CT CER AGEK. Zusammenfassung des Studienprotokolls (Synopsis)

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1 Zusammenfassung des Studienprotokolls (Synopsis) Die Zusammenfassung stellt ein Kerndokument für die Ethikkommission dar und soll für eine interdisziplinär zusammengesetzte Forschungsethikkommission zwar wissenschaftlich abgefasst, aber verständlich sein. Sie soll in der Sprache der prüfenden (Leit) EK abgefasst sein. Die Zusammenfassung darf dem Studienprotokoll und andern Dokumenten nicht widersprechen. Die einzelnen Punkte treffen nicht auf jeden Studientyp zu. Die Vorlage ist deshalb gesuchspezifisch und sinngemäss zu verwenden. Der Teil in Tabellenform entspricht der Summary des Templates im Studienprotokoll. Er kann so in das Studienprotokoll (s. Template) übernommen werden. Er ist zu ergänzen mit den nachfolgenden Informationen. Protokollsynopsis D , Version 4 Seite 1/9

2 Sponsor/Sponsor- Investigator Study Title: Short Title/Study ID: Protocol Version and Date: Trial Registration: Study Category with Rationale Clinical Phase, see Basisformular: Dies ist ein investigator initiated trial (IIT); Sponsor ist das Universitätsspital/Inselspital; 3010 Bern. Principle Investigator für die Schweiz ist Prof. Dr.med. Thomas Pabst; Associate Professor; Klinik für Medizinische Onkologie; Universitätsspital/Inselspital; 3010 Bern. Tel ; Fax ; A randomized phase II trial comparing BeEAM with BEAM as conditioning regimen for autologous stem cell transplantation (ASCT) in lymphoma patients (BEB-trial). Bendamustin for autologous transplant. (BEB-trial) Version 02; EudraCT NCT Kategorie B; Bendamustin ist zwar zugelassen in der Schweiz für die Behandlung von Patienten mit Lymphomen, nicht aber als Teil einer Hochdosis-Chemotherapie vor autologer Stammzell-Transplantation bei Patienten mit malignen Lymphomen. Randomisierte Phase II Protokollsynopsis D , Version 4 Seite 2/9

3 Background and Rationale: Objective(s): Lymphome sind bösartige Lymphdrüsen-Erkrankungen. Die häufigsten Lymphom-Typen umfassen dass Diffus Grosszellige B-Zell-Lymphom (DLBCL), das Mantelzelllymphom (MCL) und das follikuläre Lymphom (FCL). Patienten mit diesen Lymphom-Erkrankungen in erster oder zweiter Remission stellen die häufigste Indikation dar zur Hochdosis- Chemotherapie mit autologer Stammzell-Transplantation (ASCT), oft und zunehmend häufiger dabei mit endgültiger Heilung als Ziel. Das häufigste Hochdosis-Chemotherapie Schema vor autologer Transplantation ist das BEAM-Schema. Es setzt sich aus vier Chemotherapeutika zusammen (BCNU, Etoposid, Cyclophosphamid, Melphalan), deren Anfangsbuchstaben zum BEAM-Schema zusammengefasst werden. Eine der häufigsten Organ-Schädigungen dieser intensiven Therapie wird durch das Medikament BCNU verursacht; es handelt sich dabei um eine Lungenschädigung, die sich in den Monaten nach der ASCT mit zunehmender Atemnot und Husten äussert, und in einer Lungenfibrose enden kann. Das Ausmass dieser Lungenschädigung variiert beträchtlich, und sie kommt in 2 bis 64% aller Patienten vor. Die Lebensqualität kann dadurch nachhaltig und dauerhaft geschädigt sein, was bei kurativen Situationen umso belastender ist. Das Medikament Bendamustin wird mit gutem Erfolg heute bei verschiedenen Lymphom-Typen eingesetzt, und seine Wirksamkeit in der Lymphom-Therapie ist bestens belegt. Vor allem aber verursacht Bendamustin keine Lungenschädigung. Erste Erfahrungen mit Bendamustin anstelle von BCNU im sogenannten BeEAM Schema zeigen nun, dass dieses Schema durchaus wirksam und gut toleriert wird, aber die Lungenschädigung nach der BEAM-Therapie nicht zu verursachen scheint. Im BeEAM Schema ersetzt also Bendamustin das BCNU, während die drei anderen Medikamente in gleicher Dosierung und Reihenfolge verabreicht werden In der vorliegenden Studie an vier Zentren (Bern und Zürich in der Schweiz; Wien und Salzburg in Oesterreich) soll nun randomisiert in einem 1:1 Vergleich zwischen diesen beiden Schemas gezeigt werden, dass eine Hochdosis-Chemotherapie nach dem BeEAM-Schema signifikant weniger Lungenschädigung verursacht (<4%) als nach dem BEAM-Schema (>25%). Die klinisch relevante Lungenschädigung soll dabei definiert werden als eine Abnahme der Diffusionskapazität der Lunge um mindestens 20% zum Zeitpunkt drei oder zwölf Monate nach ASCT. Gleichzeitig wird die Wirksamkeit dieser beiden Schemas verglichen. Total sind 49 auswertbare Lymphom-Patienten (DLBCL, MCL oder FCL in erster oder zweiter Remission) in jedem Behandlungsarm geplant, mit einer Studiendauer von 36 Monaten. Es soll gezeigt werden, dass eine Hochdosis-Chemotherapie nach dem BeEAM-Schema (mit Bendamustin) signifikant weniger Lungenschädigung verursacht (<4%) als nach dem BEAM-Schema (>25%). Die klinisch relevante Lungenschädigung soll dabei definiert werden als eine Abnahme der Diffusionskapazität der Lunge um mindestens 20% zum Zeitpunkt drei oder zwölf Monate nach ASCT. Gleichzeitig wird die Wirksamkeit dieser beiden Schemas verglichen. Protokollsynopsis D , Version 4 Seite 3/9

