Beiträge. XXIV. Leipziger Gastroenterologisches Seminar. Falk Seminar März 2017 Kongresshalle Leipzig Leipzig

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1 Falk Seminar XXIV. Leipziger Gastroenterologisches Seminar März 2017 Kongresshalle Leipzig Leipzig Wissenschaftliche Leitung: T. Karlas, Leipzig Beiträge

2 FALK FOUNDATION e.v. Tel.: 0761/ Fax: 0761/ Leinenweberstr Freiburg Germany 2017 Für die Inhalte der Beiträge sind einzig die Autoren verantwortlich. Diese spiegeln nicht unbedingt die Meinung und Empfehlungen des Falk Foundation e.v. wider.

3 XXIV. Leipziger Gastroenterologisches Seminar Wissenschaftliche Organisation: T. Karlas, Leipzig Co-Organisation: A. Hoffmeister, Leipzig Begrüßung T. Karlas, Leipzig Sitzung I Seite Pankreas Vorsitz: W. Kimura, Yamagata (Japan) J. Mössner, Leipzig Regulation of normal, adaptive and regenerative pancreatic growth (Vortrag in Englisch) J.A. Williams, Ann Arbor (USA) 5 6 Klassifikation und Behandlung der schweren akuten Pankreatitis F. Lämmerhirt, P. Simon, M.M. Lerch, Greifswald 7 15 Chronische Pankreatitis R. Pfützer, Döbeln Chirurgische Therapie zystischer Pankreastumoren T. Hackert, M.W. Büchler, Heidelberg Sitzung II Genetik gastrointestinaler Erkrankungen Vorsitz: M. Stumvoll, Leipzig H. Witt, München NASH, ASH und Hämochromatose H. Wittenburg, Schleswig

4 Cystic diseases of the liver (Vortrag in Englisch) J.P.H. Drenth, Nijmegen (Niederlande) 23 Chronische Pankreatitis Genetik J. Rosendahl, Halle/Saale Genetik chronisch entzündlicher Darmerkrankungen J. Hampe, Dresden Sitzung III Endoskopie/Ultraschall/Interventionen Vorsitz: F. Berr, Salzburg (Österreich) J. Labenz, Siegen Sedierung und Prophylaxe von Blutungskomplikationen in der Endoskopie J. Mayerle, München Endoskopische Adipositastherapie A. Hoffmeister, Leipzig Interventionelle Therapie der Pfortaderthrombose K. Caca, Ludwigsburg Interventioneller Ultraschall: eine besondere Perspektive V. Keim, Leipzig Sitzung IV Magen-Darm-Erkrankungen Vorsitz: W.E. Fleig, Leipzig N.N. Helicobacter revisited W. Fischbach, Aschaffenburg Chronisch entzündliche Darmerkrankungen J. Schölmerich, Frankfurt Empirische Antibiotikatherapie in der Gastroenterologie: Stehen wir mit dem Rücken zur Wand? C. Lübbert, Leipzig Proktologie H. Krammer, Mannheim

5 Sitzung V Gastrointestinale Malignome Vorsitz: J.F. Riemann, Ludwigshafen C. Wittekind, Leipzig Pankreas (ohne Abstract) R.M. Schmid, München Gastrointestinale Tumoren Ösophagus I. Gockel, Leipzig Kolonkarzinom 2017 F. Lordick, Leipzig Zukunftsperspektiven der Gastroenterologie N.N. Verzeichnis der Referenten, Moderatoren und wissenschaftlichen Organisatoren

6 Regulation of normal, adaptive and regenerative pancreatic growth J.A. Williams Departments of Physiology and Internal Medicine, University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA The size of the pancreas is regulated similar to other organs by its genetic programing and environmental influences (especially food intake) with both directed at assuring that the organ can carry out its function in an energy efficient manner. Overall pancreatic size is expressed as cm³ if volume is measured or g if weighed. In the period from birth to adulthood the pancreas grows roughly in proportion to body growth. This has been quantitated both by dissecting and weighing the pancreas and by imaging using CT or MRI followed by volume calculation. During the postnatal growth phase pancreatic DNA increases in parallel to pancreatic weight. This pancreatic growth is driven by cell proliferation as shown by 3 H-thymidine incorporation by autoradiography or the incorporation of the thymidine analog BrdU visualized by immunohistochemistry. Adaptive pancreatic growth in adult animals is generally related to changes in diet and mediated directly by nutrients or the GI hormones they release. An increase in food intake such as occurs in pregnancy, lactation and cold exposure leads to an increase in pancreatic size best studied in rodents. Adaptive growth due to a high protein diet occurs primarily by cell hypertrophy induced by amino acids while growth mediated by high plasma CCK usually occurs by cell division and hyperplasia. We have studied three experimental models of pancreatic adaptive growth including administration of exogenous GI hormones usually CCK or a derivative, enhanced endogenous CCK secretion as a result of feeding trypsin inhibitor, or the feeding a high protein or protein deficient diet. The direct effect of high protein is revealed by using CCK knockout mice to remove the increase in CCK induced by feeding high protein. Recently, considerable progress has been made in understanding the signaling pathways mediating adaptive growth. The primary control of cell hypertrophy is the mtorc1 pathway which can be blocked with rapamycin or by deleting an essential component of TORC1, the protein raptor. Downstream mediators of this effect are S6 kinase and the phosphorylation of eif4e-bp1 which releases eif4e. Pathways regulating acinar cell mitogenesis include the Calcineurin-NFAT pathway, blocked by FK506 or overexpression of Rcan1, the mtorc1 pathway and the ERK pathway blocked by orally deliverable MEK inhibitors 5

7 PD or GSK These pathways are all activated by CCK. Blockage of any one pathway inhibits the movement of mature acinar cells into the cell cycle. These pathways also play a role in pancreatic regeneration after damage by pancreatitis at least in rodents. MEK inhibition for example blocks the mitogenesis require to replace damaged pancreas but does not affect the dedifferentiation and subsequent redifferentiation that accompanies damage repair. 6

8 Klassifikation und Behandlung der schweren akuten Pankreatitis F. Lämmerhirt, P. Simon, M.M. Lerch Klinik für Innere Medizin A, Universitätsmedizin Greifswald Definition Die akute Pankreatitis (AP) ist die häufigste Erkrankung der exokrinen Bauchspeicheldrüse und der häufigste Grund für eine stationäre Krankenhausaufnahme unter allen nicht-malignen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts [1]. Die AP ist gekennzeichnet durch eine primär sterile Entzündung des Pankreas, in deren Folge ein teils irreversibler Funktionsverlust fortbestehen kann. Aufgrund der heterogenen Ätiologie und des teils schweren, gelegentlich tödlichen Verlaufs stellt das klinische Management der AP noch heute eine Herausforderung dar. In deutschen Krankenhäusern sterben jährlich doppelt so viele Patienten mit AP (ca. 1500) als mit AIDS. Epidemiologie Die AP hat eine Inzidenz von 13 45/ Personen pro Jahr. In Deutschland werden jährlich Patienten stationär wegen einer AP behandelt. Einen geschlechtsspezifischen Unterschied in der Inzidenz gibt es nicht. Jedoch ist das männliche Geschlecht eher mit der alkoholinduzierten Pankreatitis assoziiert [2], während die Ursache beim weiblichen Geschlecht häufiger biliär ist [3]. Das Risiko an einer AP zu erkranken, steigt mit dem Alter kontinuierlich an. Die schwarze Bevölkerung der USA hat ein 2 3-fach erhöhtes Risiko für eine Pankreatitis gegenüber der weißen Bevölkerung. Gemäß des typischen Verlaufs entwickeln 20 30% der Patienten eine rezidivierende Verlaufsform sowie 10% eine chronische Pankreatitis [4]. Bei einem Teil der Patienten liegt eine erbliche Prädisposition vor [5]. Die durchschnittliche Mortalität ist abhängig vom Subtyp der AP. Im Falle der leichten Form (75 85%) liegt sie bei nur 1%. Im Falle des schweren Verlaufs (15 25%) beträgt die Mortalität bis zu 24% [6]. 7

