Osteoporosetherapeutika und Zahnmedizin

Transkript

1 Diplomarbeit Osteoporosetherapeutika und Zahnmedizin eingereicht von Stojan Tomić zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der gesamten Zahnheilkunde (Dr. med. dent.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie der Medizinischen Universität Graz unter der Anleitung von Univ.-Prof. Dr.med.univ. Josef Donnerer Graz, November 2017

2 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, November 2017 Stojan Tomić eh i

3 Vorwort Während meines Studiums wurde ich immer wieder mit dem Thema Osteoporose und Medikament-induzierter Osteonekrose des Kiefers konfrontiert. Das hat bei mir allmählich mein Interesse geweckt, mich mit diesem Thema enger zu beschäftigen. Die Osteoporose ist die häufigste systemische Knochenerkrankung, die Frauen und Männer betrifft und mit zunehmendem Alter der Bevölkerung immer mehr an Bedeutung gewinnt. Es wird geschätzt, dass jede dritte Frau und jeder fünfte Mann ab 50 Jahren an einer Osteoporose leiden. Als systemische Knochenerkrankung hat Osteoporose auch einen Einfluss auf den Kieferknochen. Daraus resultiert, dass die Osteoporosetherapeutika, die in der Osteoporosetherapie angewendet werden, ihre Wirkung auch auf den Kieferknochen ausüben. Goldstandard in der Osteoporosetherapie sind nach wie vor antiresorptive Medikamente Bisphosphonate und Denosumab. In der Zahnmedizin lenken diese Medikamente die Aufmerksamkeit auf sich, da sie Kieferosteonekrose als Nebenwirkung haben. Diese Arbeit soll einen Überblick über die Krankheit Osteoporose sowie verschiedene Osteoporosetherapeutika, die derzeit in Anwendung aber auch über Medikamente, die erst in der Entwicklungsphase sind, verschaffen. Dabei werden Ihre Wirkmechanismen erläutert und es wird thematisiert ob und welche Vorteile bzw. Risiken diese in der Zahnmedizin mit sich bringen. ii

4 Danksagungen Mein Dank gebührt an oberster Stelle Herrn Univ.-Prof. Dr.med.univ. Josef Donnerer, dass er mir dieses interessante Thema überlassen hat und mich bei der Erstellung dieser Diplomarbeit begleitet hat. Weiters bedanke ich mich bei meiner Familie. Besonders bei meinen Eltern Zdravko und Petra sowie meiner Oma Ljubica, die trotz der weiten Entfernung es immer wieder geschafft haben, mich zu motivieren und den Menschen aus mir gemacht haben, der ich heute bin. Ebenso möchte ich mich bei meinen Schwiegereltern Ana und Slavko von Herzen bedanken, die mich die ganze Zeit über wie ihr eigenes Kind unterstützt haben. Natürlich muss ich meinen Bruder Žarko und meinen Schwager Miro erwähnen da se ne ljutite Ein großes Dankeschön an meine liebe Frau Nada, die mir die ganze Zeit Rückhalt gegen hat und bedingungslos zur Seite stand. Ohne dich wäre das alles nicht möglich! iii

