Vorlesung Immunologie 9. Teil

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1 Vorlesung Immunologie 9. Teil Infektionsimmunologie 08. Juni 2011, Ruhr-Universität Bochum Marcus Peters,

2 Definition: Infektion Übertragung, Haften-bleiben und Eindringen von Mikroorganismen (Viren, Bakterien, Pilzen, Protozoen u.a.) in einen Makroorganismus (Pflanze, Tier, Mensch) und Vermehrung in ihm. Infektion bildet die Voraussetzung für die Entstehung einer Infektionskrankheit und wird von den infektiösen: - Übertragbarkeit bzw. Kontagiosität, - Haftfähigkeit bzw Tenazität, - Eindringvermögen bzw. Invasivität, - Vermehrungsvermögen bzw. Vitalität; und pathogenen Eigenschaften des Mikroorganismus (Pathogenität) wesentlich bestimmt.

Kontagiosität, - Haftfähigkeit bzw Tenazität, - Eindringvermögen bzw. Invasivität, - Vermehrungsvermögen bzw.

3 Schädigungen durch Keime Mechanismen Erreger Direkte Gewebeschädigung Exotoxine Endotoxine Direkte Zellschädigung Streptococcus pyrogenes Staphylococcus aureus Corynebakterium Diphteriae Clostridium tetani Vibrio cholerae Eschrichia coli Haemophilus influenzae Salmonella typhi Shigella Pseudomonas aeruginosa Yersinia pestis Variola Varizella zoster- Virus Hepatitis-B-Virus Poliovirus Masernvirus Influenzavirus Herpes-simplex- Virus Indirekte Gewebeschädigung Immunkomplexe Antikörper gegen Wirtszellen Hepatitis-B-Virus Streptococcus pyrogenes Treponema pallidum Die meisten akuten Infektionen Streptococcus pyrogenes Mcoplasma pneumoniae Zellvermittelte Immunität Mycobakterium tuberculosis Mycobakterium leprae HIV Borrelia burgdorferi Schistosoma mansoni Herpes-simplex- Virus Erkrankung Mandelentzündung Scharlach Furunkel Toxisches Schocksyndrom Lebensmittelvergiftung Diphterie Tetanus Cholera Gramnegative Sepsis Meningitis Pneumonie Typhus Bakteriellen Dysenterie Wundinfektion Pest Pocken Windpocken Gürtelrose Hepatitis Poliomyelitis Masern Grippe Herpes labialis Glomerulonephritis Nierenschäden durch sekundäre Syphilis Rheumatische Fieber, Hämolytische Anämie Tuberkulose Lepra AIDS Lyme-Borreliose Schistosomiasis Keratitis

Influenzavirus Herpes-simplex- Virus Indirekte Gewebeschädigung Immunkomplexe Antikörper gegen Wirtszellen Hepatitis-B-Virus Streptococcus pyrogenes Treponema pallidum Die meisten akuten Infektionen

4 Infektion Prinzipielle Immunologische Prozesse bei einer Infektion Erkennen durch unspezifische Effektoren Beseitigung des Erregers Infektion Anlocken von Effektorzellen Erkennen, Aktivierung von Effektorzellen Infektion Transport von Antigen zu den Lymphorganen Erkennen durch naive B- und T-Zellen Klonale Expansion und Differenzierung zu Effektorzellen Erneute Infektion Erkennen durch vorhandene Antikörper und T-Zellen Erneute Infektion Erkennen durch B- Gedächniszellen und T-Zellen Schnelle Expansion und Differenzierung zu Effektorzellen

Erkennen durch naive B- und T-Zellen Klonale Expansion und Differenzierung zu Effektorzellen Erneute Infektion Erkennen durch vorhandene

5 Immunologische Prozesse bei einer Infektion Adhäsion an das Epithel Lokale Infektion, Durchquerung des Epithels Lokale Infektion des Gewebes Ausbreitung im Lymphsystem Adaptive Immunantwort Normale Flora lokale chemische Faktoren Phagozytose (besonders in der Lunge) Wundheilung antibakterielle Proteine und Peptide Phagozyten g-d T-Zellen Komplement (alternativer Weg), Phagozyten, Cytokine, NK-Zellen, Aktivierung von Makrophagen Phagozyten, Einfangen von Antigenen, NK-Zellen Spezifische Antikörper, T- Zell abhängige Aktivierung der Makrophagen, Cytotoxische T-Zellen

antibakterielle Proteine und Peptide Phagozyten g-d T-Zellen Komplement (alternativer Weg), Phagozyten, Cytokine, NK-Zellen, Aktivierung von

6 Konservierte Strukturen von Infektionserregern werden durch Pattern Recognition Rezeptoren erkannt

9 Die angeborene Immunantwort leitet die adaptive Immunantwort ein. Dieser Vorgang wird von Chemokinen dirigiert.

10 Rollende Adhäsion Chemokin- Rezeptor Wanderung von Immunzellen ins infizierte Gewebe LFA-1 (CD11b/CD18) Feste Bindung ICAM-1 E-Selektin Diapedese Chemokine Makrophagen produzieren Chemokine als Antwort auf eingedrungene Pathogene

Feste Bindung ICAM-1 E-Selektin Diapedese Chemokine

12 LPS aktivierte Dendritische Zellen exprimieren kostimulierende Moleküle im Lymphknoten

13 APCs müssen für die Aktivierung von T-Zellen sowohl das spezifische Antigen als auch kostimulierende Moleküle präsentieren

