Vergleich invasiver versus nicht-invasiver Cardiac Index Messung

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1 Michael Möderndorfer Matrikel Nummer Vergleich invasiver versus nicht-invasiver Cardiac Index Messung Diplomarbeit Medizinische Universität Graz Universitätsklinik für Anästhesie und Intensivmedizin Auenbruggerplatz 29/ Graz Hauptbetreuer Univ.-Prof. Dr. Gerhard Prause Zweitbetreuer Univ. Ass. Dr. Sylvia Farzi Lokaler Betreuer OA. Dr. Andreas Münch Graz, 21. Dezember 2011

2 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz am... Michael Möderndorfer i

3 Vorwort Den Grundstein zu dieser Diplomarbeit legte eine Famulatur am Krankenhaus der Barmherzigen Brüder, Abteilung für Anästhesie und Intensivmedizin in Graz. Zum damaligen Zeitpunkt war dort ein Aesculon Monitor der Firma Osypka in Verwendung. OA. Dr. Zingl weckte meine Neugier für diese, mir vollkommen neue Art, das Herz Zeit Volumen (HZV) zu bestimmen. Er stellte auch den Kontakt zur Firma Osypka her. Im Zuge meines fortschreitenden Studiums lernte ich mehr über hämodynamisches Monitoring, wärend des Anästhesie Moduls begann ich eine Idee zu entwickeln. Die Tatsache, dass im gesamten Universitätsklinikum diese Methode zur Messung des HZV praktisch unbekannt war, gab den letzten Anreiz. Ich entwickelte ein Konzept für eine Studie, deren Ergebnisse zur Erstellung dieser Diplomarbeit dienen sollten. Nach der Zusage von Prof. Prause, die Betreuung der vorliegenden Arbeit zu übernehmen, wurden die ersten Meilensteine gesetzt. Nach Zustimmung der Ethikkommission sollte die Messphase beginnen. Aufgrund der überraschend geringen Patientenzahlen wurde der Messzeitraum von 6 auf 12 Monate ausgedehnt. Der Eintritt in das 6. Studienjahr sowie ein Auslandsaufenthalt verzögerten die Auswertung und Erstellung der Arbeit ebenso. Zugunsten der besseren Lesbarkeit wurde im Text auf die gleichzeitige Verwendung weiblicher und männlicher Personenbegriffe verzichtet. Angesprochen sind natürlich immer beide Geschlechter. ii

4 Danksagungen Zuallererst möchte ich mich bei OA. Dr. Rupert Zingl für die Grundsteinlegung dieser Arbeit und die exzellente anästhesiologische Grundausbildung, die ich durch ihn erhalten habe, bedanken. Weiters bedanke ich mich bei Univ.-Prof.Dr.Gerhard Prause für das Übernehmen der Betreuung sowie bei Univ. Ass. Dr. Sylvia Farzi für das Übernehmen der Co-Betreuung und der großen Hilfe in statistischen Belangen und der Korrektur der Arbeit. Ein sehr wichtiger Pfeiler meiner Arbeit war auch das gesamte Team der anästhesiologischen Intensivstation der Medizinischen Universitätsklinik Graz unter der Leitung von OA. Dr. Andreas Waltensdorfer. Eine besondere Stütze war immer wieder OA.Dr. Andreas Münch, der stets mit Rat und Tat zur Seite stand und bei allen kleineren und größeren Problemen geholfen hat. Nicht unerwähnt bleiben dürfen auch sämtliche Diplompfleger, die mit Geduld die täglichen Unterbrechungen in der Routine getragen haben und ebenfalls sehr unterstützend waren. Ein großer Dank geht auch an all jene Menschen, welche mich auf meinem Weg begleitet haben und damit ebenfalls einen wichtigen Beitrag leisteten. Allen voran möchte ich meiner Mutter für die große Unterstützung in jedweder Hinsicht und die unendliche Geduld, die sie mir in den ganzen Jahren entgegengebracht hat, danken. Ohne eine solch große Stütze würde ich mit Sicherheit nicht an diesem Punkt stehen. Die wichtigste Institution in meinem Leben ist das Rote Kreuz. Seit 1998 raubt es mir den letzten Nerv und unendlich viel Schlaf. Nichts hat mich so geformt wie die unzähligen Begegnungen und Erlebnisse in all dieser Zeit. Auch habe ich nirgends so viel über das Leben gelernt. In medizinischer Hinsicht ist wohl das Medizinercorps diejenige Institution, welche mich am meisten prägte. Durch diese harte und sehr gute Ausbildung habe ich bei weitem mehr Praxiserfahrung gesammelt als im gesamten Studium. Nicht zuletzt möchte ich meiner Freundin Ursula und all meinen guten Freunden danken, die stets an meiner Seite waren. iii

5 Zusammenfassung Für die vorliegende Arbeit wurde eine klinische Studie durchgeführt. Über ein Jahr wurden Messungen an der anästhesiologischen Intensivstation des Universitätsklinikums Graz durchgeführt. Verglichen wurden zwei Messmethoden zur Erfassung des Herz Zeit Volumen (HZV), einer für die Therapie kritisch kranker Patienten sehr wichtigen Messgröße. Das bisher etablierte Messverfahren wird als invasiv bezeichnet, da dem Patienten hierfür Katheter gesetzt werden und/oder zur Messung Flüssigkeiten intravenös verabreicht werden müssen. Mittlerweile gibt es auf dem Markt neuere Messmethoden, die die genannten Werte nicht-invasiv ermitteln können. Aus verschiedenen Gründen haben sich diese Geräte (noch) nicht durchgesetzt bzw. werden nur vereinzelt verwendet. Die Fragestellung der Studie lautete: Sind beide Methoden äquivalent, d.h. es wurde getestet, ob beide Methoden gleichwertig sind. Die Nullhypothese lautete: Beide Methoden sind äquivalent. Es wurden insgesamt 23 Patienten eingeschlossen, 20 dieser Patienten hatten als invasive Methode PiCCO, weswegen in dieser Studie die transpulmonale Thermodilution und Pulskonturanalyse mit ICON verglichen wurde. An den Patienten wurden 245 vergleichende Messungen vorgenommen. Das mittlere Patientenalter betrug 64,04 Jahre (22-84 Jahre), die Standardabweichung des Patientenalters beträgt 16,4 Jahre. Nach Auswertung der Ergebnisse zeigte sich klar, dass die These, dass beide Methoden äquivalent seien, nicht aufrecht zu erhalten ist. Der Unterschied der Messergebnisse beider Methoden ist so groß, dass nach derzeitigem Stand der Erkenntnisse von einer Verwendung abzusehen ist. iv

6 Abstract Non-invasive monitoring of the Cardiac Output (CO) is a well known option, although it is rarely used in daily routine. The quality of such measurements is being controversially discussed. This study was designed to evaluate whether this method is equivalent to standard methods such as Swan Ganz catheter or transpulmonary thermodilution. In this study, 23 patients were included and 245 pairs of CO were measured. 20 of the patients were observed with Pulse Contour Cardiac Output (PiCCO ) - therefore Electro Velocity (EV) was compared to Thermo Dilution (TD) and Pulse Contour Cardiac Output (PCCO). Overall, the measurements showed poor agreement between TD and EV. In a subgroup of patients with PCCO and sinus rhythm, correlation was quite good, R =0, 740 p 0, 000. Further studies are needed to determine the influence of sinus rhythm on the quality of the EV measurement. The results obtained by EV should be critically questioned. For treatment decisions, additional clinical parameters are needed. EV cannot substitute conventional CO measurements. v

7 Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung Terminologie Indikation für ein hämodynamischesmonitoring Der Pulmonalarterienkatheter (PAK) PiCCO ICON Grundlagen Grundlagen zum elektrischen Widerstand [30] [14] Spezifischer Widerstand und spezifische Leitfähigkeit Berechnung des Herzzeitvolumen - Bioimpedanzmessung [22, 3] Berechnung des Herzzeitvolumens - Transpulmonale Thermodilution [25] Das Indikatorverdünnungsprinzip[27] Adaptation für die Thermodilution [25] Diskontinuierliche transpulmonale Thermodilution [25] Prinzip der Volumenrechnung [25] Das Volumen der Abfallzeit [25] ErrechneteundgemesseneWerte[25] Herzzeitvolumen (HZV) [25] Pulskonturanalyse-Messprinzipien [25] Material und Methoden Forschungsfrage Fallzahlplanung Einschluss der Patienten Praktische DurchführungderMessungen DauerderMessungen Abschluss der Messungen ÄrztlicheMaßnahmen Aufzeichnung der Werte CardiacIndex(CI)versusCO AufbewahrungderProtokolle VerarbeitungderDaten vi

8 Inhaltsverzeichnis 4. Ergebnisse Aufschlüsselung der Messwerte Graphische Auswertung Allgemeine Auswertung Analyse von Einflussfaktoren RechnerischeAuswertung BlandAltmanPlots Diskussion VergleichmitvorhandenerLiteratur Ausblick A. Case Report Form 44 B. Studienprotokoll 46 C. Einwilligungsformular 53 D. CE Zertifikat ICON 55 E. Votum der Ethikkommission 56 F. SPSS Output 58 vii

9 Abbildungsverzeichnis Abbildungsverzeichnis 1. Signalverlauf: oben Oberflächen EKG unten: Änderung und Änderungsrate derthorakalenimpedanz[22] Elektrodenposition ICON [22] Thermodilutionskurve [25] Schematische Darstellung der Mischkammern im kardiopulmonalen System [25] Bestimmung der patientenindividuellen Compliance der Aorta [25] Berechnung des Pulskontur-Herzzeitvolumens [25] Regression aller gemessenen HZV RegressionderMittelwerteallerMessungen Regression der Messungen von PiCCO und ICON Regression Mittelwerte von PiCCO und ICON Regression der Messungen von PiCCO und ICON für jeden Patienten Vergleich der Regressionen aller Werte gegen Regression der Mittelwerte Alle Werte mit Sinusrhythmus gegeneinander aufgetragen Regression aller Messpaare PiCCO -ICON mitsinusrhythmus Regression der Mittelwerte PiCCO -ICON beisinusrhythmus Regression der CO-Werte bei Sinusrhythmus und Thermodilution Alle Messpaare bei Thermodilution und Sinusrhythmus Regression der Mittelwerte bei Sinusrhythmus und Thermodilution Bland Altman Plot für alle FällemitSinusrhythmus Bland Altman Plot für alle Wertepaare PiCCO -ICON Bland Altman Plot für die prozentuelle Abweichung der beiden Messmethoden Bland Altman Plot für die Mittelwerte der Messungen bei Sinusrhythmus. 35 viii

10 Tabellenverzeichnis Tabellenverzeichnis 1. Parameter aus der Thermodilutionskurve [25] Anzahl der Patienten und Fälle Verteilung von Größe,AlterundGewicht Rahmenbedingungen ix

11 Abkürzungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis HZV Herz Zeit Volumen CO Cardiac Output ZVD Zentral Venöser Druck CI Cardiac Index PC-HMV Pulskontur-Herzminutenvolumen SV Schlag Volumen SVR Systemischer Gefäßwiderstand ITBV Intra Thorakales Blut Volumen GEDV Gesamt End Diastolisches Volumen EVLW Extra Vasales Lungen Wasser PCWP Pulmonal Capillary Wedge Pressure PAK Pulmonal Arterien Katheter HMV Herz Minuten Volumen PiCCO Pulse Contour Cardiac Output CRF Case Report Form KOF Körper Ober Fläche ICU Intensive Care Unit ZVK Zentral Venöser Katheter NaCl Natrium Chlorid MTt mittlere Durchgangszeit - Mean Transit Time DSt Abfall-oder Auswaschzeit - Downslope Time EVLW Extra Vasales Lungen Wasser ITBV Intra Thorakales Blut Volumen PTV Pulmonales Thermo Volumen ITTV Intra Thorakales Thermovolumen EV Electro Velocity Hf Herz Frequenz EKG Elektro Kardio Gramm PPV Pulse Pressure Variation SVV Schlag Volumen Variation PDMS Patienten Daten Management System TD Thermo Dilution x

12 Abkürzungsverzeichnis PCCO Pulse Contour Cardiac Output LVET Left Ventricular Ejection Time FT c corrected Flow Time mittlere Blutgeschwindigkeit v m V EPT BMI VIC SIRS Volume of Electrically Participating Tissue Body Mass Index Kontraktilitätsindex Variation Systemic Inflammatory Response Syndrome VHFA Vorhofflimmer-Arrhythmie xi

13 1 EINLEITUNG 1. Einleitung 1.1. Terminologie Für die erhobenen Werte existieren mehrere Bezeichnungen, die synonym verwendet werden. Cardiac Output (CO) ist das englischsprachige Akronym für Herz Zeit Volumen (HZV). Cardiac Index (CI) bezeichnet das HZV auf die Körperoberfläche bezogen, um so Werte zwischen Patienten normieren zu können. Electro Velocity (EV) bezeichnet die Methode, mittels der über die Bernstein-Osypka Gleichung [3] das HZV ermittelt werden kann [32, 1]. Für die Überwachung von Intensivpatienten stehen einen Reihe von apparativen Messsytemen zur Verfügung. Bei schwer erkrankten Patienten spielt auch die (invasive) hämodynamische Überwachung eine große Rolle. Der für diese Patienten zentrale hämodynamische Parameter ist das HZV. In der Regel korreliert dieser Wert sehr gut mit der Kreislaufsituation des Patienten. Infolge dessen können aufgrund von Änderungen im HZV auch Änderungen in der Therapie vorgenommen werden. Für die HZV-Messung stehen unterschiedliche Messsysteme zur Verfügung. Sie unterscheiden sich sowohl hinsichtlich des verwendeten Messverfahrens als auch hinsichtlich ihres Grades an Invasivität. Auch spielt die Einfachheit der Handhabung eine große Rolle, vor allem wenn die verwendeten Systeme wertvollen Platz einnehmen. Zu den etablierten Messprinzipien zählen derpulmonal Arterien Katheter (PAK) sowie in überwiegendem Maße die Pulskonturanalyse mittels PiCCO [8, 32] Indikation für ein hämodynamisches Monitoring Wesentliche Aussage eines invasiven hämodynamischen Monitorings ist die differenzierte Aufschlüsselung der Kreislaufsituation. Mit dessen Hilfe kann zwischen einem hypooder hyperdynamen Kreislaufversagen unterschieden, sowie entsprechend der Anforderung, die Katecholamintherapie adaptiert werden. Jeder Patient mit ausgeprägter hämodynamischer Instabilität sollte zusätzlich zum invasiven Blutdruck-Monitoring mittels Herz Minuten Volumen (HMV)-Monitoring überwacht werden. Als grundsätzliche Überlegung muss hier in Betracht gezogen werden, dass der Blutdruck nicht mit dem Blutfluss korreliert (Druck Fluss). Früher stand als einzige Methode der PAK zur Verfügung. Derzeit 1