4 Outcome (if applicable, see Basisformular): Primary Outcome Secondary Outcome Primärer Endpunkt: Abnahme der Lungenschädigung (Reduktion der Diffusionskapazität der Lunge um mindestens 20% zum Zeitpunkt drei oder zwölf Monate nach ASCT) von 25% nach BEAM-Chemotherapie auf 4% nach BeEAM- Chemotherapie. Sekundäre Endpunkte: Erfassen von akuter und später Toxizität Erfassen der hämatologischen Erholung Erfassen von früher und später Lungentoxizität Erfassen von kardialer Toxizität Erfassen der Lebensqualität Erfassen des Gesamt-Überlebens Erfassen des Progressions-freien Überlebens Study Design, see Basisformular: Randomisierte prospektive multi-zentrische parallele open-label Phase II Studie Protokollsynopsis D , Version 4 Seite 4/9

5 Inclusion/Exclusion Criteria, see Basisformular: Einschluss-Kriterien: Mantelzelllymphome (MCL) in erster oder zweiter Remission oder zweitem chemosensitiven Rückfall Diffuse large B-cell Lymphome (DLBCL) in erster oder zweiter Remission oder zweitem chemosensitiven Rückfall Follikuläre Lymphome (FL) in zweiter Remission oder zweitem chemosensitiven Rückfall Alter: 18 bis 75 Jahre Neutrophile 1000/μl; Thrombozyten 100 x 10 9 /L Ausschluss-Kriterien: Akute Infektionen Relevante Begleiterkrankung HCTCI-Score > 3 (Hematologic stem cell transplantation co-morbidity score) Frühere oder aktuelle bösartige Erkrankungen ausser Basalioma/Spinalioma der Haut oder early-stage Zervix Karzinome Fehlende Compliance des Patienten Schwangere oder stillende Frauen Relevante Gerinnungsstörungen Grösserer chiurgischer Eingriff weniger als 30 Tage vor Studien-Therapie- Beginn Bekannte Kontraindikationen oder Hypersensitivität gegen eines der Studien-Medikamente Measurements and Procedures: Study Product/Intervention according to KlinV, if applicable: Es erfolgt eine 1:1 Randomisierung zwischen der Standard-Therapie nach dem BEAM-Schema und der experimentellen Behandlung nach dem BeEAM-Schema. Die BeEAM Chemotherapie besteht aus Bendamustin intravenös (i.v.) an den Tagen 7 und 6 in einer Dosis von 200 mg/m 2 ; Cytarabine, 400 mg/m 2 i.v. pro Tag von Tag 5 bis Tag 2; Etoposide, 200 mg/m 2 i.v. pro Tag an den Tagen -5 bis -2; und schliesslich Melphalan, 140 mg/m 2 i.v. am Tag 1 vor der Transplantation autologer Stammzellen am Tag 0. Dieses Schema wird verglichen mit dem BEAM- Schema mit Carmustine 300 mg/m 2 am Tag -6 (statt Bendamustin), gefolgt vom EAM Schema identisch wie oben beschrieben. Bendamustin wird an den Tagen -7 und -6 wird über 30 Minuten intravenös verabreicht. Comparator(s) (if applicable): Die Vergleichs-(Standard-) Gruppe erhält die Standard-Hochdosis- Chemotherapie nach dem BEAM-Schema. Protokollsynopsis D , Version 4 Seite 5/9

