Harninkontinenz: Volkskrankheit und Tabu

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1 HARNINKONTINENZ 7 Harninkontinenz: Volkskrankheit und Tabu Miriam Deniz Die Belastungsinkontinenz und die Überaktive Blase gehören zu den häufigsten Krankheitsbildern unserer Zeit. Die Prävalenz scheint bei bis zu 55 % der Frauen zu liegen (Wood und Anger). Obschon diese Erkrankungen nicht bedrohlich sind, schränken sie die Lebensqualität der Betroffenen zum Teil sehr stark ein und können bis hin zur sozialen Isolation führen. Dennoch handelt es sich bei diesen Themen weiterhin um ein großes Tabu. Dabei gibt es eine Reihe etablierter und wirkungsvoller Therapien, die eine deutliche Verbesserung des Alltags der Patientinnen bringen. Im Folgenden soll auf die beiden häufigsten Formen der Harninkontinenz die Überaktive Blase und die Belastungsinkontinenz und deren Entstehung eingegangen und die Diagnostik und Therapie erläutert werden. Überaktive Blase (Over active bladder OAB) Die OAB wird durch den imperativen Harndrang definiert, dieser geht häufig mit einer Pollakisurie (> 8 x pro 24 h), einer Nykturie (> 1 x pro Nacht) und meist auch mit Urinverlust der Dranginkontinenz einher [1]. Dabei dürfen diese Symptome nicht durch ursächliche Pathologien des unteren Harntraktes, z. B. ein Harnwegsinfekt bedingt sein. Ätiologisch liegen der idiopathischen Überaktiven Blase eine vermehrte sensorische Wahrnehmung und eine gestörte zentrale Hemmung dieser Impulse zugrunde. Dies kann auch durch chronische Irritationen bei rezidivierenden Blaseninfekten verursacht werden. Des Weiteren wird angenommen, dass auch in der Harnblase, ähnlich zum Magen-Darm-Trakt, autonome Schrittmacherzellen zu finden sind, welche zu einer Tonisierung der Blase führen. Auch hier kann eine mangelnde zentrale Regulation zu den sogenannten autonomen Detrusorkontraktionen führen, welche klinisch mit einem unwillkürlichen Urinverlust und plötzlich auftretendem Harndrang einhergehen. Anamnese Diagnostisch ist vor allem eine gezielte Anamnese entscheidend. Meist bestehen die Symptome schon länger und haben sich über die Zeit aggraviert. Selten tritt die Symptomatik plötzlich auf, häufig berichten die betroffenen Frauen zudem über rezidivierende Harnwegsinfekte. In vielen Fällen liegt eine kombinierte Problematik vor und die Patientinnen bejahen auch die Frage nach Urinverlust bei körperlicher Belastung wie Husten und Bewegung. Entscheidend ist vor allem der Leidensdruck der Patientin. Manche Frauen sind allein durch einen gelegentlich auftretenden imperativen Harndrang bereits gestört, andere hingegen empfinden das Verwenden von Inkontinenzeinlagen als zum Alter gehörig und normal und haben hierdurch keinen Leidensdruck. Diagnostik Im klinischen Alltag genügt meist vor Beginn therapeutischer Maßnahmen eine Basisdiagnostik bestehend aus einer Urinuntersuchung zum Ausschluss eines Harnwegsinfekts, eine gynäkologische Untersuchung mit Erfassung eines möglichen Deszensus genitalis oder einer Scheidenatrophie und eine Vaginal- und Introitussonographie zum Ausschluss einer Restharnbildung oder sonstiger Pathologien des inneren Genitale. Mithilfe des Ultraschalls kann die Blasenfüllung bei vorliegendem Harndrang quantifiziert werden, häufig zeigen sich hier verminderte Volumina unter 200 ml. Zudem kann eine Blasenwanddicke von über 5 mm Hinweise auf das Vorliegen einer OAB liefern. Sehr hilfreich ist oft die Erstellung eines Miktionsprotokolls durch die Patientin selbst, um Trink- und Harnmenge, sowie die Harndrangsymptomatik im Tagesverlauf zu objektivieren. Differentialdiagnostische bzw. ätiologisch sollten folgende Pathologien berücksichtigt werden: Akute/chronische Harnwegsinfektion Descensus