14 1 EINLEITUNG wird überwiegend auf das PiCCO -System zurückgegriffen, da es wesentlich einfacher zu verwenden ist und eine geringere Komplikationsrate aufweist [8, 32] Der Pulmonalarterienkatheter (PAK) Seit über 30 Jahren gilt der PAK als Goldstandard-Verfahren im hämodynamischen Monitoring sowie für die Bestimmung des HZV. Der PAK wurde erstmals 1970 vom Swan und Ganz beschrieben (daher auch der Name Swan-Ganz-Katheter) und in die klinische Praxis eingeführt [36]. Mit dem PAK können das Herzzeitvolumen HZV, der Druck in der Pulmonalarterie sowie der sog. Pulmonal Capillary Wedge Pressure (PCWP) (kurz Wedge-Druck genannt) und der Zentralvenöse Druck gemessen werden. Mit Hilfe einer entsprechenden Software und den Parametern Körpergröße, Körpergewicht, Herzfrequenz und dem arteriellen Blutdruck können noch eine Reihe weiterer Parameter errechnet werden. Dies sind der Gefäßwiderstand im Lungenkreislauf sowie der Totale periphere Gefäßwiderstand, der Herzindex CI und die Schlagarbeit des linken und rechten Ventrikels. All diese Parameter fließen in die Katecholamin bzw. Vasodlatanzien und Volumentherapie ein. [32]. In der Vergangenheit wurde die Sinnhaftigkeit des Pulmonal Arterien Katheters in Zweifel gezogen. Conors et al haben in einer Studie gezeigt das die Verwendung des Pulmonal Arterien Katheters bei Intensivpatienten zu einer erhöhten Sterblichkeit führt. Aufgrund dessen wir der Pulmonal Arterien Kather immer seltener eingesetzt. In dem Zeitraum in dem diese Studie durchgeführt worden ist wurde kein einziger Patient mit einem Pulmonal Arterien Katheter eingeschlossen. Eine häufig verwendete Alternative stellt das PiCCO -Monitoring dar. [32, 6] PiCCO PiCCO wurde 1997 als eine neue Methode für die minimal invasive Bestimmung elementarer hämodynamischer (z.b. HMV) und volumetrischer Parameter z. B. Extra Vasales Lungen Wasser (EVLW) eingeführt. Das System ist sowohl für Erwachsene als auch für Kinder einsetzbar, wobei die Gewichtsgrenze mit 2 kgkg angegeben wird. Für die Messung wird ein Zentral Venöser Katheter (ZVK) und ein spezieller arterieller PiCCO -Katheter benötigt. An dem ZVK wird ein Temperaturfühler angebracht. Die Messung beruht auf dem 2

15 1 EINLEITUNG Indikatorverdünnungsprinzip (siehe Kapitel 2.3 ff.) und der sogenannten Pulskonturanalyse der arteriellen Druckkurve. Durch den ZVK wird ein definiertes Volumen (10ml) eiskalter Kochsalzlösung (Natrium Chlorid (NaCl)) im Bolus injiziert. Gleichzeitig wird in der peripheren Arterie der Abfall der Temperatur im zeitlichen Verlauf gemessen (dt/dt) und ein patiententypischer Kalibrationsfaktor ermittelt. Von diesem Faktor ausgehend können mit Hilfe der kontinuierlichen Analyse der Pulskontur alle relevanten Messgrößen ermittelt werden. Dies sind u.a. Pulskontur-Herzminutenvolumen (PC-HMV), das Schlag Volumen (SV) und der Systemische Gefäßwiderstand. Das PC-HMV wird anhand der Fläche unter der arteriellen Druckkurve und deren Form zusammen mit der Herzfrequenz, dem o.g. Kalibrationsfaktor und der Compliance der Aorta (ergibt sich aus der Thermodilution und der Blutdruckkurve) ermittelt. Weiters können Intra Thorakales Blut Volumen (ITBV), EVLW und Gesamt End Diastolisches Volumen (GEDV) gemessen werden. Die Interpretation der PiCCO Werte gestaltet sich einfacher als die der mit PAK erhobenen Daten. PiCCO kann bei allen Patienten eingesetzt werden, bei denen auch der PAK zum Einsatz kommen würde [32] ICON Bereits 1970 publizierte Kubicek et al [15] seine Methode, um das Schlagvolumen und somit auch das HZV zu messen. In weiterer Folge gab es einige Versuche, diese sehr elegante und nicht-invasive Methode weiter zu etablieren [23] bzw. die Messverfahren zu verbessern [18]. Allerdings bleibt die Methode der nicht-invasiven HZV Messung bis heute sowohl unter Klinikern als auch in der Literatur umstritten. Zahlreiche Publikationen wollen einen sehr guten Zusammenhang mit den invasiv gemessenen Werten belegen [34, 19, 21, 28, 40], ebenso viele bestreiten jeden Zusammenhang [24, 12, 38, 26, 37, 7]. Die Firma Osypka Medical vertreibt ein weiteres Gerät - den Aesculon Monitor. Technisch gesehen wird bei beiden Geräten das HZV gleich ermittelt. Aus der derzeitigen Datenlage ergibt sich klar die Notwendigkeit, weitere Studien durchzuführen. Die Möglichkeit, das HZV nicht-invasiv bestimmen zu können ist extrem reizvoll. Speziell für kleinere Intensivstationen oder Anwendung bei Kindern würde sich eine relativ günstige und einfache Möglichkeit ergeben, diesen sehr zentralen Messwert zu erhalten. Gegen diese Methode spricht, dass sie sich noch nicht flächendeckend durchgesetzt hat, und, wie erwähnt, in der Fachliteratur umstritten bleibt. 3

16 2 GRUNDLAGEN 2. Grundlagen 2.1. Grundlagen zum elektrischen Widerstand [30] [14] Nach dem Ohm schen Gesetz gilt: U = R I (2.1) Mit U = Spannung (Volt) R = W iderstand (Ohm) und I = Stromstärke (Ampere). Durch Umformung ergibt sich: R = U I (2.2) Für die hier verwendeten Zwecke hat sich die Verwendung des Begriffes Leitwert bewährt. Man versteht unter dem Leitwert den Kehrwert des Widerstandes mit der Einheit Ω 1. G = 1 R (2.3) Spezifischer Widerstand und spezifische Leitfähigkeit Um den Widerstand eines Leiters unabhängig von seiner geometrischen Form angeben zu können, benötigt man eine materialspezifische Größe. Der Widerstand eines Leiters ist umgekehrt proportional zu seiner Querschnittsfläche. R = ρ l A (2.4) Mit ρ = Spezifischer Widerstand, l=länge des Leiters und A=Querschnittsfläche des Leiters. Somit ergibt sich als Einheit für den spezifischen Widerstand Ohm Ω. Durch Umformung ergibt sich für den spezifischen Leitwert σ: σ = 1 ρ (2.5) 4

17 2 GRUNDLAGEN 2.2. Berechnung des Herzzeitvolumen - Bioimpedanzmessung [22, 3] Für die Ermittlung des Schlagvolumens wendet ICON EV an. Das Verfahren beruht auf der Änderung des elektrischen Widerstandes des Thorax während des Herzzyklusses. Diese Widerstandsänderung wird von ICON gemessen und über die sog. Bernstein-Osypka Gleichung wird das Schlagvolumen errechnet. Abbildung 1: Signalverlauf: oben Oberflächen EKG unten: Änderung und Änderungsrate der thorakalen Impedanz[22] LV ET Zeitliche Differenz zwischen B und X V m Mittlere Blutgeschwindigkeit (Über LVET) Volume of Electrically Participating Tissue V EPT Left Ventricular Ejection Time (LVET) Ist die zeitliche Differenz zwischen den Punkten B und X, das heißt zwischen dem Öffnen und Schließen der Aortenklappe. Sie wird als linksventrikuläre Auswurfzeit bezeichnet. Nach Normierung geht sie als corrected Flow Time (FT c ) in die Berechnung des SV ein. Je länger LVET oder FT c,destogrößer ist das SV. mittlere Blutgeschwindigkeit (v m ) Die mittlere Blutgeschwindigkeit über die LVET in der Aorta. Ermittelt aus der Änderungsrate zum Zeitpunkt C die proportional der maximalen aortalen Blutbeschleunigung ist. Je größer v m, desto größer SV. 5

18 2 GRUNDLAGEN Volume of Electrically Participating Tissue (V EPT ) Die thorakale elektrische Leitfähigkeit ist im Wesentlichen bestimmt durch das Blutvolumen im Thorax V EPT. Dieses korreliert gut mit der Körpermasse Body Mass Index (BMI) der Person. Je größer V EPT desto größer SV. Für die Messung werden auf dem Patienten 4 Standard-EKG Elektroden aufgeklebt. Die Elektroden für das Sensing werden jeweils auf den Übergang zwischen Brustkorb und Hals (am Halsansatz) sowie in der vorderen Axilliarlinie auf Höhe des Xiphoides aufgeklebt. Die Elektroden die die Messspannung emittieren, werden jeweils 5 cm oberhalb bzw. 15 cm unterhalb der sensing -Elektroden geklebt. Abbildung 2 zeigt die Position der Elektroden. Das Gerät legt über die äußeren zwei Elektroden einen hochfrequenten Wechselstrom mit 50 HZ und 2 ma am Thorax an. Die beiden inneren Elektroden messen die Änderungen in diesem elektrischen Feld. Das gemessene Signal setzt sich aus einer Reihe von Einflussgrößen zusammen. Eine Komponente des Signales ist das Elektro Kardio Gramm (EKG), welches mit Hilfe von Filtern aus dem Signal gefiltert wird. Mit Hilfe des EKG wird der Zeitpunkt der Systole ermittelt. Weitere Störgrößen werden weitestgehend gefiltert. Über das resultierende Signal kann die Thorakale Leitfähigkeit ΔZ und deren Änderung im Verlauf der Zeit ΔZ/d(t) ermittelt und dargestellt werden (siehe Abbildung1). Es wird angenommen, dass die Änderung der thorakalen Impedanz auf folgende 4 Faktoren reduziert werden kann: Der thorakalen Grundleitfähigkeit oder Grundadmittanz Z 0, im Wesentlichen abhängig von der sich im Thorax befindlichen Flüssigkeitsmenge (hauptsächlich Blut) Atemabhängige Änderungen der thorakalen Leitfähigkeit Änderungen, die sich aus Blutvolumenverschiebungen durch die Atmung ergeben Änderungen der Leitfähigkeit auf Grund der Änderung der Leitfähigkeit des Blutes in der Aorta selbst(ausrichtung der Erythrozyten) SV N = V ITBV ξ 2 dz (t) /dt max Z 0 T LVE (2.6) 6

19 2 GRUNDLAGEN Abbildung 2: Elektrodenposition ICON [22] SV N V ITBV ξ dz (t) /dt max Z 0 T LVE Schlagvolumen Neu Nach Bernstein und Osypka Intrathorakales Blutvolumen Transthorakaler Leitfähigkeitsindex Repräsentiert den Spitzenfluss Basisimpedanz des Thorax Auswurfzeit des linken Ventrikels Wie in [2] dargestellt wird ergibt sich für die mittlere Geschwindigkeit V mean = dz (t) /dt max Z 0 (2.7) Aus dem Signalverlauf von ΔZ und ΔZ/d(t) wird der Zeitpunkt, an dem die Aortenklappe öffnet (Abbildung 1 Punkt B), die Maximale Geschwindigkeit in der Aorta (Abbildung 1 Punkt C) und der Schluss der Aortenklappe (Abbildung 1 Punkt X) ermittelt. Aus dem Schlagvolumen wird der CO mit Hilfe der Herzfrequenz (Hf), wie in Gleichung (2.8) dargestellt, errechnet. CO = SV N Hf (2.8) Die Parameter Kontraktilitätsindex Variation (VIC) und Schlag Volumen Variation (SVV) sind abgeleitet von den Parametern Kontraktilitätsindex (ICON) und dem SV. Das Gerät bestimmt die hämodynamischen Parameter bei jedem Herzschlag neu (beat-to-beat Messung) VIC und SVV sind Messungen der Variation des Mittel-oder Durchschnittswertes von ICON und SV über eine Anzahl von Herzzyklen (wählbar von 10-60) und werden wie in Gleichung (2.9) berechnet. 7

20 2 GRUNDLAGEN Variation = 100 Pmax P ( min ) (2.9) P max+p min 2 P max ist der Maximalwert von ICON oder SV und P min der Minimalwert von ICON oder SV während einer bestimmten Anzahl von Herzzyklen Berechnung des Herzzeitvolumens - Transpulmonale Thermodilution [25] Das Indikatorverdünnungsprinzip [27] Das Indikatorverdünnungsprinzip beruht auf der Verwendung eines inerten löslichen Indikators, der in einen zirkulierenden Kreislauf eingebracht wird. Eine Indikatorlösung mit bekannter Konzentration und Volumen wird eingebracht. Durch Mischung und Weitertransport im Kreislauf wird der Indikator verdünnt. Stromabwärts misst ein Aufnehmer die Konzentration des Indikators. Stewart [31] beschrieb 1897 seine Experimente an narkotisierten Hunden, er verwendete NaCl als Lösungsmittel und detektierte die Änderungen der Leitfähigkeit im Blut. Um das HZV zu erhalten, entwickelte Stewart die nach ihm benannte Gleichung (2.10): F = V 1 t mit V 1 = V 0 gilt ( C0 C 1 ) F = C 0 V 0 C 1 t (2.10) 8