9 Klinik Die klinische Diagnose der AP umfasst 2 von 3 der folgenden Kriterien: Schmerzen im Oberbauch Erhöhung der Serumlipase (mind. 3-mal über der Norm) Zeichen der AP in der Bildgebung (CT, Ultraschall) Die AP wird nach der revidierten Atlanta-Klassifikation von 2013 klassifiziert [7]. Die ursprüngliche Atlanta-Klassifikation unterscheidet 2 Typen der Erkrankung: interstitielle ödematöse Pankreatitis nekrotisierende Pankreatitis Die Atlanta-Klassifikation von 2013 unterscheidet 3 Schweregrade der Pankreatitis: milde AP mäßig schwere AP schwere AP Die milde Form ist gekennzeichnet durch das Fehlen lokaler oder systemischer Komplikationen sowie das Ausbleiben eines Organversagens. Der Patient ist innerhalb einer Woche beschwerdefrei, die Mortalität ist gering. Die mäßig schwere Form der AP ist definiert durch ein transientes Organversagen, das innerhalb von weniger als 48 Stunden reversibel ist und/oder durch die Exazerbation einer bereits bestehenden Komorbidität (KHK, Nierenversagen, COPD u. a.) und/oder lokale Komplikationen. Zu den lokalen Komplikationen gehören: Pankreasödem und peripankreatische Flüssigkeitsansammlungen Pseudozysten des Pankreas peri- und intrapankreatische Nekrosen, Walled-off-Nekrosen steril infiziert Seltene lokale Komplikationen: Magenausgangsobstruktion Milz- und/oder Portalvenenthrombose Darmischämie Pseudoaneurysma 8

10 Die schwere Form der Pankreatitis zeichnet sich durch ein persistierendes Organversagen von länger als 48 Stunden und/oder durch das Vorhandensein eines SIRS (systemisches inflammatorisches Response-Syndrom) aus. Die Diagnose des SIRS bedarf 2 der folgenden pathologischen Befunde: Herzfrequenz > 90 Schläge/min Körpertemperatur < 36 C oder > 38 C Atemfrequenz > 20/min oder PCO2 < 32 mmhg Leukozyten < 4000/mm³ oder > /mm³ oder > 10% unreife Leukozyten Im Falle von anhaltendem, therapierefraktärem oder rezidivierendem Abdominalschmerz, einem sekundären Anstieg der Pankreasenzyme im Serum, einer Verschlechterung der Organfunktion und/oder klinischen Zeichen der Sepsis sollte eine beginnende oder bereits manifeste lokale Komplikation der Pankreatitis angenommen werden. In der aktuellen (revidierten Fassung) der Atlanta-Klassifikation werden die lokalen Komplikationen anhand folgender Einteilung beschrieben: der Lokalisation (Pankreas, peripankreatisches Gewebe, anderer Ort) des Inhalts (flüssig, solide, gasförmig) der Wandstruktur (vorhanden [dünne, dicke Wand], nicht vorhanden) Sowohl anhand der Morphologie als auch im Kontext des Manifestationszeitpunkts ist es sinnvoll zwischen frühen und späten Komplikationen zu unterscheiden: Acute Peripancreatic Fluid Collection (APFC); akute peripankreatische Flüssigkeitsansammlung Die APFC ist eine Komplikation, die nur bei der interstitiellen ödematösen Pankreatitis in der Frühphase (< 30 Tage) vorkommt. Sie besitzt keine definierte Wand, hat eine homogene Struktur und die Ausbreitung orientiert sich an den anatomischen Faszienverhältnissen. Diese oftmals multifokalen Ödeme können sich von selbst zurückbilden. Wenn eine APFC länger als 4 Wochen besteht, ist die Wahrscheinlichkeit groß, dass sich daraus eine Pseudozyste entwickelt. Eine Infektion der APFC ist möglich und stellt eine Therapieindikation dar. 9

11 Pankreaspseudozyste Eine Pseudozyste ist definiert als ein flüssigkeitsgefüllter Raum innerhalb einer nicht-präformierten Höhle, dessen Wand im Gegensatz zu einer echten Zyste nicht mit einem Epithel ausgekleidet ist. Die Pankreaspseudozyste ist eine späte Komplikation im Rahmen einer interstitiellen ödematösen Pankreatitis und entwickelt sich nach etwa 4 Wochen aus einer APFC. Sie ist gekennzeichnet durch eine radiologisch gut erkennbare Wand und enthält kein solides Material. Der Theorie nach entsteht sie durch einen Austritt von Pankreassaft aufgrund einer entzündungsbedingten Unterbrechung des Pankreashauptgangs oder eines Seitenastes. Falls eine Punktion einer Pseudozyste erforderlich sein sollte (abdominale Beschwerden, Verdrängung von Nachbarorganen), wird innerhalb des aspirierten Materials gewöhnlich eine hohe Lipaseaktivität gefunden. Die Manifestation von Nekrosen, welche im Rahmen der AP auftreten, ist sehr variabel. Sie können sich in der Bildgebung als rein flüssig oder mit soliden Anteilen darstellen. Sie sind ursprünglich steriler Natur, können diesen Status beibehalten oder auch sekundär infizieren. Ebenso ist es momentan noch schwer voraussehbar, ob eine Nekrose für längere Zeit persistiert oder ob sie sich innerhalb von Wochen bis Monaten zurückbildet. Acute Necrotic Collection (ANC); akute Nekrose Eine ANC tritt innerhalb der ersten 4 Wochen auf und beinhaltet eine unterschiedliche Menge an Flüssigkeit und solidem nekrotischen Material. Zu Beginn der ersten Woche kann es schwer sein eine ANC von der APFC abzugrenzen. Das entscheidende Kriterium ist die fehlende Perfusion von Pankreasgewebe. Eine ANC singulär oder multipel kommt sowohl im Pankreas als auch im angrenzenden peripankreatischen Gewebe vor. Walled-off Pancreatic Necrosis (WOPN); wandbildende Pankreasnekrose Die WOPN besteht aus nekrotischem Material und ist umgeben von einer radiologisch abgrenzbaren Gewebekapsel. Gewöhnlich entsteht die WOPN etwa 4 Wochen nach der AP aus einer ANC. Im Unterschied zur Pseudozyste (rein flüssiger Inhalt) enthält sie auch nekrotisches solides Material. 10