genitalis und Deszensusoperationen, insbesondere netzgestützte Operationen Neurogene Erkrankungen: z. B. Parkinson, Demenz, Diabetes mellitus etc. Blasensteine/Blasentumore Blasentumore medikamentös bedingt (Diuretika, Psychopharmaka) Ausgedehnte Operationen/Bestrahlung des kleinen Beckens mit Nervenschädigungen Als Risikofaktoren für die Entstehung der OAB sollten des Weiteren eine Adipositas, eine genitale Atrophie in der Menopause und das Alter der Patientin berücksichtigt werden. Ergeben sich aus der Anamnese Hinweise auf eine Pathologie als Ursache der Beschwerden, sollten weitere diagnostische Maßnahmen, wie eine Zystoskopie oder eine Urodynamik und ggf. auch eine weiterführende Bildgebung indiziert werden. Therapie Ziel der Therapie ist es, die Lebensqualität der Patientin wiederherzustellen, den imperativen Harndrang und die damit einhergehenden Symptome zu reduzieren. Wichtig ist es, am Anfang der Therapie mit der Patientin realistische Ziele zu definieren. Dabei kommt der Aufklärung über individuelle Risikofaktoren und deren Beseitigung eine entscheidende Rolle

2 8 HARNINKONTINENZ Tab. 1: Anticholinergika zur Therapie der OAB zu. Die Patientin sollte motiviert werden, über Eigeninitiative wie regelmäßiges Beckenbodentraining und Verhaltenstraining und beispielsweise eine Gewichtsreduktion zum Therapieerfolg beizutragen. Etabliert hat sich eine Stufentherapie, welche in den verschiedenen Leitlinien zur Therapie der Überaktiven Blase zu finden ist. Stufe 1 Basistherapie Basis der Therapie ist in jedem Fall ein Verhaltenstraining, bei dem die Patientin versuchen sollte, willkürlich ihr Miktionsintervall zu verlängern. Dies kann durch ein physiotherapeutisch angeleitetes Beckenbodentraining und/oder die Hinzunahme eine Elektrostimulationsstherapie mit Biofeedback unterstützt werden. Bei der Elektrostimulation werden meist vaginale Oberflächenelektroden verwendet, um über phasische Stimulationsmuster den N. hypogastricus und damit die Blase zu regulieren. Ein zusätzliches Biofeedback vermittelt der Patientin ein Gefühl für ihren Beckenboden und kann dabei ein effektives Beckenbodentraining unterstützen. Stufe 2 medikamentöse Therapie Medikamentös lässt sich die Blasenfunktion durch eine lokale Östrogenisierung positiv beeinflussen. Hierbei wird Estriol in einer 2 3x wöchentlichen Anwendung empfohlen. Es ist bekannt, dass eine systemische Hormontherapie die urogenitalen Symptome eher verschlechtert. Etabliert haben sich zur Therapie der OAB vor allem die sogenannten Anticholinergika ( Tab. 1), welche über eine Blockade von M2/M3-Cholinorezeptoren zu einer Verringerung der parasympathischen Signalübertragung im Bereich des unteren Harntrakts führen Insgesamt weisen diese Medikamente eine gute bis sehr gute Wirksamkeit mit einer bis zu 75 % Verbesserung der Symptome auf, wobei auch ein hoher Plazeboeffekt in Studien zu verzeichnen war. Aufgrund der nicht selten zu verzeichnenden Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Obstipation und auch zentral-nervöser Symptome besteht insgesamt eine schlechte Langzeitcompliance. Neben den Anticholinergika steht seit einigen Jahren Mirabegron als Betamimetikum mit vergleichbarer Wirksamkeit bei einem anderen Wirkmechanismus und anderem Nebenwirkungsspektrum zur Verfügung. Stufe 3 minimal-invasiv, operative Therapie Botulinum Toxin A ist seit 2013 auch für die Behandlung der idiopathischen OAB (100IE) und der neurogenen OAB (200IE) zugelassen. Hierbei kommt es nach zystoskopischer Injektion des Medikaments in den Detrusor vesicae zu einer irreversiblen Hemmung der Acetylcholinausschüttung an den Motoneuronen und damit zur Hemmung der Muskelkontraktion. ( Abb. 1) Die Wirksamkeit bei der