21 2 GRUNDLAGEN V 0 C 0 C 1 V 1 t Indikatorvolumen Indikatorkonzentration Konzentration nach der Verdünnung Gesuchte Volumen - HZV Zeit, während der Aufnehmer eine Indikatorkonzentration messen kann Diese Form der Darstellung vernachlässigt allerdings die Tatsache dass die Konzentration des Indikators sich im Verlauf der Zeit ändert. Diese Änderung kann graphisch aufgetragen werden sowie die Fläche unter der Kurve als Integral dargestellt werden. Dem trug erst Hamilton et al [11] Rechnung. Er propagierte das Konzept einer Konzentrationskurve über der Zeit c(t). Die Stewart-Hamilton Gleichung berücksichtigt dies, indem statt der Konzentration C 1 die Fläche unter der Dilutionskurve eingesetzt wird. F = C 0 V 0 t 0 c(t) dt (2.11) Wie aus Gleichung (2.11) ersichtlich, ist das HZV umgekehrt proportional zu der Indikator- Konzentration. Vereinfacht kann gesagt werden: HZV = Menge des Indikators Fläche unter der Kurve Diese Methode zur Messung des HZV wird seit den 1970 Jahren unter Verwendung von Indocyanin-Grün eingesetzt [17] Adaptation für die Thermodilution [25] Die Thermodilution adaptiert das Indikatorverdünnungsprinzip für einen Indikator, der die Temperatur des Blutes verändert.somit kann stromabwärts die Änderung der Bluttemperatur gemessen werden. In Analogie zu der Annahme von Stewart gilt: Der Indikator trägt in sich eine (im Vergleich zum Blut) negative Wärmeenergie (linker Teil der Gleichung (2.12)). Wird der Indikator injiziert, mischt er sich mit der Blutmenge V 1 und kühlt diese auf die Temperatur T 1. Legt man zu Grunde, dass die (Wärme) Energie erhalten bleibt, so gilt: 9

22 2 GRUNDLAGEN V 0 σ 0 ρ 0 T 0 V 1 σ B ρ B T B V 0 σ 0 ρ 0 (T B T 0 )=V 1 σ B ρ B (T B T 1 ) (2.12) Volumen des Indikators spezifische Wärmeleitfähigkeit des Indikators spezifisches Gewicht des Indikators Temperatur des Indikators Volumen mit dem sich der Indikator mischt spezifische Wärmeleitfähigkeit des Blutes spezifisches Gewicht des Blutes Bluttemperatur Der Abfall der Temperatur im Blut wird über einen Thermistor gemessen. Darüber ergibt sich in Analogie zu der Aussage von Hamilton [11] eine Abfallzeit t (Sekunden). Das HZV ergibt sich dann durch Umformung in Analogie zu Gleichung (2.10): F = V 1 t = V 0 σ 0 ρ 0 (T B T 0 ) t σ B ρ B (T B T 1 ) (2.13) Daraus folgt weiter, dass das HZV umgekehrt proportional zum Abfall der Temperatur und der Auswaschzeit (=Abfallzeit der Temperatur) ist. Durch nichtlinearen Blutfluss und weitere Einflussgrößen ist es in der Praxis so, dass die Änderung der Bluttemperatur beschrieben werden kann als: ΔT B (t) = T B T 1 (t) Setzt man in Gleichung (2.13) die Fläche unter der Thermodilutionskurve ein, so erhält man: F = V 1 t = V 0(T B T 0 ) K 1 t ΔT 0 B dt (2.14) T B T 0 V 0 ΔTB dt K 1 V 1 Bluttemperatur vor Injektion des Bolus Temperatur der injizierten Lösung Injektatvolumen Fläche unter der Thermodilutionskurve Korrekturkonstante aus spezifischen Gewichten und Wärmen von Blut und Injektat Blutvolumen mit dem sich der Indikator mischt Wobei K 1 einen Dichte oder Wärmekapazitätsfaktor darstellt: K 1 = σ 0 ρ 0 σ B ρ B 10

23 2 GRUNDLAGEN Diskontinuierliche transpulmonale Thermodilution [25] Das HZV wird bei der transpulmonalen Thermodilution nach der Stewart-Hamilton-Methode (siehe Gleichung 2.14) errechnet. Die Thermodilution erfolgt in diesem Falle mit 10 Celsius kalter isotoner Kochsalzlösung. Es wird ein Bolus von 10ml zentralvenös appliziert. Der peripher gemessene Abfall der Temperatur ist abhängig vom Fluss und dem durchflossenen Volumen. Mit dem PiCCO System wird die Temperatur in der Arteria radialis oder der Arteria femoralis gemessen Prinzip der Volumenrechnung [25] Der Verlauf der Thermodilutionskurve ist in Abbildung 3 dargestellt. Durch Multiplikation des HZV mit bestimmten Zeiten, die sich aus der jeweiligen Messung ergeben, lassen sich spezifische Volumina berechnen. Aus der Thermodilutionskurve wird die mittlere Durchgangszeit - Mean Transit Time (MTt) und die Abfall-oder Auswaschzeit - Downslope Time (DSt) berechnet. A t MTt DSt Abbildung 3: Thermodilutionskurve [25] Bluttemperatur vor Injektion des Bolus Temperatur der injizierten Lösung exponential downslope time (exponentielle Abfall oder Auswaschzeit) Das Volumen in der mittleren Durchgangszeit [25] Errechnet man das Produkt aus dem HZV und MTt, ergibt das das durchlaufene Volumen, also das Volumen zwischen dem Injektionsort und dem Messort. 11

24 2 GRUNDLAGEN Das Volumen der Abfallzeit [25] Errechnet man das Produkt aus dem HZV und DSt, ergibt das das größte Einzelvolumen zwischen dem Injektionsort und dem Messort. Abbildung 4: Schematische Darstellung der Mischkammern im kardiopulmonalen System [25] RAEDV RV DEV PBV LAEDV LV EDV EV LW Rechts-atriales end-diastolisches Volumen Rechts-ventrikuläres end-diastolisches Volumen Pulmonales Blutvolumen Links-atriales end-diastolisches Volumen Links-ventrikuläres end-diastolisches Volumen Extravasales Lungenwasser Errechnete und gemessene Werte [25] Tabelle 1 führt die aus der Thermodilutionskurve gewonnen Parameter an. P arameter Absolutparameter Indexparameter Abk. Einheit Abk. Einheit Herzzeitvolumen, transpulmonal HZV [l/minl] HI [l/min/m 2 ] KardialerF unktionsindex CF I [1/min] IntrathorakalesBlutvolumen IT BV [ml] IBTI [ml/m 2 ] ExtravasalesLungenwasser EV LW [ml] ELWI [ml/kg] P ulmonalvaskulrerp ermeabilittsindex P V P I [1] GlobaleAuswurffraktion GEV [%] Tabelle 1: Parameter aus der Thermodilutionskurve [25] 12

25 2 GRUNDLAGEN Herzzeitvolumen (HZV) [25] Das mittels Thermodilution gemessene HZV dient als Ausgangswert für die Errechnung der verschiedenen Blutvolumina sowie des EVLW. Bei normalem Wassergehalt der Lunge sind die transpulmonal gemessenen Thermodilutionskurven fünfmal länger als die pulmonalarteriellen. Aufgrund dessen ist die transpulmonale HZV Messung praktisch nicht von der Atemlage abhängig, das so gemessene HZV stellt einen repräsentativen Mittelwert über den Atemzyklus dar. Intrathorakales Blutvolumen - Gesamt End Diastolisches Volumen [25] Die Methode der Bestimmung des ITBV erfolgt schon seit 30 Jahren mit Hilfe des Indikatorverdünnungsprinzipes. Üblicherweise wurde dafür die Farbstoffverdünnungsmethode verwendet. PiCCO ermittelt diesen Wert aus der Thermodilutionskurve. Das GEDV korreliert hervorragend mit dem ITBV. Daraus kann eine sogenannte Best-Fit-Gleichung abgeleitet werden, um aus dem gemessenen GEDV ein ITBV ohne Farbstoffverdünnung abzuschätzen, dargestellt in Gleichung (2.15). ITBV =1, 25 GEDV (2.15) Gesamt End Diastolisches Volumen (GEDV) [25] Das GEDV ist die Summe der Blutvolumina aller vier Herzkammern am Ende der Diastole. Das GEDV bildet damit das Vorlastvolumen des gesamten Herzens. Bestimmt wird es, wie in Gleichung (2.16) dargestellt wird. GEDV = HZV (MTt TDa DSt TDa ) (2.16) MTt TDa DSt TDa Mittlere Durchgangszeit des Kältebolus vom Ort der Injektion bis zum Ort der Messung Exponentielle Abfallzeit der transpulmonalen Thermodilutionskurve Extra Vasales Lungen Wasser (EVLW) [25] Das EVLW entspricht dem extravasalen Thermovolumen in der Lunge und errechnet sich nach der MTt-Methode [16]. 13

26 2 GRUNDLAGEN EV LW = ITTV ITBV (2.17) ITTV ITBV Intrathorakales Thermovolumen Intrathorakales Blutvolumen Die transpulmonale Thermodilution ergibt als direkte Messwerte das Pulmonales Thermo Volumen (PTV), das Intra Thorakales Thermovolumen (ITTV) sowie das GEDV. Daraus abgeleitet lässt sich das EVLW abschätzen: EV LW = ITTV ITBV = ITTV 1, 25 GEDV (2.18) Pulskonturanalyse-Messprinzipien [25] In der Systole wirft das Herz Blut aus dem linken Ventrikel in die Aorta aus. Zeitgleich fließt Blut aus der Aorta in die Peripherie. Die Menge an Blut, die in die Aorta ausgeworfen wird ist größer als die Menge, die aus der Aorta in die Peripherie - Windkesselfunktion der Aorta - ausgeworfen wird [5]. In der Diastole fließt das verbliebene Blut aus der Aorta in die Peripherie. Die Volumenänderung in Abhängigkeit von der Druckänderung stellt somit die Compliance der Aorta dar. Da der Blutfluss durch die Thermodilution und der Blutdruck invasiv gleichzeitig gemessen werden, ist es möglich, die Compliance-Funktion der Aorta zu bestimmen. Um das mittels PiCCO gemessene HZV kontinuierlich zu ermitteln, verwendet das System einen Kalibrationsfaktor, bestehend aus dem gemessenen HZV, der Herz Frequenz (Hf) und der Fläche unter dem systolischen Anteil der Druckkurve, der Compliance der Aorta und der Form der Druckkurve, dargestellt durch die Druckänderung über die Zeit (dp/dt). Kalibration der Pulskonturanalyse [25] Für die Berechnung des Kalibrationsfaktors cal und der Compliance Funktion C (p) ist die Bestimmung des HZV notwendig. Dies wird wie in Kapitel beschrieben ermittelt. Nachdem der Kalibrationsfaktor cal und die patientenspezifische Compliance-Funktion der Aorta C(p) ermittelt worden sind, kann das HZV über die Herzfrequenz (Hf) und die Fläche unter der aortalen Druckkurve bestimmt werden (siehe hierzu Gleichung (2.19)). Das so ermittelte HZV wird analog zum ICON über eine bestimmte Zeitspanne gemittelt (i.d.r 12 Sekunden). 14

27 2 GRUNDLAGEN Abbildung 5: Bestimmung der patientenindividuellen Compliance der Aorta [25] Abbildung 6: Berechnung des Pulskontur-Herzzeitvolumens [25] PCHZV = cal Hf PCHZV cal Hf P (t) SV R C (p) dp dt ( ) P (t) SV R + C (p) dp dt (2.19) dt Puls-kontur HZV Patientenspezifischer Kalibrationsfaktor Herzfrequenz Fläche unter der Druckkurve Compliance Form der Druckkurve 15

28 2 GRUNDLAGEN Schlagvolumenvariation [25] Die SVV gibt an, um wie viel Prozent das Schlagvolumen in einer gewissen Zeitspanne (meist 30 Sekunden) um den Mittelwert variiert. Dazu wird in dem Messzeitraum das maximale SVV und das minimale SVV bestimmt und wie in Gleichung (2.20) die Variation ermittelt. SV V = (SV max SV min ) SV mittel (2.20) SV max SV min SV mittel Maximales Schlagvolumen Minimales Schlagvolumen Mittelwert des Schlagvolumens Pulsdruckvariation [25] Die Pulse Pressure Variation (PPV) gibt an um wie viel Prozent der Pulsdruck innerhalb einer bestimmten Zeitspanne (meist 30 Sekunden) um den Mittelwert variiert. Es gilt dabei: PP = P systolisch P diastolisch PPV = (PP max PP min ) PP mittel (2.21) PP max PP min PP mittel Maximaler Pulsdruck Minimaler Pulsdruck Mittelwert des Pulsdruckes Systemisch Vaskulärer Widerstand [25] Der Systemischer Gefäßwiderstand (SVR) ist definiert als der Quotient aus dem sog. Übergangswiderstand zwischen arteriellem und venösem System und dem HZV aus den vergangen 12 Sekunden. Der Übergangswiderstand wird errechnet aus Differenz zwischen Mittlerem arterielen Blutdruck (MAP) und Zentral Venöser Druck (ZVD). SV R = (MAD ZV D) HZV (2.22) 16

29 3 MATERIAL UND METHODEN 3. Material und Methoden Zu Beginn wurde ein Antrag an die Ethikkommission für die Bewilligung der Durchführung gestellt. Hierfür wurden alle erforderlichen Dokumente eingereicht. Dies waren: Case Report Form (CRF) (siehe Seite 44) Studienprotokoll (siehe Seite 46) Antragsformular mit Kurzfassung Informed Consent Form (siehe Seite 53) Bedienungsanleitung ICON [22] CE Zertifikat ICON (Siehe Seite 55) Nach dem positiven Votum der Ethikkommission der Medizinischen Universität Graz wurde mit den Messungen begonnen. Alle Messdaten wurden mittels CRF (siehe Seite 44) dokumentiert. Danach wurden die Daten in ein Excel Sheet eingefügt Forschungsfrage Es sollte gezeigt werden, dass die mittels ICON ermittelten CO Werte gleichwertig den mittels invasiver Methoden gemessenen CO Werten sind, um auf Basis der gewonnen Ergebnissen eine Empfehlung für die Verwendung der neuen Methode aussprechen zu können, oder ggf. davon abraten zu müssen Fallzahlplanung Nach Gesprächen mit dem ÄrztlichenLeiter der IntensiveCareUnit (ICU) und demlokalen Betreuer wurde eine Fallzahlabschätzung durchgeführt. Lt. Angaben der Verantwortlichen sollten etwa 2 Patienten pro Woche mit der Notwendigkeit zur invasiven HZV Messung anfallen und diese durchschnittlich alle 2 Wochen wechseln. Die Fallzahlplanung ergab, dass 70 Patienten eingeschlossen werden sollten. Somit ergab sich eine Messperiode von ca. 35 Wochen. 17