12 Infizierte Nekrose Die Diagnose einer infizierten Nekrose sollte anhand von klinischen Kriterien gestellt werden. Bildgebend kann sich Gas innerhalb der Nekrose darstellen, aber auch hier ist die Klinik führend (CAVE: asymptomatische Fistelung zum Gastrointestinaltrakt führt zu Gas in der Nekrose, ohne Infektionszeichen). Im Zweifel kann eine Feinnadelbiopsie mit anschließender mikrobiologischer Diagnostik durchgeführt werden, ist aber im Regelfall nicht erforderlich. Zu den systemischen Komplikationen der AP gehören das respiratorische, das renale oder das kardiovaskuläre Organversagen [8]. Dies schließt sowohl die akute Exazerbation einer Begleiterkrankung als auch ein neu auftretendes Organversagen ein. Für das Multiorganversagen müssen mindestens 2 der 3 oben genannten Systeme betroffen sein [8]. Hierbei ist es wichtig zu differenzieren, ob das Organversagen weniger oder länger als 48 Stunden besteht. Aus dieser Unterscheidung resultiert die Einteilung des Schweregrads der Pankreatitis (mäßig schwer oder schwer). Zur klinischen Entscheidungshilfe, ob ein Organversagen vorliegt, dient der modifizierte Marshall-Score. Organsystem respiratorisch (PaO2/FiO2) renal Serumkreatinin (µmol/l) Serumkreatinin (mg/dl) systolischer Blutdruck (mmhg) Score > > 439 < 1,4 1,4 1,8 1,9 3,6 3,6 4,9 > 4,9 > 90 < 90, Ansprechen auf Flüssigkeit < 90, kein Ansprechen auf Flüssigkeit < 90 ph < 7,3 < 90 ph < 7,2 Tab. 1: Modifizierter Marshall-Score. Ein Wert > 2 definiert das Organversagen innerhalb eines Organsystems. Therapie Monitoring Alle Patienten sollten die ersten Stunden nach Aufnahme intensiv überwacht werden. Die wichtigen Parameter sind: Herzfrequenz, 3-Kanal-EKG, Blutdruck und Sauerstoffsättigung 11

13 Blutgasanalyse in Anbetracht der klinischen Situation (Sauerstoffsättigung < 90%) Urinausscheidung zur frühzeitigen Diagnose eines Nierenversagens Elektrolyte Glukose i. S. (Hyperglykämie begünstigt Sekundärinfektionen einer Pankreasnekrose) Volumen- und Elektrolytsubstitution Bei einer AP entsteht ein retroperitoneales Ödem und die Permeabilität der Gefäße ist erhöht. Die Folge sind massive Flüssigkeitsverschiebungen und Hypovolämie. Die Volumenersatztherapie ist die wichtigste Maßnahme, um die Mortalität des Patienten zu reduzieren. Werden innerhalb der ersten 24 Stunden weniger als 3,5 Liter Flüssigkeit infundiert, steigt die Mortalität auf bis zu 61%. Jeder Anstieg des Harnstoffs i. S. um 5 mg/dl innerhalb der ersten 48 Stunden als Zeichen der prärenalen Niereninsuffizienz erhöht die Mortalität um den Faktor 2,2 [9]. Entscheidend ist auch die Geschwindigkeit und Menge der Flüssigkeitssubstitution. Empfohlen ist eine Therapie mit 5 10 ml/kg/h. Eine aggressivere Substitution bewirkt eine höhere Rate an Komplikationen (Sepsis, abdominales Kompartmentsyndrom) und einen längeren Aufenthalt auf der Intensivstation. Ebenso wichtig wie ein frühzeitiger Flüssigkeitsersatz ist die Reduktion der Flüssigkeitsgabe nach Erreichen der unten genannten Zielparameter [6]. Der Erfolg der Flüssigkeitstherapie kann auch anhand folgender Parameter evaluiert werden: Herzfrequenz < 120 Schläge/min mittlerer arterieller Druck zwischen 65 und 85 mmhg Urinausscheidung > 0,5 ml/kg/h Hämatokrit zwischen 35 und 44% Zur Überwachung der Flüssigkeitssubstitution auf der Intensivstation wird die invasive Messung mittels Thermodilutionssystem empfohlen. Auch die Wahl der geeigneten Flüssigkeit bestimmt die Prognose. Kristalloide sind den kolloidalen Flüssigkeiten überlegen. Dabei sind Ringer-Lösungen den klassischen Kochsalzzubereitungen vorzuziehen [10]. Der Vorteil von Ringer-Laktat oder Ringer- Acetat liegt in der blutplasmaähnlichen Zusammensetzung. Ebenso können Laktat oder Acetat die Anionenlücke zur Wahrung der Elektroneutralität ausgleichen. Infusionen von Ringer-Laktat können zudem die Inzidenz des SIRS innerhalb der 12

14 ersten 24 Stunden reduzieren [6]. Aufgrund der Zusammensetzung ist Ringer-Laktat bei Patienten mit Hyperkalzämie kontraindiziert. Abgeleitet aus den Empfehlungen zur Sepsistherapie sollten kolloidale Lösungen wie Hydroethylstärke nicht mehr verwendet werden. Die Rate an Nierenversagen und Nierenersatztherapie ist signifikant erhöht. Eine seltene Komplikation des aggressiven Flüssigkeitsmanagements ist das abdominale Kompartmentsyndrom. Es ist definiert durch einen intra-abdominalen Druck > 25 mmhg mit begleitendem Organversagen. Ernährung Die vollständige Nahrungskarenz hat keinen positiven Effekt auf den Krankheitsverlauf. Sie ist sogar mit einer erhöhten Komplikationsrate assoziiert. Patienten mit einer AP sollten eher enteral als parenteral ernährt werden, weil damit Komplikationen durch intravenöse Katheter vermieden werden, der Verlauf der Pankreatitis nicht negativ beeinflusst wird und die Kosten 8-fach niedriger sind. Analgesie Das Hauptproblem eines Patienten mit AP sind die heftigen, teils unerträglichen gürtelförmigen Schmerzen. Eine effiziente und ausreichende Analgesie ist daher unverzichtbar. Empfohlen wird eine Behandlung nach dem Stufenschema der WHO, die auch Opiate einschließt. Antibiose Die Vorstellungen zur Antibiotikatherapie haben sich in den letzten Jahren mehrfach geändert. Eine prophylaktische Therapie ist bei AP ohne nachweisbaren Vorteil, während eine frühzeitige Behandlung der infizierten Pankreasnekrose (oder anderer infektiöser Komplikationen) lebensrettend sein kann. Management der nekrotisierenden Pankreatitis Die Therapie einer Nekrose sollte bei einer infizierten, nicht jedoch bei einer sterilen Nekrose erfolgen. Da eine offene Operation stets ein SIRS provoziert, ist die Mortalität bei offener und frühzeitiger Nekrosektomie sehr hoch (47%). Wenn eine offene Nekrosektomie unvermeidbar ist, sollte sie durch konservative Maßnahmen (perkutane Drainage, resistenzgerechte Antibiose) bis zur 4. Woche verzögert werden. 13