6 Number of Participants with Rationale (if no Power Analysis conducted): Mit einer statistischen Power von 80% und einem zwei-seitigen Signifikanz-Level von 5%, werden 49 auswertbare Patienten in jedem Behandlungsarm benötigt, um eine klinisch als relevant erachtete Reduktion an Events zu erzielen von 25% in der BEAM-Gruppe auf 4% in der BeEAM-Gruppe. Ein Event in dieser Studie ist definiert al seine Reduktion der pulmonalen Diffusionskapazität (D LCO ) um mindestens 20%. Study Duration: Study Schedule: Investigator(s): Eine totale Studiendauer von 36 Monaten ist vorgesehen. Geplant ist der Einschluss des ersten Patienten 01/2015. Geplant ist der Studien-Abschluss des letzten Patienten 12/2017 Bern / Schweiz: Prof. Dr. Thomas Pabst; Department for Medical Oncology; University Hospital/Inselspital; Freiburgstrasse 10; 3010 Bern; Tel: ; Fax: ; thomas.pabst@insel.ch Zürich / Schweiz: PD Dr. med. Panagiotis Samaras; Klinik und Poliklinik für Onkologie; Universitätsspital Zürich; Rämistrasse 100; CH-8091 Zürich; Tel: ; Fax: ; Panagiotis.Samaras@usz.ch Wien / Oesterreich: Prim. Univ. Prof. Dr. Felix Keil; Hanusch Krankenhaus der Wiener Gebietskrankenkasse; 3. Medizinische Abteilung; Heinrich Collin-Straße 30; 1140 Wien; Tel.: ; Fax.: ; felix.keil@wgkk.at Linz / Oesterreich: PD.Dr. Alexandra Böhm, Interne 1 - Hämato-Onkologie, Krankenhaus der Elisabethinen Linz, Fadingerstrasse 1, A-4020 Linz, alexandra.boehm@elisabethinen.or.at Telefon: , Fax: Study Centre(s): 4 Zentren: Bern/CH; Zürich/CH; Wien/A; Linz/A Statistical Analysis incl. Power Analysis Mit einer statistischen Power von 80% und einem zwei-seitigen Signifikanz-Level von 5%, werden 49 auswertbare Patienten in jedem Behandlungsarm benötigt, um eine klinisch als relevant erachtete Reduktion an Events zu erzielen von 25% in der BEAM-Gruppe auf 4% in der BeEAM-Gruppe. Ein Event in dieser Studie ist definiert al seine Reduktion der pulmonalen Diffusionskapazität (D LCO ) um mindestens 20%. GCP Statement: Diese Studie wird durchgeführt in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki, sowie der ICH-GCP, sowie den nationalen gesetzlichen und regulatorischen Erfordernissen. Explanation for the Inclusion of vulnerable Subjects (if applicable): Diese Studie untersucht keine Patienten im Sinne von vulnerable subjects. Protokollsynopsis D , Version 4 Seite 6/9