30 3 MATERIAL UND METHODEN 3.3. Einschluss der Patienten An der Anästhesiologischen Intensivstation wurden Gespräche mit der Ärztlichen sowie mit der Pflegeleitung geführt. Es wurde vereinbart, zu welchen Zeiten Messungen den Routinebetrieb möglichst wenig stören würden. Um möglichst alle Patienten im Messzeitraum erfassen zu können, wurde vereinbart, dass sowohl das Personal der ICU den Diplomanden informieren würde, als auch der Diplomand von sich aus immer wieder nachfragen könne, ob Patienten mittels invasiver CO Messung überwacht werden. Für die Studie wurde ein eigener Studienordner angelegt und für jedermann zugänglich aufgelegt. Darin enthalten waren alle relevanten Dokumente zur Studie sowie weitere Erläuterungen, eine kurze Zusammenfassung und die Bedienungsanleitung des ICON. Wurde bekannt, dass ein neuer Patient über eine invasive HZV Messung verfügte, fuhr der Diplomand innerhalb der vereinbarten Zeiten an die Universitätsklinik, um die Einschlusskriterien zu überprüfen. Für jeden Patienten wurde ein CRF sowie ein Einwilligungsformular angelegt. Wie am CRF zu sehen ist (siehe Seite 44) werden auf der ersten Seite die Ein- und Ausschlusskriterien abgefragt. Wurden alle Kriterien erfüllt, wurde mit den Messungen begonnen Praktische Durchführung der Messungen In dem ersten Schritt wurden am Patienten die notwendigen EKG Elektroden für die nichtinvasive Messung mittels ICON angebracht (siehe hierzu Abbildung 2 Seite 7). Danach wurden die Patientendaten in ICON eingegeben. Diese waren Patientengeschlecht Patientenkörpergröße Patientengewicht Patientenalter Danach wurde mit der Messung mittels ICON begonnen, wobei darauf geachtet wurde zuerst ein stabiles Messsignal zu erhalten. In dem zweiten Schritt erfolgte die vergleichende Messung. Da bei allen eingeschlossenen Patienten ICON mit PiCCO verglichen wurde, wird hier nur auf das Vorgehen hierbei eingegangen. Die vorgesehene Vorgehensweise bei einer Vergleichsmessung mit anderen Methoden sind im Studienprotokoll (siehe Seiten 46 ff.) dargestellt. Nach Möglichkeit wurde versucht, einen Vergleichswert vor einer neuerlichen 18

31 3 MATERIAL UND METHODEN Kalibration von PiCCO zu erhalten. Alle Kalibrationen von PiCCO erfolgten durch dreimaligeinjektionvon NaCl-Lösung und die Mittelung der drei Ergebnisse. So entstanden bei jeder Messung im Bestfall 5 Messpaare. Diese waren Vergleich vor der Kalibration Vergleich ICON mit der ersten Kalibration Vergleich ICON mit der zweiten Kalibration Vergleich ICON mit der dritten Kalibration Vergleich ICON mit einem Wert nach der Kalibration Bei ICON war in den Geräteeinstellungen fixiert, dass die Messwerte über 10 Herzzyklen gemittelt werden, um grobe Schwankungen auszugleichen. Das oben beschriebene Vorgehen sollte dazu dienen, mögliche Abweichungen der Messungen, die während der Kalibration auftreten, zu erfassen. Weiteres ist es auch bei PiCCO empfohlen, die Kalibration mehrfach durchzuführen, um repräsentativere Ergebnisse zu erhalten [25]. Die zu ermittelnde Hauptmessgröße war das HZV. Als Nebengrößen wurden noch einige Parameter erhoben, um bei einer Auswertung eventuelle Einflussgrößen besser identifizieren zu können. Des Weiteren sollte auch die Praktikabilität der einzelnen Methoden untersucht werden Dauer der Messungen Die Messungen sollten sich nicht über ein halbes Jahr hinausziehen. Da sich aber herausstellte, dass in der vorgesehenen Zeitspanne nicht einmal annähernd ausreichend Patienten rekrutiert werden konnten, wurde der Messzeitraum auf 12 Monate ausgedehnt Abschluss der Messungen Waren die Messungen bei einem Patienten abgeschlossen, wurde der entsprechende CRF in einem eigenen Ordner abgelegt. Die Messungen konnten beendet werden durch: Tod des Patienten Verlegung des Patienten Beendigung der invasiven Messung 19

32 3 MATERIAL UND METHODEN Überschreiten der Einschlussdauer von 15 Tagen Nachdem die Messungen abgeschlossen waren, musste bei Patienten, die nicht verstorben waren, das Einverständnis abgewartet werden. Hierzu wurden die Patienten nachverfolgt. War von einem Patienten keine Einwilligung zu erhalten, wurden die erhobenen Daten nicht verwendet, wobei von allen Patienten eine Einwilligung eingeholt werden konnte Ärztliche Maßnahmen Alle ärztlichen Maßnahmen wurden von Fachärzten oder unter der Aufsicht und Anleitung von Fachärzten durchgeführt, dies gilt insbesondere für das Einholen der Einwilligung der Patienten Aufzeichnung der Werte Alle Werte wurden händisch auf dem CRF vermerkt, wobei darauf geachtet wurde möglichst zeitgleich die Werte des invasiven und des nichtinvasiven Monitorings zu erfassen. Es wurden jeweils alle verfügbaren Werte erfasst, so wird z.b bei PiCCO der SVR und die SVV nicht für die Kalibrationsmessungen angezeigt, sondern erst nachdem die drei Werte gemittelt wurden. Die Hauptzielgröße - das HZV - wurde jedenfalls immer erfasst. Gleichzeitig hat ICON auch einen internen Speicher, aus dem Werte nachträglich ausgelesen werden können. Auch wurden die Werte von PiCCO im Patienten Daten Management System (PDMS) gespeichert. Es stellte sich jedoch heraus dass diese Art der nachträglichen Datengenerierung nicht zuverlässigwar,daicon teilweise Daten verloren hat, wenn im Betrieb der Akku leer wurde. Weiters waren nicht immer alle PiCCO Geräte mit dem PDMS verbunden. Katecholamine Es wurde nur erfasst, ob der Patient Katecholamine erhielt oder nicht. Diese Bedingung war erfüllt, wenn der Patient zum Zeitpunkt der Messung irgendein Medikament aus der Familie der Katecholamine erhielt. Sinusrhythmus Um den Rhythmus des Patienten zu erfassen, wurde das stets am Patienten angebrachte EKG der Intensivstation (Überwachungsmonitor) herangezogen. Als Kriterien für einen Sinusrhythmus gelten [29]: 20

33 3 MATERIAL UND METHODEN Regelmäßige P-Wellen Normal konfigurierte P-Wellen mit normalem Vorhof Vektor (positive P-Wellen) Konstante P-P-Intervalle Beantwortung jeder P-Welle durch einen QRS-Komplex Probleme Für beide Methoden wurde getrennt dokumentiert, ob es mit der jeweiligen Methode Probleme gab. Dies schloss sowohl Fehlermeldungen der Thermodilution (ein mit einem? gekennzeichneter TD wert) sowie auch sämtliche Fehlermeldungen von ICON ein. In einigen Fällen konnte mit einer der Messmethoden keine Messung durchgeführt werden. Gewichtsänderung Nach den Vorbesprechungen mit der Leitung der ICU wurde dieser Parameter ebenfalls aufgenommen. In der Praxis zeigte sich jedoch, dass das Gewicht praktisch niemals gemessen wurde, sondern stets geschätzt. Deswegen konnte hier bei keinem Patienten eine verlässliche Gewichtsänderung ermittelt werden. Körpergröße Die Körpergröße wurde aus dem PDMS entnommen. Dies erfolgte, um sicher zu stellen, dass sowohl für die invasive als auch die nicht-invasive Methode diesselben Werte herangezogen wurden. In der Regel wurde die Körpergröße von dem Personal der Intensivstation geschätzt und dann in das PDMS eingegeben. Temperatur des Injektates Für die Thermodilution wurden bei den Kalibrationen auch die jeweiligen NaCl Temperaturen gemessen, um mögliche Fehlerquellen durch zu warmes/kaltes Injektat erkennen zu können. Thoraxdrain Es wurde ebenfalls erfasst, ob der Patient eine Thorax-Drainage hatte oder nicht. Die Anzahl oder Seite wurde nicht erfasst. Weitere Messwerte Auf dem CRF waren eine Reihe von Messgrößen, die beide Verfahren ermitteln konnten, vermerkt. Diese wurden eingetragen, wenn sie verfügbar waren. Da 21

34 3 MATERIAL UND METHODEN dies aber nicht immer der Fall war, (e.g. bei PiCCO werden einige Werte nur bei der Kalibration angezeigt) wurde auf eine weitere Auswertung dieser Messergebnisse verzichtet CI versus CO Beide Methoden können sowohl den CI als auch den CO ausgeben. Da der CI jedoch aus der Körper Ober Fläche (KOF) errechnet wird kann es hier zusätzlich zu Unterschieden kommen, je nachdem, welche Formel für die KOF verwendet wird. Die KOF wurde teilweise nur geschätzt, genauso wie das Gewicht der Patienten. Aus diesen Gründen wurde bei der Auswertung der CO herangezogen Aufbewahrung der Protokolle Die ausgefüllten Protokolle wurden in einem eigenen Ordner abgelegt und versperrt aufbewahrt Verarbeitung der Daten Die Daten wurden aus den CRFs in ein Excel 2010 Sheet eingefügt sowie weiter verarbeitet. Auch die graphische Auswertung erfolgte mittels Excel Es wurden Diagramme für die lineare Regression erstellt und mögliche Einflussfaktoren untersucht. Weiters wurden Bland Altman Plots [4] mittels Medcalc erstellt. Die T-Tests wurden mit SPSS 19 gerechnet. 22

35 4 ERGEBNISSE 4. Ergebnisse Es wurden 23 Patienten in einem Zeitraum von 12 Monaten eingeschlossen. Bei 2 Patienten war beim Eintreffen des Diplomanden auf der ICU die invasive HMV-Messung bereits wieder abgebaut, so dass keine Vergleichsmessungen durchgeführt werden konnten. Bei 21 Patienten wurde das HMV mittels PiCCO gemessen, bei einem mittels Vigileo. Ein Patient hatte in der ersten Phase eine PiCCO Messung und in einer zweiten Phase Viggileo. Da insgesamt nur 1 Patient keine PiCCO Messung aufwies, wurde dieser bei der weiteren Berechnung nicht berücksichtigt. Auch die Vigileo -Werte eines Patienten, der zuvor mit PiCCO gemessen wurde, werden in der detaillierten Auswertung nicht berücksichtigt. Tabelle 2 zeigt die Aufschlüsselung. Gesamtanzahl eingeschlossen 23 Patienten mit Vigileo 1 Patienten mit PiCCO 22 Patienen ohne Messung 2 Anzahl der Fälle PiCCO 20 Tabelle 2: Anzahl der Patienten und Fälle Das mittlere Alter der Patienten betrug 64,04 Jahre, die Standardabweichung 16,4 Jahre. Der jüngste Patient war 22 Jahre, der älteste 84 Jahre. Die mittlere Körpergröße betrug 174 cm ±10, 1, mit einer Spannweite von cm. Das mittlere Körpergewicht betrug 78 kg ±16, mit einer Spannweite von kg. Wie in Kapitel 3.7 ff. beschrieben, wurden diese Werte praktisch immer von dem Personal der Intensivstation geschätzt. Tabelle 3 gibt diese Daten wieder. Größe Alter Gewicht Arithmetisches Mittel Maximum Minimum Standardabweichung 10,1 16,4 15,7 Tabelle 3: Verteilung von Größe, Alter und Gewicht 23

36 4 ERGEBNISSE 4.1. Aufschlüsselung der Messwerte Von diesen 20 Patienten wurden insgesamt 245 Messpaare aufgezeichnet. Das kleinste gemessene HZV war 2,44 l/min, der größte Wert 14,6 l/min. Die Differenzen der Mittelwerte betrugen minimal 8, 9 l/min und maximal 8, 6 l/min, der Mittelwert 1, 04 l/min. Bei 17 Messungen konnte mit einer der beiden Methoden kein Messwert erhoben werden, weswegen auch diese Messpaare weggelassen wurden. Anzahl der Messpaare 245 Maximale Differenz der Messungen 8,55 Minimale Differenz der Messungen -8,86 Mittelwert der Differenzen -1,04 Maximaler CO 14,6 l/min Minimaler CO 2,44 l/min Tabelle 4: Rahmenbedingungen 4.2. Graphische Auswertung In einem ersten Schritt wurden die CO-Werte gegeneinander aufgetragen, um graphisch die Lage der einzelnen Patienten zueinander und zu der sogenannten Regressionsgeraden zu erhalten. Dies dient einer optischen Bewertung des Gesamtergebnisses. Zusätzlich können so Ausreißer leichter gefunden werden. Im ersten Schritt wurden Diagramme für alle Daten erstellt, dannach für einzelne Aspekte Allgemeine Auswertung Das Ergebnis für alle Messpaare zeigt Abbildung 7. Durch diese Werte wurde eine lineare Regressionsgerade gelegt. Die Steigung dieser Geraden beträgt y = 0, 48x + 4, 95, das dazugehörige R 2 =0, 223. Dies zeigt eine sehr schlechte übereinstimmung beider Methoden. Diese Art der Darstellung verzerrt die Realität, da so Patienten, die mehrmals gemessen wurden, mehr Gewicht erhalten. Um diesen Effekt auszugleichen, wurden die Mittelwerte der Messungen herangezogen. Daraus ergibt sich eine Änderung in der Regressionsgeraden und in R 2 =0, 256, wie in Abbildung 8 dargestellt. 24

37 4 ERGEBNISSE Abbildung 7: Regression aller gemessenen HZV Abbildung 8: Regression der Mittelwerte aller Messungen 25