15 Minimalinvasive Verfahren, wie z. B. die perkutane Drainage, die endoskopische oder die laparoskopische Nekrosektomie, können den OP-Zeitpunkt verzögern, in zwei Drittel der Fälle sogar vollständig ersetzen. Wenig invasiv sind die transgastrische und die transduodenale Nekrosektomie. Studien berichten über gute Ergebnisse, jedoch bleiben diese Behandlungsoptionen vorerst spezialisierten Zentren vorbehalten [11]. Zuletzt sei der Step-up-Approach genannt, der aus einer frühen perkutanen Drainage und bei Bedarf aus einer minimalinvasiven retroperitonealen Nekrosektomie besteht. Dieser Step-up-Approach führte in Studien zu einem signifikant besseren Outcome der Patienten [12]. Literatur: 1. Peery AF, Dellon ES, Lund J, Crockett SD, McGowan CE, Bulsiewicz WJ, et al. Burden of gastrointestinal disease in the United States: 2012 update. Gastroenterology. 2012;143(5): e Hernández CA, Lerch MM. Sphincter stenosis and gallstone migration through the biliary tract. Lancet. 1993;341(8857): Maléth J, Balázs A, Pallagi P, Balla Z, Kui B, Katona M, et al. Alcohol disrupts levels and function of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator to promote development of pancreatitis. Gastroenterology. 2015;148(2): e Gress TM, Müller-Pillasch F, Lerch MM, Friess H, Büchler M, Beger HG, et al. Balance of expression of genes coding for extracellular matrix proteins and extracellular matrix degrading proteases in chronic pancreatitis. Z Gastroenterol. 1994;32(4): Keim V, Bauer N, Teich N, Simon P, Lerch MM, Mössner J. Clinical characterization of patients with hereditary pancreatitis and mutations in the cationic trypsinogen gene. Am J Med. 2001;111(8): Working Group IAP/APA Acute Pancreatitis Guidelines. IAP/APA evidencebased guidelines for the management of acute pancreatitis. Pancreatology. 2013; 13(4 Suppl 2):e Banks PA, Bollen TL, Dervenis C, Gooszen HG, Johnson CD, Sarr MG, et al. Classification of acute pancreatitis 2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus. Gut. 2013;62(1):

16 8. Buter A, Imrie CW, Carter CR, Evans S, McKay CJ. Dynamic nature of early organ dysfunction determines outcome in acute pancreatitis. Br J Surg. 2002; 89(3): Wu BU, Johannes RS, Sun X, Conwell DL, Banks PA. Early changes in blood urea nitrogen predict mortality in acute pancreatitis. Gastroenterology. 2009; 137(1): Wu BU, Hwang JQ, Gardner TH, Repas K, Delee R, Yu S, et al. Lactated Ringer's solution reduces systemic inflammation compared with saline in patients with acute pancreatitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011;9(8):710 7.e Seifert H, Biermer M, Schmitt W, Jürgensen C, Will U, Gerlach R, et al. Transluminal endoscopic necrosectomy after acute pancreatitis: a multicentre study with long-term follow-up (the GEPARD Study). Gut. 2009;58(9): van Santvoort HC, Besselink MG, Bakker OJ, Hofker HS, Boermeester MA, Dejong CH, et al. A step-up approach or open necrosectomy for necrotizing pancreatitis. N Engl J Med. 2010;362(16):

17 Chronische Pankreatitis R. Pfützer Innere Medizin, Klinikum Döbeln Die chronische Pankreatitis stellt eine fortschreitende entzündliche Erkrankung des Pankreas dar, die durch irreversible morphologische Organveränderungen, rekurrente oder andauernde abdominale Schmerzen und wiederkehrende akute Pankreatitisschübe gekennzeichnet ist. Im Verlauf der Erkrankung kommt es typischerweise zu einem fibrotischen Umbau des Organs mit Kalzifikationen und Pankreasgangveränderungen, der zu einer exokrinen und später auch endokrinen Funktionseinschränkung führt. In westlichen Industrieländern werden rund 70% der chronischen Pankreatitiden im Zusammenhang mit einem chronischen Alkoholabusus beobachtet. In den letzten Jahren ist darüber hinaus das Rauchen als wichtiger unabhängiger Risikofaktor mehr und mehr in den Vordergrund gerückt. Neuere Ansätze zur Klassifikation der chronischen Pankreatitis wie die TIGAR-O- oder die MANNHEIM-Klassifikation haben zunehmend diese und weitere ätiologische Faktoren, wie toxische, genetische oder anatomische Ursachen in den Mittelpunkt gestellt. Neben einer rein beschreibenden Funktion kann ein modernes Klassifikationssystem aber auch die Krankheitsaktivität darstellen und in Verbindung mit Scoring-Systemen möglicherweise therapeutische Entscheidungen erleichtern. Da die Therapie der chronischen Pankreatitis letztlich eine Therapie der oben genannten Endzustände ist, liegt ein wesentliches Augenmerk auf der Vermeidung der auslösenden Noxen und der frühzeitigen Erkennung der Erkrankung. Obwohl unbestreitbar Fortschritte bei der Bildgebung durch CT, MRT und besonders Endosonografie zu verzeichnen sind, bleibt die frühe Diagnose schwierig. Umso wichtiger ist die Optimierung des Risikoprofils bei Patienten mit hohem Risiko. Sind exokrine und endokrine Insuffizienz einmal manifest, folgt die Diabetes-Therapie gängigen Grundsätzen des Insulinmangel-Diabetes. Während bei der exokrinen Insuffizienz klinisch die Einschränkung und somit auch der Ausgleich des Mangels der Lipase im Vordergrund steht, sollte die Rolle von Proteasen und Amylase nicht außer 16

18 Acht gelassen werden. Bei der Schmerztherapie ist neben konsequenter Ausschöpfung der medikamentösen Optionen ein auf den Patienten zugeschnittenes Behandlungskonzept unter frühzeitiger Einbeziehung interventioneller und operativer Vorgehensweisen wichtig. Zukünftige Behandlungsstrategien im Sinne einer kausalen Therapie werden sich vor allem auf Mechanismen der Immunmodulation und der Fibrogenese konzentrieren. Zum jetzigen Zeitpunkt existieren allerdings allenfalls vielversprechende tierexperimentelle Ansätze, Studien am Menschen fehlen bislang. 17