idiopathischen OAB liegt hierbei bei bis zu 80 % und hält etwa 9 12 Monate. Bei zu geringer Wirksamkeit kann eine Re-Injektion nach 3 Monaten versucht werden. Nebenwirkungen sind eher selten, gelegentlich treten nach der Injektion Harnwegsinfekte auf. Die Patientinnen müssen jedoch unbedingt über eine mögliche Blasenentleerungsstörung und einen damit einhergehenden Selbstkatheterismus oder eine vorübergehende, suprapubische Harnableitung aufgeklärt werden. Mit der Sakralen Neuromodulation ( Abb. 2) steht ein weiteres minimal-invasives Therapieverfahren zur Verfügung, bei welchem auch bei der therapierefraktären OAB sehr gute Ergebnisse erzielt werden können. Hier konnte in Studien ebenso eine Wirksamkeit von % belegt werden [4]. Die Indikationen zur Sakralen Neuromodulation sind neben der OAB auch Blasenentleerungsstörungen, Stuhlinkontinenz und Obstipation, sowie chronische Schmerzen im kleinen Becken. Es handelt sich hierbei um ein zweistufiges Verfahren. Zunächst werden in der sogenannten Testphase die Elektroden über die Sakralforamina S2/S3 an die Sakralnerven platziert und diese darüber moduliert. Letztendlich können so afferente und efferente Nervenfasern des Sakralnervenplexus, sympathische und parasympatische Ner-

3 HARNINKONTINENZ 9 venfasern aus dem Plexus hypogastricus inferior und die präganglionären parasympathischen Motoneurone des Sakralmarks als auch die somatosensorischen Fasern des Nervus pudendus in ihrem Zusammenspiel beeinflusst werden. Zunächst werden die Elektroden über einen externen Schrittmacher stimuliert. Kommt es hierbei zu einer mindestens 50 %igen Zufriedenheit der Patientin, wird ein permanenter Schrittmacher implantiert. Auch diese Methode ist mit wenigen Komplikationen behaftet, hierzu zählen Schmerzen im Bereich der Elektroden oder des Neurostimulators, Elektrodendislokationen oder Elektrodenbrüche, Infektionen und selten Hämatome. Stufe 4: Blasenaugmentation/ Harnblasenersatz/Harnableitung Als Ultima Ratio kommen die oben genannten Verfahren zur Therapie der Harninkontinenz in Frage. Abb. 1: Instillation von Botulinumtoxin in den Detrusor Vesicae Firma Medtronic Belastungsinkontinenz Unter einer Belastungsinkontinenz (BIK) versteht man den unwillkürlichen Urinverlust aufgrund abdominaler Druckerhöhung bei körperlicher Belastung oder beim Husten und Niesen. Hierbei kommt es zu einem Anstieg des intravesikalen Drucks und im Falle eines insuffizienten Verschlussmechanismus der Harnröhre zu Urinverlust. Für einen kompetenten Verschluss sind der Harnröhrentonus selbst und die passive, sowie die aktive Drucktransmission bei Belastung notwendig. Ebenso spielt ein intaktes periurethrales und paravaginales Bindegewebe eine entscheidende Rolle, welches bei einem Deszensus des Blasenbodens gestört ist. Abb. 2: Sakrale Neuromodulation Neben der klinisch manifesten BIK findet man bei einem Deszensus genitalis auch häufig die larvierte BIK, bei der durch Auftreten eines sogenannten Quetschhahnphänomes ein Urinverlust zunächst verhindert wird. Nach Reposition des Deszensus (durch eine OP oder bei der Untersuchung) kann es dann zu einer manifesten BIK kommen. Hierüber muss eine Patientin vor einer Deszensusoperation unbedingt aufgeklärt werden. Klinisch hat sich die Einteilung in drei Schweregrade bewährt: Grad 1: Harnverlust beim Husten, Niesen und Lachen. Grad 2: Harnverlust beim Heben schwerer Lasten, Treppensteigen, Laufen. Grad 3: Harnverlust in Ruhe/im Stehen. Firma Medtronic Risikofaktoren für eine BIK sind v. a. Belastungen des Beckenbodens, wie Schwangerschaft und Entbindung, Adipositas, chronischer Husten, chronische Obstipation, schwere körperliche Belastungen bei der Arbeit und im Sport, aber auch ein Deszensus genitalis oder Deszensusoperationen. Anamnese Die Anamnese sollte sich neben dem Abfragen der klassischen Symptome vor allem auf den Grad der Beeinträchtigung und den Leidensdruck der Patientin konzentrieren. Ebenso sollten wie oben beschrieben auch Symptome der OAB und eines Deszensus genitalis erfragt werden. Wichtig ist in diesem Zusammenhang auch die Erfassung von Voroperationen. Diagnostik Auch hier ist die Beurteilung des Genitale mit geteilten Spekula sinnvoll, hierbei kann ein Deszensus diagnos-