38 4 ERGEBNISSE Im nächsten Schritt wurde der selbe Vorgang wiederholt für den Vergleich von ICON und PiCCO. Das Ergebnis zeigt Abbildung 9. Hier zeigt die Regressionsgerade eine Steigung von y =0, 45x +5, 12 und für R 2 ergibt sich R 2 =0, 19. Abbildung 9: Regression der Messungen von PiCCO und ICON Auch für diese Fälle wurde die Regression für die Mittelwerte berechnet, um Patienten mit Messwiederholungen nicht stärker zu gewichten. Wie in Abbildung 10 dargestellt ergbit sich eine Regression von R 2 =0, Da diese Darstellung keine Unterscheidung zwischen den einzelnen Patienten zulässt, wurden in einem Diagramm alle Patienten als extra Fall zusammengeführt. Das Ergebnis zeigt Abbildung 11. So können einzelne Fälle bewertet und eventuell nachverfolgt werden. Die Gerade durch das Diagramm stellt die ideale Regressionsgerade mit einer Steigung von y = x dar. Abbildung 12 zeigt die Änderung in der Regressionsgeraden, wenn mit den Mittelwerten gearbeitet wird. Hier zeigt sich die moderate Verbesserung von R 2 = 0, 223 auf R 2 = 0, Vergleicht man nur die Mittelwerte der PiCCO Messungen, so erhält man wie in Abbildung 10 gezeigt für R 2 =0,

39 4 ERGEBNISSE Abbildung 10: Regression Mittelwerte von PiCCO und ICON Abbildung 11: Regression der Messungen von PiCCO und ICON für jeden Patienten 27

40 4 ERGEBNISSE Abbildung 12: Vergleich der Regressionen aller Werte gegen Regression der Mittelwerte Analyse von Einflussfaktoren Sinus Rhythmus Um zu ermitteln, ob Sinusrhythmus bei den Patienten einen Einfluss auf die Messgenauigkeit hat, wurden nur diejenigen Messpaare ausgewertet, bei denen der Patient während der Messung einen Sinusrhythmus hatte. Um die Aussagekraft zu erhöhen, werden hier Messpaare, bei denen nicht mit PiCCO verglichen wurde, ausgeschlossen. Abbildung 13 zeigt die Werte für alle Fälle, in denen Patienten Sinusrhythmus hatten. Auch hier wurde eine Regressionsgerade erstellt - Abbildung 14. Um alle Fälle gleich zu gewichten, wurde dieser Vorgang für die Mittelwerte der einzelnen Messungen wiederholt - Abbildung 15. Thermodilution Um feststellen zu können, ob sich ein Unterschied ergibt, wenn gegen Thermodilution oder Pulskonturanalyse gemessen wird, wurden alle Messpaare ausgewertet, bei denen die Patienten Sinusrhythmus hatten und gleichzeitig eine Thermodilutionsmessung durchgeführt wurde. Abbildung 17 zeigt das Diagramm für alle Patienten, Abbildung 16 die Regression aller Werte und Abbildung 18 die Regression der Mittelwerte der einzelnen Messungen. 28

41 4 ERGEBNISSE Abbildung 13: Alle Werte mit Sinusrhythmus gegeneinander aufgetragen Abbildung 14: Regression aller Messpaare PiCCO - ICON mit Sinusrhythmus 29

42 4 ERGEBNISSE Abbildung 15: Regression der Mittelwerte PiCCO -ICON bei Sinusrhythmus Abbildung 16: Regression der CO-Werte bei Sinusrhythmus und Thermodilution 30

43 4 ERGEBNISSE Abbildung 17: Alle Messpaare bei Thermodilution und Sinusrhythmus Abbildung 18: Regression der Mittelwerte bei Sinusrhythmus und Thermodilution 31

44 4 ERGEBNISSE 4.3. Rechnerische Auswertung Die mathematische Auswertung erfolgte mittels SPSS 19. Folgende Fälle wurden berechnet: T-Test für alle Messpaare (N = 228) (T-Test für verbundene Stichproben) (lineare) Regression für alle Messpaare T-Test für alle Messungen PiCCO - ICON (N = 216) (T-Test für verbundene Stichproben) (lineare) Regression PiCCO -ICON T-Test für die Mittelwerte PiCCO - ICON (N = 24) (T-Test für eine Stichprobe) (lineare) Regression der Mittelwerte PiCCO -ICON T-Test der Messungen PiCCO - ICON, bei denen Sinusrhythmus vorlag (N = 165) (T-Test für verbundene Stichproben) (lineare) Regression PiCCO -ICON vorlag für die Messpaare, bei denen Sinusrhythmus (lineare) Regression Mittelwerte PiCCO - ICON Sinusrhythmus vorlag für die Messpaare, bei denen T-Test für Werte PiCCO -ICON bei Sinusrhythmus und Thermodilution (N = 35) (T-Test für verbundene Stichproben) (lineare) Regression PiCCO -ICON bei Sinusrhythmus und Thermodilution Die vollständige SPSS Dokumentation ist im Anhang ab seite 58 ff. beigefügt. Auswertung für alle Messpaare Die Auswertung aller Messpaare (N = 228) ergab eine Korrelation von 0,472 mit einer Signifikanz von 0, 000. Für das T ergibt sich ein Wert von 8,901 (95% Konfidenzintervall) mit einer Signifikanz von ebenfalls 0, 000. Für das R 2 erhält man 0,223. Vergleich PiCCO -ICON Für den Vergleich der Messpaare, bei denen PiCCO verwendet wurde (N = 216) ergab sich eine Korrelation von 0,436 mit einer Signifikanz von 32

45 4 ERGEBNISSE p 0, 000. T =8, 073 p 0, 000 (2-seitig). Bei der Berechnung der Regression erhält man für R 2 =0, 190. Mittelwerte aller Messungen In Analogie wurde auch hier die Regression für die Mittelwerte der jeweilichen Patienten berechnet - somit ergibt sich für N =24R 2 =0, 244. Vergleich PiCCO -ICON bei Sinusrhythmus Für N = 165 Messungen, bei denen PiCCO gegen ICON verglichen wurde und die Patienten zum Zeitpunkt der Messung Sinusrhythmus hatten, ergibt sich der Korrelationskoeffizient R = 0, 606 bei einer Signifikanz von p 0, 000 und der Regressionkoeffizient R 2 =0, 367. Mittelwerte PiCCO -ICON bei Sinusrhythmus wurde die Regression berrechnet, R 2 =0, 548. Auch für die Fälle mit Sinusrhytmus Vergleich PiCCO -ICON bei Sinus Rhythmus und Thermodilution Messpaare betrug N = 35, R =0, 640 p 0, 000, R 2 =0, 409 Die Anzahl der 4.4. Bland Altman Plots Die Ergebnisse wurden, wie von Bland und Altmann [4] beschrieben, graphisch ausgewertet. Als Programm wurde hierzu Medcalc verwendet. Abbildung 19 zeigt den Bland Altman Plot für alle Messpaare. In Abbildung 20 sind alle Messpaare von PiCCO und ICON eingetragen, bei denen zusätzlich Sinusrhythmus vorlag. bei Si- Abbildung 21 zeigt den Bland Altman Plot für die Messpaare PiCCO -ICON nusrhythmus und Thermodilution. Abbildung 22 zeigt den Bland Altman Plot für die Mittelwerte der Messungen bei Sinusrhythmus. 33

46 4 ERGEBNISSE Abbildung 19: Bland Altman Plot für alle Fälle mit Sinusrhythmus Abbildung 20: Bland Altman Plot für alle Wertepaare PiCCO - ICON 34

47 4 ERGEBNISSE Abbildung 21: Bland Altman Plot für die prozentuelle Abweichung der beiden Messmethoden Abbildung 22: Bland Altman Plot für die Mittelwerte der Messungen bei Sinusrhythmus 35

48 5 DISKUSSION 5. Diskussion Die Studienlage zu dem dargelegten Thema kann als sehr kontrovers bezeichnet werden. Je nach Studie wird ein sehr starker Zusammenhang zwischen dem invasiv und dem nichtinvasiv gemessenen HZV angegeben [34, 19, 21, 28, 40] oder es konnte keine Übereinstimmung mit etablierten Methoden gefunden werden [24, 12, 38, 26, 37, 7]. Ein weiterer Aspekt ist auch, dass mittlerweile eine Studie, die einen guten Zusammenhang nachgewiesen hatte, bereits zurückgezogen wurde [35]. Lineare Regression Bereits in Abbildung 7 sieht man, dass die Messwerte extrem streuen - R 2 =0, 223. Auch eine weitere Verarbeitung der Daten brachte eher moderate Verbesserungen. Da nur 2 Patienten mit einem anderen Verfahren gemessen wurden, beschränkte sich die weitere Auswertung auf Messpaare PiCCO -ICON, wie in Abbildung 9 dargestellt. Um alle Fälle gleich zu gewichten, wurden für die einzelnen Patienten die jeweiligen Mittelwerte berechnet und miteinander verglichen (Abbildung 10). Auch in dieser Auswertung zeigt sich eine schlechte Übereinstimmung R 2 =0, Nach Meinung der lokalen Intensivmediziner sollte die Tatsache, dass Patienten Sinusrhythmus hatten, einen Einfluss auf die Messgenauigkeit von PiCCO haben. Deshalb wurden auch die Fälle ausgewertet, in denen Patienten Sinusrhythmus hatten. Abbildung 14 zeigt deren Auswertung, in Abbildung 15 wurde die Regression für die jeweiligen Mittelwerte berechnet. Hier zeigt sich die beste Übereinstimmung mit R 2 =0, 548. Da bei Änderungen des SVR oder des Volumenstatus des Patienten die Pulskonturanalyse möglicherweise unpräzise Werte liefert [39] wurden die Fälle in denen ICON direkt mit Thermodilution verglichen wurde ausgewertet, das Ergebnis zeigt Abbildung 17 für alle Einzelwerte und Abbildung 16 für die jeweiligen Mittelwerte mit einem R 2 =0, 436. Korrelation Bei der Berechnung der Korrelation zeigte sich für alle ausgewerteten Fälle dass sich beide Messungen signifikant unterscheiden (R =0, 472 p 0, 000) (T =8, 901 p 0, 001). Für die Fälle bei denen nur PiCCO -ICON verglichen wurden ist das Ergebnis noch etwas deutlicher R =0, 436 p 0, 000. Der Vergleich der Mittelwerte der Messungen fällt nur mäßig besser aus mit R =0, 494. Eine bessere Korrelation ergibt sich für die Fälle, bei denen Sinusrhythmus vorlag. Hier ergibt sich der Korrelationskoeffizient mit 36

49 5 DISKUSSION R =6, 06 p 0, 000. Für die Mittelwerte der Messungen bei Sinusrhythmus erhält man R =0, 74 bzw. R 2 =0, 548. Auch in der Subgruppe von Thermodilution und Sinusrhytmus findet sich keine Steigerung, R =0, 640 p 0, 000, wobei hier die Stichprobenanzahl bei lediglich N =35lag. BlandAltmanPlots Auch die erstellten Bland Altman Plots zeigen sowohl von der Lage her als auch von der Streuung, dass nicht von einer annähernd guten Übereinstimmung gesprochen werden kann (Abbildung 19-22). Human Factors Problematisch ist ein Vergleich einer neuen Methode gegen eine alte Methode, wenn auch diese nicht den Goldstandard darstellt. Durch die Einführung von PiCCO wurde der PAK weit zurückgedrängt und nur noch selten verwendet [32]. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass PiCCO eine gute Alternative zum PAK darstellt [9, 20, 10]. PiCCO liefert eine Reihe von Werten, die, eingebunden in ein Therapiekonzept, zu einem besseren Outcome (weniger Beatmungstage) bei bestimmten Patienten führen können [33]. Einige sehr interessante Untersuchungen zeigen allerdings auch, dass ein großer Faktor in der Effektivität der genannten Messmethoden der Anwender ist. Für die Arbeit mit den zusätzlich gewonnenen Werte bedarf es einer nicht unerheblichen Einarbeitungszeit und die Missinterpretation von Werten führt unter Umständen zuschaden für den Patienten [33][13]. Fallzahl Wie in der Einleitung bereits erwähnt, war eine wesentlich höhere Fallzahl geplant, um das Ergebnis statistisch besser abzusichern. Da die Unterschiede zwischen den Methoden jedoch derart groß sind, kann auch mit einer derart kleinen Stichprobe eine gute Aussage getroffen werden. Auch in der internationalen Literatur, wie z.b. in den zitierten Studien zu diesem Thema wurden ebenfalls Fallzahlen in dieser Größenordnung herangezogen [34]-[40]. Messungen an Intensivpatienten sind stets mit Schwierigkeiten verbunden. Mit Ausnahme von wirklich großen Zentren in Ballungsgebieten ist es nur schwer möglich, eine adäquat große Menge an Patienten in akzeptabler Zeit einzuschließen. 37

50 5 DISKUSSION 5.1. Vergleich mit vorhandener Literatur Tomaske et al. [37] haben ihre Studie an Kindern durchgeführt, und EV mit PAK verglichen, weswegen ein direkter Vergleich nicht möglich ist. Die Autoren haben in ihrer Studie einen prozentuellen Fehler von unter 30% als akzeptabel angesehen. Im Gegensatz dazu wurden für die dargelegte Arbeit, nach Rücksprache mit erfahrenen Intensivmedizinern, eine Abweichung von mehr als 0,5 l als Grenze angesehen. Dies entspricht bei Normwerten von 4,5-5,5 l einer Abweichung von 9,1-11,1 %. Tomaske et al. fanden eine hohe Korrelation zwischen den EV und den PAK Werten (R 2 =0, 89), jedoch betrug der mittlere Fehler 0.66 l, was einem prozentuellen Fehler von 48,9% entspricht. In einer zweiten Studie haben Tomaske et al [38] EV gegen Doppler-Ultraschall Messungen verglichen. Hier fand man eine moderate Regression (R 2 =0, 5544) und einen Fehler von 0,31 l/min. Beide Studien wurden an Kindern mit Pathologien am Herzen durchgeführt. Die Fallzahl von [37] betrug 50 Patienten, für [38] wurden 36 Patienten eingeschlossen. Heringlake et al. [12] verglich prä- gegen postoperativ gemessene CO Werte an 29 Patienten. Als konventionelle Methode wurde Pulmonalarterielle Thermodilution mittels PAK verwendet. Es konnte keine hinreichende Übereinstimmung sowohl zwischen den Messungen als auch kein Hinweis darauf gefunden werden, dass Änderungen während eines cardiochirurgischen Eingriffes zuverlässig erfasst werden. Die Patienten waren hinsichtlich Pathologien am Herzen nicht selektioniert, auch Patienten mit Vorhofflimmer-Arrhythmie (VHFA) wurden eingeschlossen. Raue et al. [26] hat an 30 Patienten mit Sepsis oder Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) PiCCO gegen EV verglichen. Der prozentuelle Fehler betrug 54%. Zoremba et al. [40] hat als einzige Studie EV sowohl mit PiCCO als auch mit dem PAK verglichen. Alle Patienten hatten Sinusrhythmus, und Klappenfehler der Aorten- oder Mitralklappe wurden ausgeschlossen. Hier wurde eine sehr gute Übereinstimmung gefunden, mit einem Fehler von -0,05 und 0,22 l/min. Schmidt et al. [28] vergleicht EV mit Doppler-Ultraschall Untersuchungen an 37 Patienten. Hier wurde eine gute Korrelation (R 2 =0, 8) sowie ein geringer Fehler (0,18 l/min) gefunden. Der prozentuelle Fehler lag bei 29%. Patienten mit Klappenvitien und VHFA wurden ausgeschlossen. Osthaus et al. [21] führten ihre Messungen an 6 Wochen alten Schweinen durch. Insgesamt 38