19 Chirurgische Therapie zystischer Pankreastumoren T. Hackert, M.W. Büchler Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Universitätsklinikum Heidelberg Zystische Pankreastumoren haben in den vergangenen Jahren aufgrund der häufigen Diagnose auch im asymptomatischen Stadium einen großen Stellenwert in der klinischen Praxis gewonnen. Sie umfassen v. a. seröse (SCN) und muzinöse zystische Neoplasien (MCN) sowie intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien (IPMN). Da SCN ein extrem niedriges Malignitätspotenzial aufweisen, besteht hier lediglich bei großen Befunden (> 4 cm) mit Wachstumstendenz oder lokalen Kompressionssyndromen eine Indikation zur Resektion. Im Gegensatz dazu weisen alle muzinös differenzierten Neoplasien (MCN und IPMN) ein relevantes Malignitätspotenzial auf. Bei MCN ist daher grundsätzlich eine Operationsindikation gegeben. Hier sollte nach onkologischen Gesichtspunkten reseziert werden, da in ca. 20% der Fälle ein maligner oder prämaligner Befund (High-Grade-Dysplasie) vorliegt. Hinsichtlich IPMN muss zwischen den 3 bildmorphologischen Typen Seitengang-, Hauptgang- und Mixed- Type-IPMN differenziert werden. Während bei Hauptgang- und Mixed-Type-IPMN ein sehr hohes Malignitätsrisiko von ca. 70% besteht, ist dies bei alleiniger Seitengang- Beteiligung niedriger. Daher sollten Hauptgang- und Mixed-Type-IPMN immer bei Diagnosestellung unter Berücksichtigung von Komorbiditäten und individuellem Patientenrisiko onkologisch reseziert werden. Dies beinhaltet eine formale Resektion (Whipple-Operation, Linksresektion oder totale Pankreatektomie) mit entsprechender Lymphadenektomie. Bei Seitengang-IPMN bestehen nach wie vor kontroverse Ansichten bezüglich der grundsätzlichen Strategien Resektion versus Überwachung. Trotz des Versuchs in Konsensus-Publikationen das Management der Seitengang- IPMN zu definieren, bleiben bislang viele Aspekte zu deren Überwachung und Therapie unklar. Die Empfehlungen, dass bei Seitengang-IPMN mit einer Größe > 3 cm, bildmorphologischem Nachweis sogenannter intramuraler Knötchen oder einer Symptomatik (sog. Fukuoka-Kriterien) die operative Resektion indiziert ist, können nach Evaluation von großen Kollektiven chirurgisch resezierter Patienten nicht als endgültig angesehen werden. Auch bei definitionsgemäß nicht zu operierenden Seitengang-IPMN besteht bereits ein Malignitätsrisiko von 25 30%, ohne dass dies anhand sicherer Kriterien vorhersagbar ist. Insbesondere die Tatsache, dass eine 18

20 rechtzeitige Resektion die Option einer tatsächlichen Heilung v. a. bei In-situ- oder nodal-negativen T1-Karzinomen in IPMN bietet, rechtfertigt hier nach individueller Abwägung des patientenspezifischen Risikoprofils das operative Vorgehen. Dies kann oft als lokale Enukleation d. h. als alleinige Ausschälung der zystischen Läsion ohne Mitnahme von umgebendem Parenchym mit geringem Risiko durchgeführt werden, wobei der benigne Charakter des enukleierten Präparats orientierend im Schnellschnitt bestätigt werden muss. Eine Watch-and-Wait -Strategie bei kleinen Seitengang-IPMN < 2 cm Größe kann in erfahrenen Zentren erfolgen, sollte jedoch immer kritisch evaluiert werden. Entscheidend in der Betreuung von IPMN-Patienten ist neben der rechtzeitigen Entscheidung zur Operationsempfehlung auch eine lebenslange Überwachung, z. B. mit MR-Bildgebung, da ein Rezidivrisiko besteht. Da bislang noch keine einfachen Marker zur Verfügung stehen, um eine valide Stratifizierung von IPMN- Patienten mit Blick auf ihr individuelles Malignitätsrisiko vorzunehmen, sind v. a. bei Seitengang-IPMN klinische Erfahrung und ggf. individuelle Entscheidungen erforderlich, um einer Progression zum Pankreaskarzinom und damit gravierenden Folgen für den Patienten zuvorzukommen. 19

21 NASH, ASH und Hämochromatose H. Wittenburg Medizinische Klinik II, HELIOS Klinik Schleswig Genetische Variation spielt eine wesentliche Ursache für das Risiko der Entwicklung und den Verlauf zahlreicher Lebererkrankungen. In den letzten Jahren und Jahrzehnten haben wesentliche Fortschritte im Verständnis der genetischen Varianten und deren Assoziationen mit Lebererkrankungen nicht nur die Entwicklung neuer pathophysiologischer Konzepte, sondern auch den tatsächlichen klinischen Einsatz gezielter genetischer Untersuchungen, u. a. zur Diagnostik und Prognosebestimmung, ermöglicht. Hierbei kann man konzeptionell monogenetische Erkrankungen, bei denen die Mutation eines einzelnen Gens ein hohes Risiko einer Erkrankung bedingt, von komplexen Erkrankungen, bei denen die Interaktionen zahlreicher genetischer Varianten mit weiteren Faktoren das Krankheitsrisiko bestimmen, unterscheiden. Beispiele für komplexe genetische Lebererkrankungen sind die nicht-alkoholische (NASH) und die alkoholische Steatohepatitis (ASH). Ein Beispiel für eine monogenetische Lebererkrankung ist die Eisenspeicherkrankheit Hämochromatose, die häufigste Erbkrankheit in Europa. Verschiedene Mutationen können zur Eisenüberladung des Körpers und zur Eisenanreicherung in parenchymatösen und endokrinen Organen führen. Den verschiedenen Mutationen gemeinsam ist, dass sie in einer zu geringen Produktion des Hormons Hepcidin resultieren, das die enterale Eisenaufnahme reguliert. In ca. 90% der Patienten keltischer Abstammung ist die homozygote Variante p.cys282tyr (C282Y) des HFE-Gens für die Hämochromatose verantwortlich. Eine weitere Variante des HFE-Gens, p.his63asp (H63D), ist noch häufiger, führt aber auch homozygot zu keiner Eisenüberladung. Ein kleiner Teil der Patienten weist aber eine Compound-Heterozygotie auf, d. h. ist Träger von einem C282Y-Allel und einem H63D-Allel. Wird eine Hämochromatose vermutet und sind Serumferritin und Transferrinsättigung erhöht, kann beim Nachweis einer C282Y- Homozygotie zur Diagnostik der Erkrankung auf eine Leberbiopsie verzichtet werden. Die Penetranz einer homozygoten C282Y-Variante des HFE-Gens ist aber nicht vollständig, d. h. nicht alle Träger dieser genetischen Variante entwickeln eine Eisenüberladung und klinisch eine Hämochromatose. Faktoren, die zu einer Eisenüberladung beitragen, sind u. a. das männliche Geschlecht, erhöhter Alkoholkonsum (Alkohol hemmt die Sekretion von Hepcidin) und das Vorliegen einer Fettleber bei 20