5 Zusammenfassung Osteoporose ist die häufigste systemische Knochenerkrankung, die durch Knochenmasseverlust und Verschlechterung der Mikroarchitektur des Knochengewebes charakterisiert ist und außerdem auch die Kieferknochen anbelangt. In Österreich sind ca Personen betroffen. In dieser Arbeit wurde anhand von Literaturrecherchen mit der derzeit aktuell verfügbaren Literatur, die Osteoporose und ihr Zusammenhang mit den Kieferknochen thematisiert. Die Literaturdatenbank Pub Med, die zahnmedizinische und pharmakologische Fachliteratur der Bibliothek der Medizinischen Universität Graz sowie das Internet wurden recherchiert. Weiters wurde ein Überblick über unterschiedliche medikamentöse Therapieansätze der Osteoporose verschafft. Dabei sind Wirkmechanismen verschiedener Medikamente und ihr positiver als auch negativer Einfluss auf die Kieferknochen sowie deren Rolle während der zahnärztlichen Behandlung erläutert worden. Zwei Hauptgruppen sind antiresorptive (Bisphosphonate, Denosumab, Östrogen, Vitamin D/Kalzium und Selektive Östrogenrezeptor Modulatoren) bzw. osteoanabole (Parathormon (PTH) und Strontiumranelat (Protelos )) Medikamente sowie eine Gruppe neuer Medikamente mit einer antiresorptiven oder osteoanabolen Wirkung (Kathepsin K-Inhibitor, Integrin-Inhibitoren, Sklerostin Antikörper und Dickkopf Antikörper), die vielversprechend und derzeit in der Entwicklung sind. Das Arzneimittelunternehmen Servier hat zum 1. September 2017 die Produktion und den Vertrieb von Protelos weltweit eingestellt. Die vorhandenen Bestände können weiterhin von Großhandel und Apotheken abgegeben werden. Stand 27. Oktober Bisphosphonat induzierte Kiefernekrose (BRONJ)/Medikamentenassoziierte Osteonekrose des Kiefers (MRONJ) als eine der schwierigste Komplikation der antiresorptiven Therapie mit Bisphosphonaten und/oder Denosumab wurde bei anderen Osteoporosetherapeutika nicht berichtet. Die höchste Prävalenz (bis 20 %) der Kieferosteonekrosen wurde bei Tumorpatientinnen/Tumorpatienten, mit einer intravenös verabreichten Hochdosis von Bisphosphonat oder Denosumab, beobachtet, während eine orale Bisphosphonat Therapie im Rahmen der Osteoporose eine Prävalenz zwischen 0,001 % und 0,01 % hatte. Regelmäßige Kontrollen vor, während und nach eine antiresorptiven Therapie sowie die iv

6 Erstellung eines individuellen Risikoprofils, reduzieren die MRONJ Prävalenz und auch den Implantatverlust. Die Implantatüberlebensrate liegt bei oraler Bisphosphonat Therapie zwischen 93 % und 100 %, wobei bei Frauen ein höherer Implantatverlust beobachtet wurde. Tumorpatientinnen/Tumorpatienten mit antiresorptiver Therapie sind absolute Kontraindikation für eine Implantation. In den Studien wurde dargestellt, dass besonders osteoanabole Medikamente (Parathormon PTH-(1-84), Teriparatid (1-32), Sklerostin Antikörper und Strontiumranelat) eine positive Wirkung auf die Kieferknochen haben. Es kommt zur Knochenmassezunahme, auch der trabekuläre Knochen nimmt zu. Die Primärstabilität sowie Osseointegration der Implantate wird verbessert. Der parodontale Abbau wird auch verhindert. Bisphosphonate sind trotz der Kiferosteonekrosen nach wie vor Goldstandard in der Osteoporosetherapie. Neue Osteoporosetherapieansätze (Kathepsin K- Inhibitor, Integrin-Inhibitoren, Sklerostin Antikörper und Dickkopf Antikörper) zeigen sehr gute Ergebnisse. Laut aktuellen Studien stellen sie keine Kontraindikation für eine zahnmedizinische Behandlung, im Gegensatz zu Bisphosphonaten, dar. Die Entwicklung der neuen Osteoporosetherapeutika ist vielversprechend und bringt hauptsächlich Medikamente mit osteoanaboler Wirkung mit sich, die eine Verwendung auch in der Zahnmedizin haben werden. v

