und Adoleszenten (8-18J) T-Zell-abhängige Autoimmunerkrankung Weibliches Geschlecht mehr betroffen Genetische Prädisposition bzw. FA in 30-40% vorhanden Inzidenz erhöht bei: - Trisomie 21, Turner Syndrom, Klinefelter Syndrom - anderen T-Zell-abhängigen Autoimmunerkrankungen (Diab mellitus Typ I, Zöliakie) Spezifische Antikörper (TPO-AK und Anti-Tg) sind in ca. 95% nachweisbar (Marker des Zellschadens) Sonographisch echoarme, inhomogene Schilddrüsenstruktur Mini-Symposium pädiatrische Endokrinologie / Diabetologie, Dr. med. Stefanie Graf 19

20 ISOLIERTE TSH-ERHÖHUNG UNBEHANDELTER VERLAUF Reversion in Euthyreose, Persistenz oder Progression in Hypothyreose möglich Entwicklung zu manifester Hypothyreose bei % beschrieben (alle Ursachen) In 70% spontane Normalisierung der Schilddrüsenfunktion bei milder idiopathischer subklinischer Hypothyreose (TSH mU/L) Monzani A.et al, Thyroid diseases in childhood: recent advances from basic science to clinical practice, 2015, Springer Wasniewska M et al, Prospective evaluation of the natural course of idiopathic subclinical hypothyroidism in childhood and adolescence.eur. J Endocrinol 2009 Lazar et al. Natural history of thyroid function tests over 5 years in a large pediatric cohort.j Clin.Endocrinol.Metab. 94, (2009) Mini-Symposium pädiatrische Endokrinologie / Diabetologie, Dr. med. Stefanie Graf 20

21 ISOLIERTE TSH-ERHÖHUNG Mögliche prädiktive Faktoren für Entwicklung zu Hypothyreose: - erhöhte Schilddrüsen AK bei Diagnose (Autoimmune Form) - progredienter Anstieg der TPO-AK und TSH im Verlauf - initialer TSH-Wert > 7.5mU/L - weibliches Geschlecht - Initial vorhandene Struma - Co-Existenz anderer Autoimmunerkrankungen (Diab. Mell. Typ I, Zöliakie) - Chromosomale Abnormitäten (Turner Syndrom, Trisomie 21) Mini-Symposium pädiatrische Endokrinologie / Diabetologie, Dr. med. Stefanie Graf 21

22 Risiko für Entwicklung einer manifesten Hypothyreose im Verlauf ist abhängig von zugrundeliegender Ursache! Mini-Symposium pädiatrische Endokrinologie / Diabetologie, Dr. med. Stefanie Graf 22

23 ISOLIERTE TSH-ERHÖHUNG To treat or not to treat? Mini-Symposium pädiatrische Endokrinologie / Diabetologie, Dr. med. Stefanie Graf 23

24 ISOLIERTE TSH-ERHÖHUNG BEHANDELN? Aktuelle Behandlungsempfehlungen: - L-Thyroxin-Therapie bei «schwerer subklinischer Hypothyreose» (TSH > 10mU/L) - bei «milder subklinischer Hypothyreose» mit vorhandener Struma - bei «milder subklinischer Hypothyreose» mit Symptomen passend zu Hypothyreose Datenlage zu Management bei «milder subklinischer Hypothyreose» bleibt kontrovers, Benefit unklar - individuell zu entscheiden (Ref.Lazarus et al.2014 European Thyroid Association guidelines for the management of subclinical hypothyroidism in pregnancy and in chlldren. Eur. Thyroid J. 3, (2014) Mini-Symposium pädiatrische Endokrinologie / Diabetologie, Dr. med. Stefanie Graf 24