22 metabolischem Syndrom. Andererseits gibt es Hinweise darauf, dass Varianten des HFE-Gens zur Entwicklung einer NASH beitragen können. Die NASH und die ASH sind verwandte Erkrankungen, die jeweils durch eine Steatose der Leber und das mögliche Fortschreiten zu einer Steatohepatitis, Fibrose und Zirrhose sowie ein erhöhtes Risiko der Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms gekennzeichnet sind. NASH und ASH unterscheiden sich aber im Risikoprofil, das der Erkrankung zugrunde liegt. Bei der NASH stehen Adipositas, Diabetes mellitus Typ 2, Lipidstoffwechselstörungen und die Insulinresistenz im Vordergrund. Bei der ASH ist der wesentliche pathophysiologische Faktor definitionsgemäß ein erhöhter Alkoholkonsum. NASH und ASH ähneln sich nicht nur klinisch, sondern teilen auch gemeinsame genetische Risikofaktoren. Hierbei handelt es sich aber (anders als zum Beispiel bei den vergleichsweise seltenen Mutationen des HFE-Gens, die zur Eisenüberladung führen) um zum Teil häufig in der Bevölkerung vorkommende Polymorphismen, die alleine nur zu einer geringen Erhöhung des individuellen Risikos führen. Wesentliche genetische Risikovarianten für NASH und ASH sind Polymorphismen der Gene PNPLA3, TM6SF2 und MBOAT7. Diesen Genen gemeinsam ist passend zur Leberzellverfettung bei NASH und ASH eine jeweilige Rolle im Lipidstoffwechsel. Von besonderem Interesse ist die p.i148m-variante des PNPLA3-Gens, die mit der NASH, ASH und dem HCC-Risiko assoziiert ist. Patienten mit Steatohepatitis und Risikoallel des PNPLA3 scheinen zudem besonders gut auf eine Diät und Lebensstilveränderungen anzusprechen. Dieses Beispiel zeigt, dass die Kenntnis genetischer Risikovarianten nicht nur das pathophysiologische Verständnis erweitert, sondern zur Einschätzung des individuellen Risikos eines Fortschreitens der Erkrankung und der Entwicklung von Komplikationen beitragen kann und individuelle Therapieempfehlungen beeinflusst. Weiterführende Literatur: 1. Powell LW, Seckington RC, Deugnier Y. Haemochromatosis. Lancet. 2016; 388(10045): Dröge C, Häussinger D, Keitel V. Genetic variants in adult liver diseases. Z Gastroenterol. 2015;53(12):

23 3. Stickel F, Moreno C, Hampe J, Morgan MY. The genetics of alcohol dependence and alcohol-related liver disease. J Hepatol. 2017;66(1): Karlsen TH, Lammert F, Thompson RJ. Genetics of liver disease: From pathophysiology to clinical practice. J Hepatol. 2015;62(1 Suppl):S6 S14. 22

24 Cystic diseases of the liver J.P.H. Drenth Department of Gastroenterology and Hepatology, Radboud UMC, Nijmegen, The Netherlands Polycystic liver disease (PLD) is associated with two genetically distinct diseases: as a primary phenotype in isolated polycystic liver disease (ADPLD) and as an extrarenal manifestation in autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). Processes involved in hepatic cystogenesis include ductal plate malformation with concomitant abnormal fluid secretion, altered cell-matrix interaction and cholangiocyte hyperproliferation. PLD is usually a benign disease, but can cause debilitating abdominal symptoms in some patients. The main risk factors for growth of liver cysts are female sex, exogenous oestrogen use and multiple pregnancies. Current radiological and surgical therapies for symptomatic patients include aspiration-sclerotherapy, fenestration, segmental hepatic resection and liver transplantation. These invasive procedures may provide relief through liver volume reduction in selected cases. Apart from liver transplantation, none of the currently available options have been shown to change the natural course of the disease. In addition, there is no consensus on the optimal timing or optimal procedure to be carried out. Although all procedures listed here are technically feasible, they do carry the risk of considerable morbidity, and potential benefits should be weighed carefully against the drawbacks of the individual procedures. This lecture will focus on the differential diagnosis and various invasive and medical treatment options for PLD. In addition the lecture will highlight the various parameters that have been discovered that predict treatment success of the somatostatin analogues. 23

25 Chronische Pankreatitis Genetik J. Rosendahl Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Halle Bei einigen Pankreaserkrankungen wurden in den letzten Jahren genetische Ursachen identifiziert, welche das Verständnis der Pathogenese verbessert haben. Durch den Einsatz verschiedener Untersuchungsmethoden, bei denen einerseits biologischmechanistisch Kandidatengene, andererseits genomweit Patienten untersucht wurden, konnten diese Assoziationen beschrieben werden. In manchen Fällen können die genetischen Veränderungen bei der Diagnosestellung hilfreich sein, haben aber in den meisten Fällen keine therapeutische Konsequenz. Aufgrund der sich rapide weiter entwickelnden Technologie auf dem Gebiet der Gentherapie ist es jedoch möglich, dass identifizierte genetische Veränderungen künftig einen Ansatzpunkt für therapeutische Interventionen darstellen. Ein interessantes Beispiel für die Identifikation von genetischen Assoziationen stellt die chronische Pankreatitis dar. Hier konnte in den letzten Jahrzehnten aufgrund der genetischen Daten ein pathogenetisches Konzept für die Erkrankung entwickelt werden. Chronische Pankreatitis Bei der chronischen Pankreatitis (CP) sind genetische Ursachen als Grundlage der Erkrankung seit 2 Jahrzehnten bekannt. Comfort und Steinberg konnten bereits 1952 einen ersten Familienstammbaum mit offensichtlich autosomal-dominant vererbter CP beschreiben [1]. 4 Jahrzehnte später wurde über Kopplungsanalysen als ursächliches Gen das kationische Trypsinogen (PRSS1) mit der häufigsten Mutation p.r122h identifiziert [2]. Weitere genetische Assoziationen bestehen mit Mutationen in Genen wie dem Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR), dem Serin- Protease-Inhibitor Kazal Typ 1 (SPINK1), dem Chymotrypsin C (CTRC), der Carboxypeptidase A1 (CPA1) und der Carboxylester-Lipase (CEL) [3 8]. Die genannten Gene sind vor allem bei Patienten mit ungeklärter Ätiologie von Bedeutung, wohingegen PRSS1-Varianten meist eine positive Familienanamnese bedingen. Pathogenetisch scheint in allen Fällen ein Ungleichgewicht in der Verdauungsenzymkaskade vorzuliegen. Durch die genetischen Veränderungen wird die zentrale Protease Trypsin intrapankreatisch vermehrt freigesetzt oder nicht ausreichend 24

26 inhibiert und führt somit zu einer frühzeitigen Aktivierung der Verdauungsenzymkaskade (Abb. 1). Die Idee für dieses Konzept, welches eine Selbstverdauung des Pankreas als Ursache der CP annimmt, wurde vor über 100 Jahren von Hans Chiari formuliert [9]. Abb. 1: Pathogenetisches Modell der Entstehung einer genetisch bedingten CP (mod. nach [6]). Genetische Veränderungen im PRSS1 (kationisches Trypsinogen) bedingen eine Zunahme ( gain of function ) der intrapankreatischen Aktivierung von Trypsin. Diese verändert das Gleichgewicht von Proteasen und deren Gegenspielern zugunsten einer Selbstverdauung des Pankreas. Genetische Veränderungen im SPINK1 (Serin-Protease-Inhibitor Kazal Typ 1) und CTRC (Chymotrypsin C) führen aufgrund des Funktionsverlusts ( loss of function ) der Proteine zu einer verminderten Hemmung oder einem verminderten Abbau von Trypsin innerhalb des Pankreas. Somit wird die Verdauungsenzymkaskade aktiviert und eine Autodigestion des Pankreas resultiert. Im Gegensatz zur nicht-alkoholischen CP sind die bisher beschriebenen genetischen Veränderungen bei der alkoholischen CP selten. Hier liegt eine Assoziation mit der p.n34s-variante im SPINK1 und der p.r254w-variante im CTRC sowie mit häufigen Varianten, sogenannten Single Nucleotide Polymorphisms (SNP) im PRSS1- und CLDN2-MORC4 (Claudin 2, MORC Family Zinc Finger)-Lokus vor [10, 11]. Vergleichbar wie bei der akuten Pankreatitis ist die Stärke der genetischen Assoziation bei der alkoholischen CP geringer als bei der nicht-alkoholischen CP. Es scheint, dass genetische Veränderungen bei den Patienten ohne exogene Noxen wie Alkohol und Nikotin, bei Vorliegen einer eindeutigen Familienanamnese die Entstehung der 25