51 5 DISKUSSION wurden 169 Messpaare erhoben. Es wurde eine gute Korrelation (R =0, 82) gefunden und gezeigt, dass EV hohe CO Werte über- und niedrige unterschätzt. Norozi et al. [19] haben CO Messungen nach dem Fick schen Prinzip mit EV bei 32 Kindern mit angeborenem Herzfehler verglichen und fanden eine sehr gute Korrelation (R 2 = 0, 94). Die Publikation von Suttner et al. [34] wurde zurückgezogen. Auch hier wurden Patienten mit Klappenvitien, VHFA und Schrittmachern ausgeschlossen Zusammenfassend kann gesagt werden, dass all jene Studien, die eine gute Übereinstimmung gefunden haben, Patienten mit Pathologien am Herzen (Klappenfehler, Vorhofflimmerarrythmie, Schrittmacher) ausgeschlossen haben [34, 19, 21, 28, 40]. Publikationen, die einen schlechten Zusammenhang zwischen der invasiven Methode und der nicht-invasiven Methode gefunden haben, schließen solche Patienten jedoch ein [24, 12, 38, 26, 37, 7]. Auch bei dieser Studie konnte gezeigt werden, dass die Subgruppe mit Sinusrhythmus eine deutlich höhere Korrelation (0, 472 versus 0, 740) bzw. Regression (0, 223 versus 0, 548) als das Gesamtergebnis aller Messungen aufweist. Von allen zitierten Studien wurde hier das am wenigsten selektionierte Patientengut untersucht. Eingeschlossen waren sowohl Traumapatienten als auch Patienten nach Cardio Pulmonaler Reanimation sowie Patienten mit Sepsis. In diesem Kontext und in Zusammenschau mit der vorliegenden Literatur erscheinen die Ergebnisse plausibel Ausblick Die durchgeführte Studie zeigt klar, dass für das untersuchte Patientengut kein nachweisbarer Zusammenhang zwischen dem etablierten Verfahren und der relativ neuen, nichtinvasiven Methode zur Bestimmung des HZV besteht. Die Abweichungen sind sowohl von der Lage als auch von der Streuung nicht tolerierbar. Die Verwendung eines solchen nichtinvasiven Gerätes muss in Hinblick auf die Messergebnisse kritisch hinterfragt werden, Therapieentscheidungen dürfen nicht alleinig auf der Verwendung dieses Gerätes basieren. Möglicherweise liefert die neue Methode bei ausgesuchten Patienten zuverlässige Werte. Es ist notwendig, gezielt Studien durchzuführen, die den Einfluss der Grunderkrankung der Patienten und des Herzrhythmus untersuchen. 39

52 Literatur Literatur [1] Pschyrembel Klinisches Wörterbuch. Walter DeGruyter, Berlin [u.a.], 259., neu bearbeitete auflage edition, [2] D. P. Bernstein and H. J. M. Lemmens. Stroke volume equation for impedance cardiography. Medical Biological Engineering Computing, 43(4): , July PMID: [3] D. P. Bernstein and M. J. Osypka. Apparatus and method for determining an approximation of the stroke volume and the cardiac output of the heart. US Patent B2, Jan [4] J. M. Bland and D. G. Altman. Statistical methods for assessing agreement between two methods of clinical measurement. Lancet, 1(8476): , Feb PMID: [5] G. B. Christian Bauer, Bernhard Brenner. Physiologie. Thieme, Stuttgart, 5. edition, [6] A. F. Connors, T. Speroff, N. V. Dawson, et al. The effectiveness of right heart catheterization in the initial care of critically ill patients. support investigators. The Journal of the American Medical Association, 276(11). [7] L. A. Critchley, A. Lee, and A. M. Ho. A critical review of the ability of continuous cardiac output monitors to measure trends in cardiac output. Anesthesia and Analgesia, 111(5): , Nov PMID: [8] N. Gassanov, E. Caglayan, A. Nia, E. Erdmann, and F. Er. Hemodynamic monitoring in the intensive care unit: pulmonary artery catheter versus PiCCO. Deutsche Medizinische Wochenschrift (1946), 136(8): , Feb PMID: [9] O. Goedje, K. Hoeke, M. Lichtwarck-Aschoff, et al. Continuous cardiac output by femoral arterial thermodilution calibrated pulse contour analysis: comparison with pulmonary arterial thermodilution. Crit Care Med, 27:2407,2412, PMID: [10] P. S. Halvorsen, A. Espinoza, R. Lundblad, et al. Agreement between PiCCO pulsecontour analysis, pulmonal artery thermodilution and transthoracic thermodilution during off-pump coronary artery by-pass surgery. Acta Anaesthesiologica Scandinavica, 50(9). 40

53 Literatur [11] W. F. Hamilton, J. W. Moore, et al. Simultaneous determination of the pulmonary and systemic circulation times in man and of a figure related to the cardiac output. American Journal of Physiology Legacy Content, 84(2). [12] M. Heringlake, U. Handke, T. Hanke, et al. Lack of agreement between thermodilution and electrical velocimetry cardiac output measurements. Intensive Care Medicine, 33(12). [13] T. Iberti, E. Fischer, A. Leibowitz, et al. A multicenter study of physicians knowledge of the pulmonary artery catheter. pulmonary artery catheter study group. JAMA, 264:2928,2932, [14] R. Kories. Taschenbuch der Elektrotechnik : Grundlagen und Elektronik. Deutsch, Frankfurt M., 9., korrigierte Aufl. edition, [15] W. G. Kubicek, R. P. Patterson, and D. A. Witsoe. Impedance cardiography as a noninvasive method of monitoring cardiac function and other parameters of the cardiovascular system. Annals of the New York Academy of Sciences, 170(2): , DOI: /j tb17735.x. [16] F. R. Lewis, V. B. Elings, S. L. Hill, and J. M. Christensen. The measurement of extravascular lung water by thermal-green dye indicator dilution. Annals of the New York Academy of Sciences, 384: , PMID: [17] D. E. Miller, W. L. Gleason, and H. D. McIntosh. A comparison of the cardiac output determination by the direct fick method and the dye-dilution method using indocyanine green dye and a cuvette densitometer. The Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 59: , Feb PMID: [18] J. H. Nagel, L. Y. Shyu, S. P. Reddy, et al. New signal processing techniques for improved precision of noninvasive impedance cardiography. Annals of Biomedical Engineering, 17(5). [19] K. Norozi, C. Beck, W. A. Osthaus, et al. Electrical velocimetry for measuring cardiac output in children with congenital heart disease. British Journal of Anaesthesia, 100(1). [20] M. Ostergaard, J. Nielsen, J. P. Rasmussen, and P. G. Berthelsen. Cardiac outputpulse contour analysis vs. pulmonary artery thermodilution. Acta Anaesthesiologica Scandinavica, 50(9): , Oct PMID:

54 Literatur [21] W. A. Osthaus, D. Huber, C. Beck, et al. Comparison of electrical velocimetry and transpulmonary thermodilution for measuring cardiac output in piglets. Paediatric Anaesthesia, 17(8). [22] Osypka Medical GmbH, Berlin Germany. Gebrauchsanweisung Nichtinvasives Kardiometer, [23] G. Panigrahi, A. Pedersen, and H. Boudoulas. Hemodynamics in acute myocardial infarction the use of impedance cardiography. Journal of Medicine, 14(5-6): , PMID: [24] H. Petter, A. Erik, E. Björn,andR.Göran. Measurement of cardiac output with noninvasive aesculon impedance versus thermodilution. Clinical Physiology and Functional Imaging, 31(1):39 47, Jan PMID: [25] Pulsion Medical Systems AG, Stahlgrubing Germany. Gebrauchsanweisung und Produktinformation PiCCO plus, 5.1 edition, [26] W. Raue, M. Swierzy, G. Koplin, and W. Schwenk. Comparison of electrical velocimetry and transthoracic thermodilution technique for cardiac output assessment in critically ill patients. European Journal of Anaesthesiology, 26(12): , Dec PMID: [27] D. A. Reuter, C. Huang, T. Edrich, et al. Cardiac output monitoring using indicatordilution techniques: basics, limits, and perspectives. Anesthesia and Analgesia, 110(3). [28] C. Schmidt, G. Theilmeier, H. Van Aken, et al. Comparison of electrical velocimetry and transoesophageal doppler echocardiography for measuring stroke volume and cardiac output. British Journal of Anaesthesia, 95(5). [29] H. Schuster and H. Trappe. EKG-Kurs für Isabel. Thieme, Stuttgart ;;New York, 4., neubearb. aufl. edition, [30] W. Seibt. Physik für Mediziner. Thieme, Stuttgart, New York, 6., unveränderte. auflage edition, [31] G. N. Stewart. Researches on the circulation time and on the influences which affect it. The Journal of Physiology, 22(3): , Nov PMID: [32] H. W. Striebel. Anästhesie Intensivmedizin Notfallmedizin. Schattauer Verlag für 42

55 Literatur Medizin und Naturwissenschaft, Frankfurt am Main-Höchst, ISBN: [33] H. Stubbe, C. Schmidt, and F. Hinder. Invasives kreislaufmonitoring - vier methodenimvergleich. Anaesthesiologie Intensivmedizin Notfallmedizn Schmerztherapie, 41(09):550,555, PMID: [34] S. Suttner, T. Schöllhorn, J. Boldt, et al. Noninvasive assessment of cardiac output using thoracic electrical bioimpedance in hemodynamically stable and unstable patients after cardiac surgery: a comparison with pulmonary artery thermodilution. Intensive Care Medicine, 32(12). [35] S. Suttner, T. Schöllhorn, J. Boldt, et al. Retraction note: Noninvasive assessment of cardiac output using thoracic electrical bioimpedance in hemodynamically stable and unstable patients after cardiac surgery: a comparison with pulmonary artery thermodilution. Intensive Care Medicine, 37(7). [36] H. J. Swan, W. Ganz, J. Forrester, et al. Catheterization of the heart in man with use of a flow-directed balloon-tipped catheter. The New England Journal of Medicine, 283(9). [37] M. Tomaske, W. Knirsch, O. Kretschmar, et al. Cardiac output measurement in children: comparison of aesculon cardiac output monitor and thermodilution. British Journal of Anaesthesia, 100(4). [38] M. Tomaske, W. Knirsch, O. Kretschmar, et al. Evaluation of the aesculon cardiac output monitor by subxiphoidal doppler flow measurement in children with congenital heart defects. European Journal of Anaesthesiology, 26(5). [39] C. Wiesenack, C. Fiegl, A. Keyser, et al. Assessment of fluid responsiveness in mechanically ventilated cardiac surgical patients. Eur J Anaesthesiol, 22:658,665, PMID: [40] N. Zoremba, J. Bickenbach, B. Krauss, et al. Comparison of electrical velocimetry and thermodilution techniques for the measurement of cardiac output. Acta Anaesthesiologica Scandinavica, 51(10). 43

56 A. Case Report Form CASE REPORT FORM Vergleich nicht-invasiver Cardiac Output Messung vs Invasiver Cardiac Output Messung Version: 2.3 Datum: Freigabe:Mödo Patienteninitialen: M W Geburtsdatum: Start der Messungen: Uhrzeit: Protokollnummer Körperoberfläche (m²): Körpergröße (cm): Start Gewicht Gemessen (kg): Ja Nein Anamnestisch (kg): Ja Nein Alter (j): BMI: Invasive Messung: Picco Pulmonaliskatheter Einschlusskriterien: Alter > 18 Jahre Invasive Cardiac Output Messung vorhanden Ausschlusskriterien Ja Nein Ja Nein Kontraindikationen lt. Gebrauchsanweisung Defibrillation zum Zeitpunkt der Messung Patient Schwanger Großflächige Verbrennungen links-thorakal und am Hals Starkes Schwitzen des Patienten Patient ist sehr unruhig (starke Eigenbewegungen, Zittern) Ja Nein Ja Nein Ja Nein Ja Nein Ja Nein Ja Nein Vorbereitungen: Kleben der 4 Standart EKG Elektroden wie in der Abbildung 1 ersichtlich: A: etwa 5 cm über Halsansatz links B: Halsansatz links C: untere linke Thoraxseite, auf Höhe des Xiphoids D: untere linke Thoraxseite, etwa 10 bis 15 cm unterhalb des Xiphoids Abbildung 1 Invasive vs nicht-invasive CO Messung 1/2 44

57 Messungen: Gemessene Werte Invasive Messmethode Datum / Uhrzeit CO (l/min) HR (bpm) SV (ml) SVV CI GewÄnderung Katecholamine Thorax Drain NaCl Temp Probleme 1. JA NEIN JA NEIN JA NEIN 2. JA NEIN JA NEIN JA NEIN 3. JA NEIN JA NEIN JA NEIN 4. JA NEIN JA NEIN JA NEIN 5. JA NEIN JA NEIN JA NEIN 6. JA NEIN JA NEIN JA NEIN 7. JA NEIN JA NEIN JA NEIN 8. JA NEIN JA NEIN JA NEIN 9. JA NEIN JA NEIN JA NEIN 10. JA NEIN JA NEIN JA NEIN 11. JA NEIN JA NEIN JA NEIN Messwerte Icon: Aus Gründen der Datensicherheit bitte hier manuell eintragen! Datum / Uhrzeit CO (l/min) HR (bpm) SV (ml) SVV CI Probleme Sinus Rhythmus 1. JA NEIN JA NEIN 2. JA NEIN JA NEIN 3. JA NEIN JA NEIN 4. JA NEIN JA NEIN 5. JA NEIN JA NEIN 6. JA NEIN JA NEIN 7. JA NEIN JA NEIN 8. JA NEIN JA NEIN 9. JA NEIN JA NEIN 10. JA NEIN JA NEIN 11. JA NEIN JA NEIN Invasive vs nicht-invasive CO Messung 2/2 45