25 SUBSTITUTIONSTHERAPIE L-Thyroxin-Substitution mit Euthyrox Dosis: - Kinder 1-5 J: 4-6ug/kg/d - Kinder 6-10J: 3-4ug/kg/d - 11J und älter: 2-3ug/kg/d Laborverlaufskontrolle nach 6-8 Wochen Ziel: niedrig normales TSH (unteres Drittel der Norm), ft3 und ft4 im altersentsprechenden Normbereich Bei gesicherter Diagnose Betreuung in der Praxis möglich vorzugsweise in Zusammenarbeit mit Endo-Team (z.b. 1 x jährliche Kontrolle am Inselspital) Mini-Symposium pädiatrische Endokrinologie / Diabetologie, Dr. med. Stefanie Graf 25

26 ISOLIERTE TSH-ERHÖHUNG FOLLOW-UP BEI UNBEHANDELTEN KINDERN Kinder > 3 Jahre mit subklinischer Hypothyreose und initial neg. Autoantikörpern: Kontrolle von TSH und AK jährlich, da geringes Risiko zu Progredienz (grössere Kontrollintervalle, wenn keine Verschlechterung beobachtet wird) Kinder mit subklinischer Hypothyreose und initial vorhandenen Antikörpern (TPO und /oder Thyreoglobulin-AK): Kontrolle von TSH und AK alle 6-12 Monate, Sonographie alle 1-2 Jahre (Ref.Lazarus et al.2014 European Thyroid Association guidelines for the management of subclinical hypothyroidism in pregnancy and in chlldren. Eur. Thyroid J. 3, (2014 Mini-Symposium pädiatrische Endokrinologie / Diabetologie, Dr. med. Stefanie Graf 26

27 ISOLIERTE TSH-ERHÖHUNG SYNTHESE 1. Unterscheiden zwischen transienter und persistenter TSH-Erhöhung durch 2. TSH-Kontrolle nach 4-12 Wochen 2. Bei persistenter TSH-Erhöhung -> diagnostische Evaluation 3. Anamnese bzgl. möglicher Ursache 4. Klinische Untersuchung: Hypothyreosezeichen? Struma? Gewichtszunahme? Suggestive klinische Zeichen für spezifisch genetische Erkrankungen? 5. Laborchemisch Screening primär nach SD-Antikörpern (TPO-AK, Tg-AK) 6. Schilddrüsen-Sonographie bei pos. Schilddrüsen-Ak, Struma 7. Behandlung bei schwerer subklinischer Hypothyreose (TSH > 10mU/L), Struma, suggestiven Symptomen (evtl. probatorisch) 8. Unbehandelte Kinder brauchen Follow-up Mini-Symposium pädiatrische Endokrinologie / Diabetologie, Dr. med. Stefanie Graf 27

28 TAKE HOME MESSAGE Subklinische Hypothyreose bei Kindern oft mit benignem und selbstlimitierendem Verlauf Progression zu manifester Hypothyreose abhängig von zugrundeliegender Ursache Benefit der L-Thyroxin-Substitution klar für schwere Formen der subklinischen Hypothyreose unklar bei milderen Formen Individuelle Entscheidungen nötig Bei unbehandelten Kindern regelmässige Kontrollen empfohlen Evtl. Assoziation mit leichten metabolischen Folgestörungen Ggf. kardiovaskuläres Risk-Assessment bei Kindern mit subklinischer Hypothyreose sinnvoll Mini-Symposium pädiatrische Endokrinologie / Diabetologie, Dr. med. Stefanie Graf 28

29 ÜBERSICHT 1. Fallvignette aus der Praxis 2. Kurze Vorstellung neuer interner Richtlinie (Entwurf): «Mütterliche Schilddrüsendysfunktion vor/während der Schwangerschaft und Management neonatal» Mini-Symposium pädiatrische Endokrinologie / Diabetologie, Dr. med. Stefanie Graf 29

30 ENTWURF Mini-Symposium pädiatrische Endokrinologie / Diabetologie, Dr. med. Stefanie Graf 30

31 DANKE FÜR DIE AUFMERKSAMKEIT Mini-Symposium pädiatrische Endokrinologie / Diabetologie, Dr. med. Stefanie Graf 31