7 Recruitment Procedure (if applicable : Advice/Flyer have to be submitted ; if applicable, please indicate the Localisation / Medium (which Newspapier): Diese Studie rekrutiert Lymphom -Patienten aus jenen Patienten, welche dem Inselspital Bern regulär zugewiesen werden (intern oder von extern) für eine autologe Transplantation. Es wird keine aktive Werbung gemacht (keine Flyer o.ä.). Study Procedure/Flowchart with Timelines: Study specific Examinations have to be clearly identified Untersuchungen: (1) Screening (innerhalb 35 Tagen vor ASCT): körperliche Untersuchung; Blutbild; EKG; Herz- Echo; Lungenfunktion; Ergometrie mit Blutgasanalyse; HR-CT Lunge; radiologisches Assessment des Remissionsstatus; Studien-spezifisch: QoL-Fragebogen (EORTC-Q30). (2) Registrierung/Randomisierung (3) Hochdosis-Chemotherapie nach BEAM (Tage -6 bis -1) oder BeEAM (Tage -7 bis -1); gefolgt jeweils von der Transplantation autologer Stammzellen am Tag 0. (4) Während ASCT bis Spital-Entlassung: Erfassung Toxizität; Erfassen transfundierte Blutprodukte; Erfassen hämatologische Erholung; Erfassen febrile Episoden (5) 3 Monate nach ASCT: körperliche Untersuchung; Blutbild; EKG; Herz-Echo; Lungenfunktion; Ergometrie mit Blutgasanalyse; HR-CT Lunge; radiologisches Assessment des Remissionsstatus; Studien-spezifisch: QoL-Fragebogen (EORTC-Q30). (6) 12 Monate nach ASCT: körperliche Untersuchung; Blutbild; EKG; Herz-Echo; Lungenfunktion; Ergometrie mit Blutgasanalyse; HR-CT Lunge; radiologisches Assessment des Remissionsstatus; Studien-spezifisch: QoL-Fragebogen (EORTC-Q30). (7) once per year after that as routine follow-up assessments. If relapse is suspected, CT, MR or PET-CT assessments are recommended. The follow-up is performed at the discretion of the center; if relapse or progression of lymphoma is suspected, standard radiological examination has to be performed. Risks/ Inconveniences, which are Study specific: Bendamustin kann die hämatologische Erholung nach ASCT möglicherweise verzögern; dies wird in der Studie sorgfältig zu prüfen sein. Bendamustin kann Organtoxizitäten im Rahmen der Hochdosis-Chenmotherapie verstärken; dies wird in der Studie sorgfältig zu prüfen sein. Coverage of Damages: Sponsor dieser Studie ist das Inselspital Bern. Das Inselspital ist durch eine entsprechende Versicherung gedeckt. Storage of Data-and Samples for Future Research Aims: yes/no?, Im Rahmen dieser Studie werden keine biologischen Samples gelagert/gesammelt, und es ist keine Biobank vorgesehen oder involviert. Die Daten werden für 10 Jahre aufbewahrt. Ethical Considerations: 1. Please describe the potential gain of new knowledge obtained with this study, and its meaning for patients/society. Protokollsynopsis D , Version 4 Seite 7/9