58 B. Studienprotokoll Studienprotokoll Vergleich Nicht-invasiver Cardiac Output Messung versus Invasiver Cardiac Output Messung Version: 2.1 Datum: Freigabe:Mödo Diplomant: Michael Möderndorfer Prüfer: Ao. Univ-Prof. Dr. med. univ. Gerhard Prause Lokaler Betreuer: Dr. med. univ. Andreas Münch Studienprotokoll Nichtinvasive CO Messung 1/12 Inhalt Einleitung...3 Ziel...3 Dauer...3 Rahmenbedingungen...4 Messmethoden...4 Einschluss/Ausschlusskriterien...4 Durchführung...6 Weitere Einstellungen ICON...7 Invasive Messung ohne Kalibrierung (e.g. Swan Ganz Katheter)...7 Kontinuierliche Aufzeichnung der Messwerte auf der ICU...7 Invasive Messung mit Kalibrierung (e.g. PICCO )...8 Anzahl der Messungen...8 Dauer der Messungen...8 Ablage der CRF s...8 Erhobene Daten...9 Einholen der Einwilligung...9 Einholen der Einwilligung, wenn der Patient bereits verlegt wurde...9 Statistik...10 Fallzahlabschätzung...10 Abkürzungsverzeichnis...10 Entscheidungsbaum...12 Studienprotokoll Nichtinvasive CO Messung 2/12 46

59 Inhalt Einleitung...3 Ziel...3 Dauer...3 Rahmenbedingungen...4 Messmethoden...4 Einschluss/Ausschlusskriterien...4 Durchführung...6 Weitere Einstellungen ICON...7 Invasive Messung ohne Kalibrierung (e.g. Swan Ganz Katheter)...7 Kontinuierliche Aufzeichnung der Messwerte auf der ICU...7 Invasive Messung mit Kalibrierung (e.g. PICCO )...8 Anzahl der Messungen...8 Dauer der Messungen...8 Ablage der CRF s...8 Erhobene Daten...9 Einholen der Einwilligung...9 Einholen der Einwilligung, wenn der Patient bereits verlegt wurde...9 Statistik...10 Fallzahlabschätzung...10 Abkürzungsverzeichnis...10 Entscheidungsbaum...12 Studienprotokoll Nichtinvasive CO Messung 2/12 Einleitung Die Messung des Cardiac Output (CO) ist ein invasives Verfahren für die Patienten. Je nach Methode werden zur Messung zentrale Zugänge benötigt, die Messmethoden müssen immer wieder kalibriert werden. Bei anderen Methoden wird in den Lungenarterien ein Ballon aufgeblasen um Drücke zu messen, was einer kurzfristigen Lungenembolie gleich kommt. Seit einiger Zeit besteht auch die Möglichkeit, den Cardiac Output nicht-invasiv zu messen. Dies funktioniert über eine Bioimpedanz-Messung am Thorax. Diese Messmethode benötigt keine Kalibrierung, für den Patienten sind somit keine zusätzlichen invasiven Maßnahmen notwendig. Ein weiterer Vorteil ist die Möglichkeit, die Messwerte praktisch kontinuierlich aufzuzeichnen und elektronisch weiterzuverarbeiten. An der Universitätsklinik Graz ist dieses Verfahren derzeit nicht im Einsatz. Einige Krankenhäuser, wie etwa die Barmherzigen Brüder Marschallgasse Graz haben bereits ganz auf eine invasive Cardiac Output Messung zugunsten der nicht-invasiven Methode verzichtet. Es gibt einige internationale Studien, die invasive mit nicht-invasiven Methoden verglichen haben, auch zu dem hier verwendeten Gerät. Hierbei wurde jedoch teilweise mit geringen Patientenzahlen (etwa 38) gearbeitet. Die Studien, die zu diesem Thema durchgeführt wurden, zeigten eine gute Korrelation der neuen Methode mit den etablierten Verfahren. Ziel Es soll gezeigt werden, dass der Nicht-invasiv gemessene Cardiac Output (CO) hinreichend genaue Werte liefert. Als Vergleichswerte dienen diejenigen Werte, die mittels invasiver CO Messung erhoben werden. Hinreichend genau meint, dass der Unterschied zwischen beiden Methoden klinisch nicht relevant sein darf. Nach Angaben von Intensivmedizinern auf der ICU am Universitätsklinikum Graz ist eine Abweichung etwa bei der PICCO Methode von +- 0,5l/min klinisch nicht relevant, ausgehend von einem Normwert von 4,5l /min stellt das eine Abweichung von +-12% dar. Dauer Die Messungen enden mit Ende Juni Es sollen 70 Patienten in die Studie eingeschlossen werden. Studienprotokoll Nichtinvasive CO Messung 3/12 47

60 Rahmenbedingungen Die Studie wird an der Anästhesiologischen Intensivstation am Universitätsklinikum Graz durchgeführt. Der dortige Ansprechpartner ist OA. Dr. Andreas Münch. Mit ihm wurden die Rahmenbedingungen und die Art der Durchführung besprochen. Auf der Intensivstation wird es eine allgemein zugängliche Studienmappe geben, in der alle Dokumente diese Studie betreffend vorhanden sein werden. Zusätzlich befinden sich dort auch ein USB Stick mit einer elektronischen Ausgabe der entsprechenden Dokumente. Messmethoden Alle nicht-invasiven Messungen werden mittels ICON der Firma Osypka Medical durchgeführt. Das Gerät speichert die gemessenen Werte in einem internen Speicher ab. Aus Gründen der Datensicherheit werden die Werte zum Zeitpunkt der Messung jedoch auch manuell vom Display abgeschrieben. Welche Art der invasiven Messung der Patient benötigt, ergibt sich aus den intensivmedizinischen Anforderungen, die jeweilige Art der invasiven Messung ist im CRF Bogen zu vermerken. Einschluss/Ausschlusskriterien Eingeschlossen werden alle Patienten, die aufgrund intensivmedizinischer Notwendigkeit einer invasiven CO Messung bedürfen. Weiters die Ein und Ausschlusskriterien: Einschlusskriterien: Alter > 18 Jahre Invasive Cardiac Output Messung vorhanden Ausschlusskriterien Kontraindikationen lt. Gebrauchsanweisung Defibrillation zum Zeitpunkt der Messung Gravidität Großflächige Verbrennungen links-thorakal und am Hals Starkes Schwitzen des Patienten Patient ist sehr unruhig (starke Eigenbewegungen, Zittern) Studienprotokoll Nichtinvasive CO Messung 4/12 Weitere Kriterien sind, die Möglichkeit die 4 Standard EKG Elektroden am Patienten anbringen zu können, d.h. links-thorakale Verbrennungen und starkes schwitzen stellen ebenfalls Ausschlusskriterien dar. Ist der Patient extrem unruhig, könnte dies ebenfalls die Messwerte verfälschen und ist ebenso ein Ausschlusskriterium. Alle Indikationen und Kontraindikationen sind im CRF aufgeführt und dort für den jeweiligen Patienten zu erheben. Ist ein Einschlusskriterium nicht gegeben oder ein Ausschlusskriterium vorhanden, ist keine Messung vorzunehmen und der Patient nimmt nicht an der Studie teil. Des weiteren muss versucht werden, einen möglichst großen Bereich an möglichen CO Werten abzudecken. So sind Patienten zu Zeitpunkten, an denen ein besonders hoher oder niedriger CO zu erwarten ist zu vermessen (in Absprache mit dem diensthabenden Arzt an der ICU und dem Pflegepersonal) Studienprotokoll Nichtinvasive CO Messung 5/12 48

61 Durchführung Eine Messung mit dem Gerät ICON darf nur durchführen, wer lt. MPG eingeschult ist und im Medizinproduktebuch entsprechend aufgeführt ist. Bei allen Tätigkeiten an Patienten muss medizinisches Fachpersonal anwesend sein und die Tätigkeiten beaufsichtigen. Erfüllt der Patient die Kriterien für die Teilnahme an der Studie, kann mit den Messungen begonnen werden. Für jeden Patienten ist ein CRF anzulegen und die erste Seite vollständig auszufüllen. Der Patient wird nur durch seine Initialen und sein Geburtsdatum gekennzeichnet. Für jede weitere Datenverarbeitung wird lediglich die Protokollnummer verwendet, die sich auf dem jeweiligen CRF befindet. Anschließend werden an dem Patienten die EKG Elektroden für die Messung angebracht. Hierfür ist jeweils der Typ an EKG Elektroden zu verwenden, die schon für die Ableitung des Monitor EKGs verwendet werden. Anschließen des ICON wie in der Bedienungsanleitung bzw. auf dem CRF angegeben und in Betrieb nehmen. Eingabe der Patientendaten: Gewicht, Körpergröße, Geschlecht und Patientenalter. Zusätzlich ist zu kontrollieren, ob das Datum und die Uhrzeit korrekt eingestellt sind. Siehe hierzu auch Gebrauchsanweisung S. 25 ff. Das Gerät ist nach Möglichkeit im Netzbetrieb zu verwenden. Der Akku hält für ca. 2 Stunden lt. Hersteller. Ein Entscheidungsbaum befindet sich im Anhang. Es müssen von jedem Patienten gleich viele Wertepaare vorliegen, um eine Verfälschung der Statistik zu vermeiden. So ist es in der Messphase anzustreben, möglichst viele Wertepaare pro Patient zu generieren. In Absprache mit der ICU werden bei Verfahren mit der Notwendigkeit zur Kalibrierung 3 Kalibrierungen pro Tag vorgenommen. Somit ergeben sich pro Patient und Tag 3 Wertepaare bei einer Einschlussdauer von 5 Tagen maximal 15 Wertepaare. Werden die Werte kontinuierlich parallel erfasst (linke Seite des Entscheidungsbaumes), werden diese statistisch anders ausgewertet bzw. werden 3 Wertepaare pro Tag herausgenommen und mit eingerechnet. Diese Langzeit Messungen geben Auskunft über den Verlauf; die Einzelmessungen (Stichproben) liefern Aussagen über die Genauigkeit. Studienprotokoll Nichtinvasive CO Messung 6/12 Weitere Einstellungen ICON Weitere Einstellungen sind nur in Verbindung mit der Gebrauchsanleitung durchführen. Es ist darauf zu achten, dass die Mittelwertbildung im Gerät (Betriebsanleitung S.28) mit der an der invasiven Messung (etwa PICCO ) übereinstimmt. Eine Beat to Beat Messung ist nicht anzustreben, da nicht gewährleistet werden kann, dass derselbe Herzschlag vermessen wird. Der Mittelwert muss über mindestens 10 Herzschläge gebildet werden. Das Aufnahme-Intervall muss auf 10s gestellt sein, um zu gewährleisten dass die Messung auch im internen Datenspeicher möglichst zeitnah zu dem Ablesen des invasiven Wertes erfolgt. Anschließend ist die Messung zu starten und die invasive Messung vorzubereiten. Invasive Messung ohne Kalibrierung (e.g. Swan Ganz Katheter) Handelt es sich um eine kontinuierliche Messung ohne die Notwendigkeit eines Abgleichs, so kann der Wert abgelesen werden sobald ICON in Betrieb ist. Es ist darauf zu achten, dass beim Ablesen des Wertes vom ICON eine gute Signalqualität vorliegt (siehe hierzu Gebrauchsanleitung S. 73 ff). Beide Werte müssen möglichst gleichzeitig abgelesen werden. Kontinuierliche Aufzeichnung der Messwerte auf der ICU Werden die Messwerte einer invasiven Messmethode automatisch im EDV System der ICU gespeichert, stellt dies einen deutlichen Vorteil in Hinsicht auf die Datengenerierung dar. In diesem Fall ist das ICON bei dem Patienten mit einem Messintervall von 10min zu belassen. Es genügt dann die Werte aus dem ICON einmal alle 24h auszulesen. Die Werte aus der Erfassung auf der ICU werden durch einen auf das System geschulten Mitarbeiter ausgelesen und in Form eines Excel Sheet s abgespeichert. Aus Gründen der Datensicherheit ist auch ein Ausdruck der Messergebnisse beider Methoden anzufertigen und dem CRF des jeweiligen Patienten anzuheften. Hierbei ist die Seitenanzahl auf den CRF s zu korrigieren. Studienprotokoll Nichtinvasive CO Messung 7/12 49