7 Abstract Osteoporosis is the most common systemic bone disease, characterized by bone loss and deterioration in the microarchitecture of bone tissue and also effects the jawbone. In Austria are people affected. In this thesis paper the topic osteoporosis and its connection with the jawbone was discussed based on literature research with the help of currently available literature. The literature database Pub Med, dental and pharmacological literature of the library of the Medical University of Graz as well as the internet was used. Furthermore, an overview is given about different drug treatment therapy approaches of osteoporosis. The mode of action of different drugs is defined and their positive and negative effect on the jawbone as well as their role during the dental treatment. Two main groups are antiresorptive (Bisphosphonate, Denosumab, Estrogen, Vitamin D/Calcium and selective estrogen receptor modulators) and anabolic drugs (parathyroid hormone (PTH) and Strontium ranelate (Protelos )) as well as a group of new drugs with an antiresorptive or an anabolic effect (Cathepsin k inhibitors, integrin inhibitors, Anti-sclerostin antibodies and Dickkopf) which are promising and at the moment in development. The pharmaceutical company Servier has ended the production and distribution of Protelos worldwide on September 1st in Wholesalers and pharmacies can still expend the available stock. As of date 27. October Bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw (BRONJ)/ Medication related osteonecrosis of the jaw (MRONJ) as a complication of antiresorptive therapy with bisphosphonates and/or Denosumab are not reported with other osteoporosis medications. The highest prevalence (up to 20 %) was registered amongst cancer patients, with an intravenously administered high dose of bisphosphonate or Denosumab, while an oral bisphosphonate therapy in the context of osteoporosis had a prevalence between 0,001 % and 0,01 %. Regularly check-ups before, during and after antiresorptive therapy and preparation of an individual risk profile, reduce the MRONJ prevalence and the loss of the implant. The survival of an implant of oral bisphosphonate therapy is between 93 % and 100 %, whereas in women a higher loss of the implant was found. Cancer patients with an antiresorptive therapy are absolute contraindication for an implantation. vi

8 Research studies show that especially anabolic drugs (parathyroid hormone PTH- (1-84), Teriparatide (1-32), Anti-sclerostin antibodies and Strontium ranelate) have a positive effect on the jawbone. It comes to an increase of bone mass, also increased trabecular bone. The primary stability as well as the implant osseointegration is improved. The periodontal bone loss is reduced. Bisphosphonates are still gold standard in the therapy of osteoporosis despite osteonecrosis of the jaw. New approaches in osteoporosis (Cathepsin k inhibitors, integrin inhibitors, Anti-sclerostin antibodies and Dickkopf) however show very good results. According to new studies, they do not contraindicate a dental treatment as opposed to bisphosphonates. The development of new drugs for osteoporosis medications is promising and involves drugs with an anabolic effect, which will be of use in dentistry. vii

9 Inhaltsverzeichnis Vorwort... ii Danksagungen... iii Zusammenfassung... iv Abstract... vi Inhaltsverzeichnis... viii Glossar und Abkürzungen... x Abbildungsverzeichnis... xii Tabellenverzeichnis... xiii 1 Einführung in das Skelettsystem und Osteoporose Skelettsystem Grundlagen Entwicklung des Knochens Aufbau des Knochens Pars ossea- Knochengewebe Pars membranacea Bindegewebe Medulla ossium-knochenmark Knochenzellen und ihre Funktion Osteoblasten Osteozyten Osteoklasten Endostzellen (bone lining (endosteal) cells) Knochenumbau Osteoporose Definition und Einteilung Diagnose Die DXA-Methode (Dual Energy X-ray Absorptiometry) Weitere diagnostische Methoden Die quantitative Computertomografie (QCT) pqct Quantitative Ultraschallmessung (QUS) Panoramaröntgenaufnahme als Diagnostikmethode Einführung in die Osteoporosetherapie viii

10 2.3.1 Antiresorptive Medikamente, Pharmakodynamik und Pharmakokinetik Bisphosphonate Pharmakokinetische Daten Handelsnamen und Dosierung Einnahme von Bisphosphonaten und Nebenwirkungen Denosumab Östrogene SERM (Selektive Östrogenrezeptor Modulatoren) Calcitonin Vitamin D/Kalzium BRONJ-(Bisphosphonate related Osteonecrosis of the Jaw)/MRONJ (medication-related osteonecrosis of the Jaw) Antiresorptive Therapie und Implantate Osteoanabole Medikamente Pharmakodynamik und Pharmakokinetik Parathormon (PTH) Strontiumranelat Kathepsin K-Inhibitor Integrin-Inhibitoren Sclerostin Antikörper Dickkopf DKK1 Antikörper Osteoporose und Kieferknochen Material und Methoden Diskussion Literaturverzeichnis ix