8 Die Lungentoxizität nach der BEAM-Hochdosis-Chemotherapie gefolgt von der autologen Stammzell-Transplantation ist für Lymphom-Patienten in einem kurativen Konzept von Relevanz für deren Langzeit-Lebensqualität. Eine Verbesserung hier ist ein unmet clinical need. Die bisherigen Erfahrungen und Studien legen eine vergleichbare Wirksamkeit nahe der BeEAM- Chemotherapie, ohne dass Bendamustin die Lungenschädigung von Carmustin verursacht. 2. Please give an assessment of the benefit/risk relationship for the patient. Es ist davon auszugehen nach aktuellem Stand des Wissens, dass nicht mit relevanten zusätzlichen Organ- Toxizitäten oder verlängerter Aplasie-Zeit nach BeEAM-Chemotherapie zu rechnen ist. Das (hoffentliche) Vermeiden der Langzeit-Lungenschädigung muss als relevanter Vorteil der BeEAM-Therapie angesehen werden. Ueberlebens-Daten (OS; PFS) werden sorgfältig erfasst. 3. Please explain, why the methodology is also ethically appropriate to gain new generalizable knowledge (for ex. double-blind, placebo, sham, vulnerable subjects, emergency cases, partial information only etc.) Ein randomisierter 1:1 Vergleich erscheint gerechtfertigt. Da Carmustin nur an einem Tag (Tag - 6) verabreicht wird und wegen der möglichen extrapyramidalen Nebenwirkungen eine Akinteon- Prophylaxe verlangt ist kein double-blind Design möglich. The most relevant references: van Besien K, Tabocoff J, Rodriguez M, et al. High-dose chemotherapy with BEAC regimen and autologous bone marrow transplantation for intermediate grade and immunoblastic lymphoma: durable complete remissions, but a high rate of regimen related toxicity. Bone Marrow Transplant 1995;15: Bhatia S, Robinson LL,Francisco L, et al,:. Late mortality in survivors of autologous hematopoietic-cell transplantation: report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Blood 2005;105(11): Reece DE, Nevill TJ, Sayegh A, et al:. Regimen-related toxicity and non-relapse mortality with high-dose cyclophosphamide, carmustine (BCNU) and etoposide (VP16-213) (CBV) and CBV plus cisplatin (CBVP) followed by autologous stem cell transplantation in patients with Hodgkin's disease. Bone Marrow Transplant 1999;23(11): Lane AA, Armand P, Feng Y,. Risk factors for development of pneumonitis after high-dose chemotherapy with cyclophosphamide, BCNU and etoposide followed by autologous stem cell transplant. Leuk Lymphoma 2012;53: Weaver CH, Appelbaum FR, Petersen FB,. High-dose cyclophosphamide, carmustine, and etoposide followed by autologous bone marrow transplantation in patients with lymphoid malignancies who have received dose-limiting radiation therapy. J Clin Oncol 1993;11: Al-Batran SE, Kim SZ Rummel MJ, et al. (2005) Bendamustine plus rituximab is effective and has a favorable toxicity profile in the treatment of mantle cell and low-grade non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 23: Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al; Study group indolent Lymphomas (StiL). Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013;381(9873): Rummel MJ,Al-Batran SE, Kim SZ, et al.(2005) Bendamustine plus rituximab is effective and has a favorable toxicity profile in the treatment of mantle cell and low-grade non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 23: Visani G, Malerba L, Isidori A et al BeEAM before ASCT is safe and effective for resistant /relased lymphoma patients. Blood, 2001, 118/12. Protokollsynopsis D , Version 4 Seite 8/9

9 Nösslinger T, Keil f et a: Respons rate and toxicity in Lymphoma patients transplanted with the Visani Benda EAM Protocol DGHO : 2013 Abstract. Castegnaro S, Visco C, Chieregato K, et al.(2012). Cytosine arabinoside potentiates the apoptotic effect of bendamustine on several B- and T-cell leukemia/lymphoma cells and cell lines. Leuk Lymphoma 53: Visco C, Castegnaro S, Chieregato K, et al.(2012). The cytotoxic effects of bendamustine in combination with cytarabine in mantle cell lymphoma. Blood Cells Mol Dis 48: Loke J, Ward P, Mahendra S et al. Outcome of EAM conditioned ASCT for lymphoma. A matched pair retrospective single-centre study analysis. BMT (2013) Puig N, de la Rubia J, Remigia MJ, et al. Morbidity and transplant-related mortality of CBV and BEAM preparative regimens for patients with lymphoid malignancies undergoing autologous stem-cell transplantation. Leuk Lymphoma. 2006;47: Alessandrino EP, Bernasconi P, Colombo A, et al. Pulmonary toxicity following carmustine-based preparative regimens and autologous peripheral blood progenitor cell transplantation in hematological malignancies. Bone Marrow Transplant. 2000;25: Gianni L, Herman EH, Lipshultz SE, et al. Anthracycline cardiotoxicity: from bench to bedside. J Clin Oncol. 2008;26: Bhalla KS,Wilczynski SW, Abushamaa AM, Petros WP, McDonald CS, Loftis JS, Chao NJ, Vredenburgh JJ, Folz RJ. Pulmonary Toxicity of Induction Chemotherapy Prior to Standard or High-dose Chemotherapy with Autologous Hematopoietic Support. Am J Respir Crit Care Med Vol 161. pp 17 25, 2000 Visani G, Stefani PM, Capria S, et al. Bendamustine, etoposide, cytarabine, and melphalan (BeEAM) followed by autologous stem cell transplantation produce a three-year progression-free survival of 75% in heavily pretreated Hodgkin and Non-Hodgkin lymphoma. ASH Annual Meeting Abstracts 2013:2134. Protokollsynopsis D , Version 4 Seite 9/9