4 10 HARNINKONTINENZ tiziert und ein Hustenprovokationsstest durchgeführt werden. Bei gefüllter Blase ( ml) und nach Reposition eines ggf. vorhandenen Deszensus wird die Patientin zum Husten aufgefordert. Bei simultanem Abgang von Urin liegt eine Belastungsinkontinenz vor. Der Test kann im Stehen wiederholt werden. Bei der vaginalen Palpation kann die Kontraktionskraft der Beckenbodens (M. levator ani) erfasst werden. Vor allem bei einer BIK ist die Introitus- bzw. Perinealsonographie von entscheidender Bedeutung v. a. für die Planung einer operativen Therapie. Beispielsweise sind eine mobile, ausreichend lange Harnröhre und eine restharnfreie Blasenentleerung Voraussetzungen für die Einlage eines spannungsfreien Vaginalbandes. Mit der Sonographie können Harnröhre und Blase in Ruhe und Bewegung, sowie beim Husten, Pressen und bei einer Beckenbodenkontraktion beurteilt werden. Als Fixpunkt wird die Symphyse verwendet. Neben der Lagebestimmung des Meatus urethrae internus und der Urethralänge können folgende qualitativen Parameter erfasst werden: Trichterbildung, Lage und Mobilität (starr, mobil) der Urethra und des Blasenbodens, Beurteilung eines Descensus genitalis. Besonderes Augenmerk sollte auch auf vesikale oder paraurethrale Raumforderungen, z. B. Urethradivertikel gelegt werden. Eine Trichterbildung der Urethra beim Pressen ist ein typisches sonomorphologisches Korrelat der BIK. Insbesondere vor einer operativen Therapie der BIK, bei diskrepanten klinischen und anamnestischen Befunden und bei Vorliegen einer Mischharninkontinenz kann eine Urodynamik zur Objektivierung der Befunde und für eine exaktere Diagnostik sehr sinnvoll sein. Die Urodynamik erfasst mit der Zystomanometrie den vesikalen und urethralen Druck in Abhängigkeit des Füllvolumens und die Blasenkapazität. Im Urethradruckprofil kann der Ruhe- und Verschlussdruck insbesondere beim Husten gemessen werden. Ebenso lässt sich die funktionelle Länge der Urethra darstellen. Am Ende dient der Uroflow zur Beurteilung der Blasenentleerungsphase. Es ist anzumerken, dass eine Urodynamik ohne vorherige genaue Anamnese und urogynäkologische Untersuchung sinnlos ist. Zudem ist es für eine gute Urodynamik entscheidend, dass diese immer interaktiv mit der Patientin vorgenommen wird, um die Symptome wie Harndrang und Urinverlust während der Untersuchung zu reproduzieren. Ein wichtiger Parameter, der bei der Urodynamik erhoben wird, ist die Blasenkapazität bei Harndrang. Zudem ist auf autonome Detrusorkontraktionen zu achten, welche auf eine Detrusorhyperaktivität hinweisen können, wobei fehlende Detrusorkontraktionen eine Detrusorhyperaktivität nicht ausschließen. Bei Vorliegen einer hypotonen Urethra muss die Patientin über eine etwas erhöhte Versagerquote einer Inkontinenzoperation aufgeklärt werden. Das Stressprofil bei Husten oder Pressen während des Rückzugs des Katheters durch die Urethra weist bei einer kontinenten Frau positive und bei einer Inkontinenz negative Werte aus, wobei hier auch eine schlechte Sensitivität und Spezifität zur Bestätigung oder zum Ausschluss einer BIK vorliegt. Therapie Auch die Therapie der BIK sollte sich am Leidensdruck der Patientin orientieren, allgemeinhin