27 Erkrankung alleine erklären, wohingegen bei dem größten Teil der Patienten genetische Veränderungen in Kombination mit Umweltfaktoren wie Rauchen und Alkoholkonsum ursächlich sind. Es muss an dieser Stelle angemerkt werden, dass bei einem großen Teil der Patienten mit einer CP bis heute keine genetische Veränderung identifiziert werden kann. Aktuell ergeben sich für die Behandlung der Patienten mit einer genetisch bedingten CP im klinischen Alltag keine Konsequenzen. Patienten mit einer CP ungeklärter Ätiologie kann eine genetische Untersuchung nach entsprechender Aufklärung unter Beachtung des Gendiagnostikgesetzes angeboten werden. Hierbei scheint es sinnvoll, die bekannten Varianten des PRSS1-Gens (p.n29i, p.r122h) und das CPA1-Gen zu untersuchen. In der kürzlich erschienenen Leitlinie zur CP wird empfohlen Varianten des PRSS1 zu untersuchen. Die Untersuchung aller weiteren Gene sollte nur in Forschungsarbeiten erfolgen [12]. Zystische Fibrose Mit einer Inzidenz von 1:2500 ist die zystische Fibrose (CF) eine der häufigsten monogenetischen Erkrankungen in der kaukasischen Bevölkerung. Das CFTR-Gen ist auf dem langen Arm des Chromosom 7 lokalisiert (7q31) und umfasst 24 Exone [13 15]. Eine detaillierte und ständig aktualisierte Auflistung aller bekannten genetischen Veränderungen ist unter abrufbar. Prognostisch entscheidend für den Verlauf der Erkrankung ist in den meisten Fällen der pulmonale Phänotyp. Da etwa 1 2% der CF-Patienten eine CP aufweisen, war es naheliegend, dass genetische Veränderungen des CFTR bei der Pathogenese eine Rolle spielen [16]. Insgesamt scheint die Bedeutung von CFTR-Varianten für die Entstehung einer CP jedoch geringer zu sein als bisher angenommen, da in den neueren Analysen die Risikoerhöhung für eine CP niedriger war als in den früheren Studien. In den Analysen zeigte sich, dass CFTR-Varianten häufig nur im komplexen Zusammenspiel mit anderen assoziierten genetischen Varianten zur CP führen. Bei Patienten mit einer CP und 2 CFTR-Varianten liegt in vielen Fällen mit einer sogenannten CFTR-assoziierten Erkrankung eine eigenständige Krankheitsentität vor. Demnach scheint die genetische Untersuchung des CFTR bei Patienten mit einer CP nur dann sinnvoll, wenn eine CF ausgeschlossen werden soll, wobei hier die akzeptierten Algorithmen angewendet werden müssen. 26

28 Chronische Pankreatitis und Pankreaskarzinomrisiko Bei Patienten mit einer CP ist das Risiko an einem Pankreaskarzinom zu erkranken höher als in der Normalbevölkerung. Im Vergleich zu Patienten mit einer nicht vererbten Form der CP, ist das Risiko bei Patienten mit einer hereditären CP unabhängig von der zugrunde liegenden genetischen Veränderung mit einer standardisierten Inzidenz-Ratio von bis zu 53 noch deutlich höher [17]. Dieses Ergebnis wurde in einer Metaanalyse bestätigt, in der für die hereditäre CP ein relatives Pankreaskarzinomrisiko von 69 (56,4 84,4) angegeben wurde. Bei anderen Formen der CP war das relative Risiko mit einem Faktor von 13,3 hingegen deutlich geringer (6,1 28,9) [18]. Wahrscheinlich ist für die Entstehung eines Pankreaskarzinoms bei diesen Patienten die lang anhaltende Inflammation der entscheidende Faktor und nicht die zugrunde liegende genetische Veränderung. Aus diesem Grund scheint das Pankreaskarzinom bei Patienten mit nicht-hereditärer CP wahrscheinlich nicht genetisch determiniert zu sein. Literatur: 1. Comfort MW, Steinberg AG. Pedigree of a family with hereditary chronic relapsing pancreatitis. Gastroenterology. 1952;21(1): Whitcomb DC, Gorry MC, Preston RA, Furey W, Sossenheimer MJ, Ulrich CD, et al. Hereditary pancreatitis is caused by a mutation in the cationic trypsinogen gene. Nat Genet. 1996;14(2): Sharer N, Schwarz M, Malone G, Howarth A, Painter J, Super M, et al. Mutations of the cystic fibrosis gene in patients with chronic pancreatitis. N Engl J Med. 1998;339(10): Cohn JA, Friedman KJ, Noone PG, Knowles MR, Silverman LM, Jowell PS. Relation between mutations of the cystic fibrosis gene and idiopathic pancreatitis. N Engl J Med. 1998;339(10): Witt H, Luck W, Hennies HC, Classen M, Kage A, Lass U, et al. Mutations in the gene encoding the serine protease inhibitor, Kazal type 1 are associated with chronic pancreatitis. Nat Genet. 2000;25(2):

29 6. Rosendahl J, Witt H, Szmola R, Bhatia E, Ozsvári B, Landt O, et al. Chymotrypsin C (CTRC) variants that diminish activity or secretion are associated with chronic pancreatitis. Nat Genet. 2008;40(1): Witt H, Beer S, Rosendahl J, Chen JM, Chandak GR, Masamune A, et al. Variants in CPA1 are strongly associated with early onset chronic pancreatitis. Nat Genet. 2013;45(10): Fjeld K, Weiss FU, Lasher D, Rosendahl J, Chen JM, Johansson BB, et al. A recombined allele of the lipase gene CEL and its pseudogene CELP confers susceptibility to chronic pancreatitis. Nat Genet. 2015;47(5): Chiari H. Über Selbstverdauung des menschlichen Pankreas. Z Heilkd. 1896; 17: Witt H, Luck W, Becker M, Böhmig M, Kage A, Truninger K, et al. Mutation in the SPINK1 trypsin inhibitor gene, alcohol use, and chronic pancreatitis. JAMA. 2001; 285(21): Whitcomb DC, LaRusch J, Krasinskas AM, Klei L, Smith JP, Brand RE, et al. Common genetic variants in the CLDN2 and PRSS1-PRSS2 loci alter risk for alcohol-related and sporadic pancreatitis. Nat Genet. 2012;44(12): Hoffmeister A, Mayerle J, Beglinger C, Büchler MW, Bufler P, Dathe K, et al. S3- Leitlinie Chronische Pankreatitis: Definition, Ätiologie, Diagnostik, konservative, interventionell endoskopische und operative Therapie der chronischen Pankreatitis. Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS). Z Gastroenterol. 2012;50(11): Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science. 1989;245(4922): Kerem B, Rommens JM, Buchanan JA, Markiewicz D, Cox TK, Chakravarti A, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science. 1989; 245(4922): Zielenski J, Rozmahel R, Bozon D, Kerem B, Grzelczak Z, Riordan JR, et al. Genomic DNA sequence of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene. Genomics. 1991;10(1): Shwachman H, Lebenthal E, Khaw KT. Recurrent acute pancreatitis in patients with cystic fibrosis with normal pancreatic enzymes. Pediatrics. 1975;55(1):