14 Immunologisches Gedächtnis... als die Pest durch Athen ging, wären die Kranken und Sterbenden ohne jede Hilfe gewesen, wenn nicht die, welche die Krankheit schon einmal gehabt hatten, sich nicht um jene gekümmert hätten. Denn es war bekannt, daß Keiner die Krankheit ein zweites Mal bekommen würde (Thukydides Thukydides, 454 v.chr.) B.C.

gewesen, wenn nicht die, welche die Krankheit schon einmal gehabt hatten, sich nicht

15 Adaptive Immunität bei einer Infektion T-Zellen und Antikörper Erste Immunreaktion Schützende Immunität Immunologisches Gedächnis Tag 1 bis 42 Jahr 1 bis 4 Erste Infektion Symptomlose Reinfektion Leicht verlaufende oder symptomlose Reinfektion

Immunologisches Gedächnis Tag 1 bis 42 Jahr 1 bis 4 Erste

16 Gedächtniszellen Sekundäre Antworten nach T Zell Hilfe sind: Schneller/effizienter Zirkulierende Antikörper bilden sofort Immunkomplexe Memory B Zellen: höhere Frequenz Antigen-spezifischer B Zellen hohe Affinität Memory T Zellen: höhere Frequenz Antigen-spezifischer T Zellen kein Priming notwendig Höhere Affinität Keimzentrumsreaktion

Frequenz Antigen-spezifischer B Zellen hohe Affinität Memory T Zellen: höhere

17 TUBERKULOSE Robert K. im Gespräch mit einem Tuberkelkbakterium

19 Magdorf, K et al. In Rieger: Pädiatrische Pneumologie Springer 1999 Inzidenz der Tuberkulose in der BRD Inzidenz/ Einwohner

1999 Inzidenz der Tuberkulose in der BRD 350 300

20 Haas WH et al. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:

21 Die Tuberkelosebakterien gelangen durch Inhalation des Hustenaerosols eines infektiösen Patienten innerhalb kleinster Tröpfchen (sogenannte dropletnuclei ) in die Alveolen (aerogene Infektion).

22 Phagozytose der Tuberkelbakterien Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:

23 Granulombildung Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:

24 Histologie eines Lungenabschnitts mit den Zeichen der Bildung von tuberkulösen Granulomen

25 Immunologischer Kreislauf der Tuberkuloseinfektion Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:

26 Sepsis

27 Patientin mit schwerer Cellulitis Ursachen der Sepsis: -Trauma, Behandlung auf der Intensivstation -Systemerkrankung und lokale Infektion -Chronisch-lokale Entzündungen der Haut und Schleimhäute mit endotoxinhaltigen Keimen

28 LPS von Gramnegativen Bakterien TLR-4 Lipopeptid von Grampositiven Bakterien TLR-2 IL-1 IL-8 TNF-a IL-6 Inflammation

29 Ereignisse in der Sepsis IL-1 Neutrophile Monozyten Adhäsion TNF-a IL-8 TNF, IL-1, 6, 8, 10, 12 Platelet aktivierender Faktor Prostaglandine O2 & NO Radikale Proteasen Bradikinine Thrombus Erys Leakage Ödem, Blutung

30 TNF-a Lokale Effekte Gefäßerweiterung, Flüssigkeitseinstrom Lokale Entzündungsreaktion Adhäsion von Blutplättchen, Verschluß der Blutgefäße Systemische Effekte Gefäßerweiterung, Ödem, Hypotonie Systemische Entzündungsreaktion, erst Neutropenie, dann Neutophilie Intravasale Blutgerinnung, Multiorganversagen Die TNF-a knock out Maus bekommt keine Sepsis

31 Konzentrationsabhängigkeit der TNF-a Wirkung

32 Immunregulation durch Produktion von IL-10 und IL-1ra

33 Ausgelöst durch die Sepsis bilden sich regulatorische T-Zellen Bauchhöhle Lymphknoten Milz Critical Care Medicine 2010;38(8):

34 Mäuse die eine Sepsis überlebt haben, leiden unter einer temporären Immunsuppression Gesunde Mäuse oder Mäuse, die eine Sepsis überlebt haben, wurden mit Legionella pneumophila über die Atemwege infiziert.

35 HIV

36 Zeitverlauf einer HIV Infektion Figure in Campbell & Reece (2002).

37 Anatomie von HIV

38 Verbreitung von HIV Figure 11-22

39 Infektion einer T-Zelle durch HIV Teil 1 Phänotyp Tropism Ko- Rezeptor NSI Makrophage CCR-5 CCR-3 SI T-Zellen CXCR-4 CCR-5

40 Infektion Figure einer T-Zelle durch HIV Teil 2

41 Figure 11-24

42 Mechanismen der Replikation Figure 11-25

43 Warum wird die HIV Infektion nicht vom Immunsystem beseitigt?

45 HIV versteckt sich im Wirtsgenom und ist somit nicht ohne weiteres vom Immunsystem zu erkennen Aktivierung von T-Zellen durch zum Beispiel Interleukin-2 verstärkt die Infektion durch Produktion neuer Viren. HIV zeigt eine hohe Mutationsrate. Immunantworten durch CD8+ zytotoxische T-Zellen gegen HIV infizierte Zellen sind nur schwach ausgeprägt. Antikörperantworten zeigen meistens keine neutralisierende Wirkung.

46 Figure 11-28

47 Figure 11-29

48 Opportunistische Infektion im Krankheitsbild AIDS Figure 11-30

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