sollte aufgrund der geringen Nebenwirkungen zunächst die konservativen Therapieoptionen ausgeschöpft werden. Bei ausgeprägten Symptomen und Wunsch nach operativer Therapie kann diese auch primär zum Einsatz kommen. Wichtig ist auch hier eine detaillierte Aufklärung der Patientin über Erfolgsraten und mögliche Komplikationen. Konservative Therapie Eine lokale Östrogenisierung sollte postmenopausalen Frauen als Langzeittherapie angeboten werden. Eine Reduktion des Körpergewichts bei Adipositas ist unbedingt zu empfehlen, da bereits eine Gewichtsabnahme um 5 % zu einer entscheidenden Verbesserung der BIK beitragen kann. Es gibt spezielle Hilfsmittel in Form von Urethrapessaren und Spezialtampons welche eine BIK verbessern können. Sinnvoll sind diese vor allem für Frauen, bei denen die BIK in ganz speziellen Situationen, wie beispielsweise beim Joggen auftritt. Auch Beckenbodentraining führt durch eine Steigerung der Kontraktionskraft zu einer Abnahme der BIK, hierbei ist ein angeleitetes Training ggf. unter Zuhilfenahme von Biofeedback und Elektrostimulation sinnvoll. Auch älteren Patientinnen sollte diese Therapieform empfohlen werden, da sie nachweislich davon profitieren. Gerade in und nach einer Schwangerschaft kann Beckenbodentraining zur Prävention einer BIK beitragen. Zur medikamentösen Therapie der BIK steht Duloxetin (Yentreve ) als zentral-wirksamer Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme- Hemmer zur Verfügung, welcher den urethralen Rhabdosphinktertonus und die vesikale Speicherkapazität erhöht. Damit kann eine durchschnittlich 50%ige Verringerung der Symptome erreicht werden. Aufgrund eines ungünstigen Nebenwirkungsprofils mit Übelkeit, Mundtrockenheit, Verstopfung und zentral-nervösen Symptomen besteht häufig eine schlechte Compliance. Eine einschleichende Dosierung mit 2x 20 mg/d über 2 Wochen mit ggf. Steigerung auf 2 x 40 mg/d ist empfehlenswert. Operative Therapie Bei Indikationsstellung einer operativen Therapie der BIK muss einem möglicherweise simultan vorliegenden Deszensus genitalis besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden. Hierbei sei

5 HARNINKONTINENZ 11 auf die AWMF [2, 3] Leitlinie zur Diagnostik und Therapie des Deszensus genitalis hingewiesen. Sowohl eine simultane Deszensusoperation mit operativer Behandlung der BIK als auch ein zweizeitiges Vorgehen, bei dem zunächst der Deszensus saniert wird, können sinnvoll sein. Damit ist eine individuelle Therapieplanung in jedem Fall von Nöten. Der operative Goldstandard zur Therapie der BIK ist inzwischen die Einlage eines spannungsfreien Vaginalbandes, welches über eine Inzision der vorderen Vaginalwand unter die mittlere Urethra platziert wird. Die Ausleitung des feinen Netzes erfolgt entweder retrosymphysär oder transobturatorisch. Es sind auch verschiedene Minischlingen auf dem Markt. Diese werden im Gewebe befestigt, wobei die Invasivität und perioperative Komplikationen verringert wurden. Durch das suburethrale Widerlager wird die Integrität des periurethralen Gewebeverbandes wiederhergestellt und eine Umlenkung der Muskelkräfte des Beckenbodens auf den Blasenverschlussmechanismus wieder möglich. Die Erfolgsraten sind mit einer Langzeitzufriedenheit der Patientinnen mit knapp 80 % nach über 10 Jahren sehr gut. Langzeitdaten zu den Minischlingen sind bisher noch ausstehend. Die Komplikationsraten sind insgesamt gering, wobei die Patientinnen über folgende Komplikationen aufgeklärt werden müssen: Intraoperative Blasen- Urethraperforation, Hämatome im Cavum retzii, Banderosionen im Verlauf, persistierende Blasenentleerungsstörung, De-novo- Dranginkontinenz, subjektive Miktionsprobleme, Dyspareunie und sehr selten Darmverletzungen oder