30 17. Lowenfels AB, Maisonneuve P, DiMagno EP, Elitsur Y, Gates LK Jr, Perrault J, et al. Hereditary pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. International Hereditary Pancreatitis Study Group. J Natl Cancer Inst. 1997;89(6): Raimondi S, Lowenfels AB, Morselli-Labate AM, Maisonneuve P, Pezzilli R. Pancreatic cancer in chronic pancreatitis; aetiology, incidence, and early detection. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010;24(3):

31 Genetik chronisch entzündlicher Darmerkrankungen J. Hampe Medizinische Klinik 1, Universitätsklinikum Dresden Eine familiäre Häufung der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) Morbus Crohn und Colitis ulcerosa wurde für beide Erkrankungen bereits kurz nach ihrer Erstbeschreibung berichtet. Diese familiäre Häufung rückte dann in den 1990er- Jahren auch dank neuerer sauberer epidemiologischer Studien wieder in den Mittelpunkt des wissenschaftlichen Interesses. Sowohl eine erhöhte Konkordanz der Erkrankungen bei eineiigen Zwillingen als auch ein erhöhtes Geschwisterrisiko in CED-Familien konnten gezeigt werden. Dabei liegt z. B. die Konkordanz von eineiigen Zwillingen bei M. Crohn bei ca. 50%, während sie bei zweieiigen Zwillingen lediglich ca. 4% beträgt. Das relative Geschwisterrisiko wurde für diese Erkrankungen mit bis zu 50-fach erhöht berichtet. Damit stellen die CED sogenannte komplexe genetische Erkrankungen dar d. h. die Ätiologie setzt sich aus Umweltfaktoren und erblicher Veranlagung zusammen. Aufgrund der recht starken erblichen Komponenten bei den CED haben diese Erkrankungen für die prinzipielle Aufklärung genetischer Komponenten solcher komplexer Phänotypen eine Pionierfunktion innegehabt. Die Publikation der ersten genomweiten Kopplungsstudie beim M. Crohn im Jahr 1996 und die Identifikation des ersten Risikogenes (NOD2) im Jahr 2001 haben daher über die CED-Szene hinaus ein breites wissenschaftliches Echo gefunden. Dank großer Kohorten und neuer, preiswerter Genotypisierungsverfahren sind heute über 200 gesicherte, mit den CED assoziierte Genloci bekannt. Was sind die praktischen Folgerungen aus diesen Forschungsergebnissen für die klinische CED? Zum einen kann man festhalten, dass eine individuelle prädiktive genetische Diagnostik bei CED aufgrund dieser (häufigen) Genvarianten nicht sinnvoll und gerechtfertigt ist. Die CED bleibt also eine klinische Diagnose. Auch zur Therapiesteuerung, z. B. mit Anti-TNF-Agenzien, sind diese Varianten nicht geeignet. Zum anderen gibt es aber eine Subgruppe von Patienten, vor allem mit Manifestation im Kindesalter, deren CED klinisch zunächst als klassische CED eingeordnet werden, bei denen aber seltene genetisch determinierte Immundefekte, z. B. im Interleukin (IL)-10- Rezeptor oder in kostimulatorischen Molekülen, vorliegen. Hier sollte eine genetische 30

32 Diagnostik mittels Genomsequenzierung erfolgen, da diese therapeutische Konsequenzen für die Patienten hat. Diese Patienten sprechen typischerweise auf die klassische CED-Therapie nicht an, sondern benötigen eine auf den jeweiligen Immundefekt zugeschnittene Therapie, die auch eine Knochenmarktransplantation einschließen kann. Die Fortschritte im Verständnis der genetischen Ätiologie haben aber vor allem unser Krankheitsverständnis für die CED verändert: Die Gendefekte ordnen sich in große biologische Mechanismen wie Barrierestörung in der Interaktion mit der intestinalen Mikrobiota, Autophagie und T-Zell-Immunität ein. Gleichzeitig wachsen genetische Ätiologie, funktionelle Immunologie und neue Therapieprinzipien zusammen wie aktuell in den neuen Anti-IL-12- und JAK3-Inhibitortherapien zu sehen ist. 31

33 Sedierung und Prophylaxe von Blutungskomplikationen in der Endoskopie J. Mayerle Medizinische Klinik und Poliklinik II, Klinikum der LMU München - Großhadern Seit Mitte der 1990er-Jahre dokumentieren wir in Deutschland eine steigende Sedierungsfrequenz bei endoskopischen Eingriffen (1995: 9%; 2006: 88%) und folgern daraus, dass jedem Patienten vor der Endoskopie eine Sedierung angeboten werden soll (Evidenzstärke 5, Empfehlungsgrad A, Konsens). Eine Aussage zur Beeinflussung der Komplikationsrate (durch den endoskopischen Eingriff) bei Verzicht auf eine Sedierung ist nicht möglich (Evidenzstärke 5, Konsens). Die Hypothese, dass bei erhaltenen Schmerzreizen weniger Perforationen bei Koloskopie auftreten, ist nicht belegt. Für eine Sedierung sprechen folgende Befunde: Die Polypendetektionsrate bei sedierten Patienten ist signifikant höher (Radaelli et al. Am J Gastroenterol. 2008;103(5): ). Eine Sedierung verdoppelt die Wahrscheinlichkeit für eine komplette Koloskopie (Cohen et al. Am J Gastroenterol. 2006;101(5):967 74). Eine Endoskopie unter Sedierung wird in 40 60% der Fälle mit dem Ziel eines erhöhten Patientenkomforts (Subramanian et al. J Clin Gastroenterol. 2005;39(6): 516 9) gewünscht, sowie um die Untersuchungsqualität zu steigern (Abraham et al. Am J Gastroenterol. 2004;99(9):1692 9). Propofol als kurz wirksames Sedativum mit einem minimalen analgetischen Effekt hat in Deutschland die höchste Verbreitung. Der sedierende Effekt von Propofol beruht auf einer Akkumulation von GABA. Propofol ist hochgradig lipophil und entfaltet seine Wirkung innerhalb von Sekunden. Durch die rasche hepatische Metabolisierung hält der Sedationseffekt für 4 8 Minuten an. Nach der Leitlinie von 2014 sollte Propofol als Monotherapie in Form der intermittierenden Bolusapplikation verabreicht werden. (Evidenzstärke 1b, Empfehlungsgrad B, starker Konsens [5/16]). Die Komplikationsrate bei Sedierung durch einen Endoskopiker ist als sehr gering einzustufen: Bei Fällen mit Propofolsedierung durch den Endoskopiker mussten 11 Patienten intubiert werden, es traten keine permanenten neurologischen Schädigungen auf und es gab 4 Todesfälle (2 Patienten mit Pankreaskarzinom, 1 Patient mit mentaler 32