62 Invasive Messung mit Kalibrierung (e.g. PICCO ) Handelt es sich um ein System mit der Notwendigkeit zur Eichung, ist ein Zeitpunkt abzuwarten, an dem das Gerät kalibriert werden muss (in Absprache mit dem diensthabenden Arzt an der ICU). Das ICON muss zum Zeitpunkt der Kalibrierung bereits vollständig einsatzbereit sein und eine gute Signalqualität liefern (siehe hierzu Gebrauchsanleitung S. 73 ff). Wird lediglich ein Patient gleichzeitig vermessen, kann das Gerät auch kontinuierlich bei diesem Patienten verbleiben. Als Aufnahme Intervall ist hierzu die Einstellung 10 Minuten zu wählen (Siehe Gebrauchsanweisung S. 29 ff.). Die von dem Patienten erhobenen Werte sind in der Patientenakte vermerkt, und aus dieser laufend in das CRF zu übertragen. Die vom PICCO aufgezeichnete Temperatur der injizierten Kochsalzlösung ist im CRF einzutragen Anzahl der Messungen Um eine große Vielzahl an Daten zu gewinnen, kann derselbe Patient auch mehrfach gemessen werden. Dies ist in Abstimmung mit den Tagesabläufen an der ICU sowie der medizinischen Notwendigkeit einer ggf. nötigen Kalibration der invasiven Messung durchzuführen. Bei Patienten, bei denen der CO invasiv-kontinuierlich gemessen wird (ohne die Möglichkeit die Werte aus dem EDV System der ICU auslesen zu können), können beliebig viele Werte erhoben werden (siehe auch Punkt Kontinuierliche Aufzeichnung der messwerte auf der ICU ). Hierzu wird das ICON bei dem Patienten belassen und via Netzteil an die Stromversorgung angeschlossen. Überschreitet die Anzahl der Messungen, die auf dem CRF zur Verfügung stehenden Eingabefelder, so ist die Seite 2 des CRF neu auszudrucken und dem CRF des Patienten anzuheften. In der Fußnote ist dann die Anzahl der Seiten entsprechend zu korrigieren (von 2 auf 3 ). Die CRF s sind der jeweiligen Patientenakte an der ICU beizulegen solange die Messungen laufen. Die Möglichkeit zu drucken besteht direkt auf der ICU. Dauer der Messungen Jeder Patient wird maximal 5 Tage vermessen. Grundsätzlich ist es anzustreben eine möglichst große Anzahl an Wertepaaren pro Patient zu generieren, jedoch immer unter der Voraussetzung die Abläufe an der ICU nicht zu stören. Ablage der CRF s Wurden die Messungen bei einem Patienten abgeschlossen, werden die CRF s in den Studienordner unter abgeschlossene Messungen abgelegt. Der Studienordner befindet sich im Schwesternstützpunkt. Zum nächst möglichen Zeitpunkt werden die CRF s vom Studienleiter in Studienprotokoll Nichtinvasive CO Messung 8/12 die Protokollmappe eingeheftet. Die Protokollmappe befindet sich verschlossen im Spind des Studienleiters und sind somit niemandem zugänglich. Erhobene Daten Neben dem Cardiac Output werden auch noch andere Daten von dem jeweiligen Patienten erhoben. Diese sind auf dem CRF angeführt. Eine Reihe von Messwerten liefert der ICON standardmäßig. Je nach ihrem Vorhandensein werden sie auch von der invasiven Methode aufgezeichnet. Der Cardiac Index (CI) wird errechnet aus dem CO bezogen auf die Körperoberfläche (KOF). Die KOF ergibt sich aus den Werten die im CRF eingetragen sind (Geschlecht, Körpergröße, Gewicht) und wird aus Tabellen entnommen. Zusätzliche Abfragepunkte wie etwa Katecholamingabe dienen einer eventuell später durchzuführenden Subgruppenanalyse. Es handelt sich um Faktoren, die die Messung im Verlauf oder grundsätzlich verfälschen könnten. Einholen der Einwilligung Nachdem ein Patient seine Geschäftsfähigkeit wieder erlangt hat, informiert die ICU den Studienleiter. Darauf hin erfolgt das Aufklärungsgespräch mit dem Patienten durch einen Arzt an der ICU im Beisein des Studienleiters. Dem Patienten wird das Einverständnisprotokoll ausgehändigt. Willigt ein Patient nicht ein, so werden die von ihm erhobenen Messdaten verworfen. Verstirbt ein Patient, so können die Daten verwendet werden. Über das Versterben eines Studienteilnehmers wird der Studienleiter informiert, da dann die Aufklärung nicht erfolgten kann; dies wird am Aufklärungsbogen des Patienten vermerkt. Einholen der Einwilligung, wenn der Patient bereits verlegt wurde Wurde ein Patient bereits vor Erlangen der Geschäftsfähigkeit in ein peripheres Spital verlegt, so muss versucht werden in diesem Krankenhaus einen Arzt mit jus practicandi zu bitten, die Aufklärung durchzuführen. Der Aufklärungsbogen ist via zu übermitteln und retour an die ICU zu faxen, zu Handen des Studienleiters Michael Möderndorfer Fax Nr: 0316 / Kann von einem Patienten keine Einwilligung eingeholt werden, so können seine Daten nicht verwendet werden. Die elektronische Form des Aufklärungsbogens befindet sich wie alle Dokumente zur Studie auf dem dem Studienordner beiliegenden USB Stick. Studienprotokoll Nichtinvasive CO Messung 9/12 50

63 Statistik Die Auswertung erfolgt wie in der Publikation von Bland & Altmann beschrieben (Statistical Methods for Assessing Agreement Between two methods of clinical measurement Lancet, 1986; i: ). Weiters wird ein T-Test für paarweise verbundene Stichproben durchgeführt. Die erhobenen CO Werte werden auf Normalverteilung getestet. Als Statistikprogramm wird SPSS16 verwendet. Zusätzlich ist ein Äquivalenztest vorgesehen um nicht nur ein sich nicht unterscheiden sondern auch eine Äquivalenz beider Methoden belegen bzw. widerlegen zu können. Fallzahlabschätzung Die Fallzahlabschätzung erfolgte mittels Berechnung unter Einbeziehung folgender Parameter: (T-Test für paarweise verbundene Stichproben) Mean diff. 0,35 Std. deviation 0,78 Power 80 0,05 Daraus ergibt sich für n = 67 Die eingesetzten Werte beruhen auf Annahmen, basierend auf den Publikationen Comparison of electrical velocimetry and thermodilution techniques for the measurement of cardiac output von N. Zoremba et. al. und Noninvasive assessment of cardiac output using thoracic electrical bioimpetance in hemodynamically stabel and unstable patients after cardiac surgery: a comparison with pulmonary artery thermodilution von S. Stuttner et al Es erfolgt eine Datenanalyse in Abstimmung mit den Rahmenbedingungen die im Methodenseminar zusammen mit Prof. Schimeck erarbeitet werden. Die Diplomarbeit wird im Rahmen des Methodenseminars vorgestellt und die entsprechenden statistischen Verfahren erarbeitet. Abkürzungsverzeichnis ICU Intensive Care Unit CO Cardiac Output CI Cardiac Index KOF Körperoberfläche CRF Case Report Form = der Prüfbogen für jeden Patienten Studienprotokoll Nichtinvasive CO Messung 10/12 MPG Medizin Produkte Gesetz EDV Elektronische Datenverarbeitung Studienprotokoll Nichtinvasive CO Messung 11/12 51

64 Entscheidungsbaum Studienprotokoll Nichtinvasive CO Messung 12/12 52

65 C. Einwilligungsformular Vergleich Invasiver versus Nichtinvasiver Cardiac Index Messung Version 1.2 vom Patienteninformation und Einwilligungserklärung zur Teilnahme an der klinischen Studie Vergleich Invasiver versus Nicht-invasiver Cardiac Index Messung Sehr geehrte Teilnehmerin, sehr geehrter Teilnehmer! Sie haben im Rahmen ihres Aufenthaltes auf der Intensivstation an einer Studie teilgenommen Die Aufklärung darüber erfolgt in einem ausführlichen ärztlichen Gespräch. Ihre Teilnahme an dieser klinischen Prüfung erfolgt freiwillig. Sie können jederzeit ohne Angabe von Gründen aus der Studie ausscheiden. Die Ablehnung der Verwendung ihrer Daten aus dieser Studie hat keine nachteiligen Folgen für Ihre medizinische Betreuung. Klinische Studien sind notwendig, um verlässliche neue medizinische Forschungsergebnisse zu gewinnen. Unverzichtbare Voraussetzung für die Durchführung einer klinischen Studie ist jedoch, dass Sie Ihr Einverständnis zur Teilnahme an dieser klinischen Studie schriftlich erklären. Bitte lesen Sie den folgenden Text als Ergänzung zum Informationsgespräch mit Ihrem Arzt sorgfältig durch und zögern Sie nicht Fragen zu stellen. Bitte unterschreiben Sie die Einwilligungserklärung nur - wenn Sie Art und Ablauf der klinischen Studie vollständig verstanden haben, - wenn Sie bereit sind, der Verwendung ihrer Daten zuzustimmen und - wenn Sie sich über Ihre Rechte als Teilnehmer an dieser klinischen Studie im klaren sind. Zu dieser klinischen Studie, sowie zur Patienteninformation und Einwilligungserklärung wurde von der zuständigen Ethikkommission eine befürwortende Stellungnahme abgegeben. 1. Was ist der Zweck der klinischen Studie? Der Zweck dieser klinischen Studie ist es zwei unterschiedliche Verfahren zu vergleichen. Bei kritisch kranken Patienten ist es notwendig die Menge an Blut, die das Herz pro Minute (=Herzzeitvolumen) durch den Körper pumpt, zu messen. Bezogen auf die Körperoberfläche erhält man so den so genannten Cardiac Index Bislang war dies nur mittels Messung innerhalb des Körpers (invasiv) möglich. Seit einiger Zeit gibt es auch die Möglichkeit diese Werte auch ohne jeglichen Eingriff in den Körper zu erheben (nichtinvasiv). In dieser Studie werden beide Verfahren verglichen um zu zeigen dass das neue Verfahren hinreichend genaue Werte liefert. Seite 1 von 4 Vergleich Invasiver versus Nichtinvasiver Cardiac Index Messung Version 1.2 vom Wie läuft die klinische Studie ab? Diese klinische Studie wird an der Anästhesiologischen Intensivstation des Universitätsklikums Graz durchgeführt und es werden insgesamt ungefähr 70 Personen daran teilnehmen. Ihre Teilnahme an dieser klinischen Studie hat ca. 5 Tage gedauert Folgende Maßnahmen werden ausschließlich aus Studiengründen durchgeführt: Es wurden ihnen 4 Standart EKG (=Elektrokardiogramm) Elektroden aufgeklebt über die das Gerät seine Messwerte erhält. Es sind dies dieselben Elektroden über die auch ihre Herzfrequenz standartmäßig abgeleitet werden. 3. Worin liegt der Nutzen einer Teilnahme an der Klinischen Studie? Sie haben persönlich aus dieser Studie keinen Nutzen gezogen. Durch diese Studie können zukünftig bestimmten Patienten invasive Eingriffe erspart bleiben, und somit auch die Risiken die diese Eingriffe mit sich bringen würden. 4. Gibt es Risiken, Beschwerden und Begleiterscheinungen? Durch die Teilnahme an der Studie wurden sie keinerlei Risiken ausgesetzt 5. Zusätzliche Einnahme von Arzneimitteln? Sie haben keinerlei zusätzliche Arzneimittel im Zuge dieser Studie erhalten 6. Hat die Teilnahme an der klinischen Studie sonstige Auswirkungen auf die Lebensführung und welche Verpflichtungen ergeben sich daraus? Die Teilnahme an dieser Studie hatte und hat für sie keinerlei Auswirkung auf ihre Lebensführung und es ergeben sich keinerlei Verpflichtungen für sie 9. In welcher Weise werden die im Rahmen dieser klinischen Studie gesammelten Daten verwendet? Sofern gesetzlich nicht etwas anderes vorgesehen ist, haben nur die Prüfer und deren Mitarbeiter Zugang zu den vertraulichen Daten, in denen Sie namentlich genannt werden. Diese Personen unterliegen der Schweigepflicht. Die Weitergabe der Daten erfolgt ausschließlich zu statistischen Zwecken und Sie werden ausnahmslos darin nicht namentlich genannt. Auch in etwaigen Veröffentlichungen der Daten dieser klinischen Studie werden Sie nicht namentlich genannt. Seite 2 von 4 53

66 Vergleich Invasiver versus Nichtinvasiver Cardiac Index Messung Version 1.2 vom Entstehen für die Teilnehmer Kosten? Gibt es einen Kostenersatz oder eine Vergütung? Durch Ihre Teilnahme an dieser klinischen Studie entstehen für Sie keine zusätzlichen Kosten. Sie erhalten auch keinerlei Kostenersatz oder Vergütung für die Teilnahme an der Studie. 11. Möglichkeit zur Diskussion weiterer Fragen Für weitere Fragen im Zusammenhang mit dieser klinischen Studie stehen Ihnen Ihr Prüfarzt und seine Mitarbeiter gern zur Verfügung. Auch Fragen, die Ihre Rechte als Patient und Teilnehmer an dieser klinischen Studie betreffen, werden Ihnen gerne beantwortet. Name der Kontaktperson: Möderndorfer Michael Ständig erreichbar unter: 0699/ Name der Kontaktperson:... Ständig erreichbar unter:... Name der Kontaktperson:... Ständig erreichbar unter: Einwilligungserklärung Name des Patienten in Druckbuchstaben:... Geb.Datum:... Code:... Ich erkläre mich bereit, an der klinischen Studie Vergleich Invasiver versus Nicht-invasiver Cardiac Index Messung teilzunehmen. Ich bin von Herrn/Frau ausführlich und verständlich über mögliche Belastungen und Risiken, sowie über Wesen, Bedeutung und Tragweite der klinischen Studie, sich für mich daraus ergebenden Anforderungen aufgeklärt worden. Ich habe darüber hinaus den Text dieser Patientenaufklärung und Einwilligungserklärung, die insgesamt 4 Seiten umfasst gelesen. Aufgetretene Fragen wurden mir vom Prüfarzt verständlich und genügend beantwortet. Ich hatte ausreichend Zeit, mich zu entscheiden. Ich habe zur Zeit keine weiteren Fragen mehr. Seite 3 von 4 Vergleich Invasiver versus Nichtinvasiver Cardiac Index Messung Version 1.2 vom Ich behalte mir jedoch das Recht vor, meine freiwillige Mitwirkung jederzeit zu beenden, ohne dass mir daraus Nachteile für meine weitere medizinische Betreuung entstehen. Ich bin zugleich damit einverstanden, dass meine im Rahmen dieser klinischen Studie ermittelten Daten aufgezeichnet werden. Um die Richtigkeit der Datenaufzeichnung zu überprüfen, dürfen Beauftragte der zuständigen Behörden beim Prüfarzt Einblick in meine personenbezogenen Krankheitsdaten nehmen. Beim Umgang mit den Daten werden die Bestimmungen des Datenschutzgesetzes beachtet. Eine Kopie dieser Patienteninformation und Einwilligungserklärung habe ich erhalten. Das Original verbleibt beim Prüfarzt.... (Datum und Unterschrift des Patienten)... (Datum, Name und Unterschrift des verantwortlichen Arztes) (Der Patient erhält eine unterschriebene Kopie der Patienteninformation und Einwilligungserklärung, das Original verbleibt im Studienordner des Prüfarztes.) Seite 4 von 4 54

67 D. CE Zertifikat ICON Osypka Medical 2009 ICON Instructions for Use 16. Annex E: Declaration of Conformity We, Osypka Medical GmbH Albert-Einstein-Strasse Berlin declare under our sole responsibility, that the medical product Noninvasive Cardiometer ICON including accessories is in conformity with the act on Medical Devices, the Medical Device Directive 93/42/EEC and the applicable standards and regulation. This Declaration of Conformity covers all in our company manufactured loads of the above mentioned device, which are labeled with the CE mark. This Declaration of Conformity is based on the Full Quality Assurance System certification with the registration number G issued by the Notified Body No. 0123, the TUV Product Service GmbH in Munich. Berlin, January 02, 2009 Dr.-Ing. Bernd Tröger Plant Manager Dipl.-Ing. (FH) Thilo Thümecke Quality Manager 89/89 55