Verletzungen der großen Gefäße. Als weiteres operatives Verfahren hat die Kolposuspension nach wie vor einen Stellenwert, vor allem dann, wenn ein zusätzlicher paravaginaler Defekt der vorderen Scheidenwand vorliegt. Hierbei wird von abdominal offen oder laparoskopisch das paraurethrale Scheidenfasziengewebe mit nicht resorbierbaren Fäden an den Cooper-Ligamenten suspendiert. Die Erfolgsraten sind vergleichbar der Heilungsrate der spannungsfreien Vaginalschlingen. An Komplikationen kann es auch hier zu postoperativen Blasenentleerungsstörungen und einer OAB kommen. Ebenso treten nach Kolposupensionen gehäuft Entero- und Rektozelen im Verlauf auf. Zur operativen Therapie v. a. bei älteren oder multimorbiden Patientinnen oder nach Versagen eines TVT-Bandes oder der Kolposupension kommen die sogenannten Bulking Agents in Betracht. Hierbei wird zystoskopisch eine Substanz submukös periurethral eingebracht, was zur Einengung des Harnröhrenlumens führt und damit den Urinverlust verringert. Insgesamt sind Bulking Agents etwas weniger effektiv als die suburethrale Bandeinlage oder die Kolposuspension. Letztendlich kann nach Versagen aller konservativer und operativer Methoden zur Behandlung der BIK die Implantation eines artifiziellen Sphinkters in speziellen Zentren indiziert sein. Fazit Die Harninkontinenz der Frau ist eins häufiges Symptom und geht oft mit einem erheblichen Leidensdruck der Betroffenen einher. Dennoch handelt es sich hierbei nach wie vor um ein Tabu, obschon es zahlreiche, effektive Therapien gibt. Ziel sollte es sein, Frauen dazu ermutigen, über diese Symptome zu sprechen und dann eine entsprechende Diagnostik und Therapie einzuleiten. Zusammenfassung Die weibliche Harninkontinenz ist sehr häufig. Meist liegt dem Symptom eine Überaktive Blase, eine Belastungsinkontinenz oder eine Mischharninkontinenz zugrunde. Die Überaktive Blase ist durch einen imperativen Harndrang, meist eihergehend mit einer erhöhten Miktionsfrequenz gekennzeichnet. Bei der Belastungsinkontinenz kommt es durch einen insuffizienten Verschlussmechanismus zu unwillkürlichem Urinverlust bei körperlicher Belastung. Durch eine ausführliche Anamnese mit Erhebung des Leidensdrucks können die Krankheitsbilder meist bereits gut erfasst werden. Oft reicht einen Basisdiagnostik aus, um bereits konservative Therapien, wie etwa ein Beckenbodentraining, eine lokale Östrogenisierung, eine Pessartherapie oder einen medikamentöse Therapie zu beginnen. Falls es hierbei nicht zur ausreichenden Verbesserungen der Symptomatik kommt, stehen weitere effektive Methoden wie Botox, Sakrale Neuromodulation oder die operative Therapie der BIK zur Verfügung. Es lohnt sich mit Patientinnen über dieses Tabuthema zu sprechen, da den Betroffenen durch eine Therapie viel an Lebensqualität zurückgegeben werden kann. Literatur: 1. Abrams P, Cardozo L, Fall M, Griffiths D, Rosier P, Ulmsten U, van Kerrebroeck Ph, Victor A, Wein A. The Standardisation of Terminology of Lower Urinary Tract Function: Report from the Standardisation Subcommittee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn 2002; 21: AWMF S2k Leitlinie: Die Überaktive Blase (ÜAB), Registernummer , Juni AWMF Interdisziplinäre S2e-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Belastungsinkontinenz der Frau; Registernummer , Juli Reisenauer C, Beilecke K. Störungen der Beckenbodenfunktion. Der Blasenschrittmacher. Ein innovativer Therapieansatz in der Urogynäkologie. Frauenarzt 2013; 54: Korrespondenzadresse: Dr. Miriam Deniz Oberärztin Leiterin Interdisziplinäres Beckenbodenzentrum UNIVERSITÄTSKLINIKUM ULM Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Prittwitzstraße Ulm miriam.deniz@uniklinik-ulm.de Dr. Miriam Deniz