11 Glossar und Abkürzungen AAOMS American Academy of Oral and Maxillofacial Surgeons AF-1 Transkriptionsaktivierungsbereich des Östrogenrezeptors (ER α) AF-2 Transkriptionsaktivierungsbereich des Östrogenrezeptors (ER α) ATP Adenosintriphosphat BP Bisphosphonate BMP bone morphogenetic protein BRONJ bisphosphonate - related osteonecrosis of the jaw (engl.) Bisphosphonat induzierte Kiefernekrose (dt.) BRU Bone remodeling units Ca ++ CaR Calcium extracellular calcium sensing receptor DKK1 Dickkopf 1 DGI Deutsche Gesellschaft für Implantologie DXA Dual energy X-ray Absorptiometry ERα Estrogenrezeptor alpha ERß Estrogenrezeptor beta ERT Estrogen replacement therapy FGF Fibroblast Growth Factor Frz Frizzled Protein FRAX Fracture Risk Assessment Tool H + -proton Wasserstoff Ion HCO3 Hydrogencarbonat-Ion HRT hormone replacement therapy IGF insulin-like-growth-factor IgG2 Immunglobulin G Subtyp 2 I.E. Internationale Einheit IL-1,6,10 Interleukin 1, 6, 10 1,25 Vit. D3 Calcitriol i.v. intravenös i.m. intramuskulär KD Knochendichte LRP 5 Lipoproteinrezeptor 5 x

12 MRONJ OPG OPG-Fc p.o. PTH pqct RANK RANKL ROR 2 SERM SD SOST s.c. TCF/LEF TGF-α TGF-β TNF V-ATPase VDR VEGF WHO Wnt QCT QUS z.b. Medication related osteonecrosis of the jaw (engl.) Medikamentenassoziierte Osteonekrose des Kiefers (dt.) Osteoprotegerin Osteoprotegerin Immunoglobulin Fc segment Complex peroral Parathormon pheriphere quantitative Computertomographie Receptor Activator of Nuclear factor kappa B Receptor Activator of NF-kappa B Ligand Tyrosine-protein kinase transmembrane receptor Selektiver Estrogenrezeptormodulator Standardabweichung Sclerostin subcutan transcription factor/lymphoid enhancer factor transforming growth factor alpha transforming growth factor beta Tumor necrosis factor Vacuolar-type H+ -ATPase Vitamin D Rezeptor Vascular Endothelial Growth Factor World Healt Organization Wingless und Int-1 Quantitative Computertomographie Quantitative Ultraschallmessung zum Beispiel xi

13 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Stadienförmiger Ablauf des geordneten Knochenumbaus (bone remodeling") (3)... 7 Abbildung 2: Darstellung einer Knochenumbau-Einheit, bestehend aus Osteoklasten, Osteoblasten, Osteozyten und Endostzellen (bone lining cell), einschließlich deren Vorläuferzellen. (3)... 7 Abbildung 3: Einfluss von Hormonen, Vitaminen, Zytokinen und Medikamenten auf das RANK/RANKL-OPG-System sowie die Aktivität von Osteoklasten und Osteoblasten. (12)... 9 Abbildung 4: Darstellung von C1 normale Kortikalis, C2 leicht bis mäßig erodierte Kortikalis und C3 stark erodierte Kortikalis nach Klemetti (19) Abbildung 5: Molekulare Struktur der Bisphosphonate und Auflistung der in der Klinik verwendeten Präparate (6) xii

14 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Hormone und Zytokine und deren Einfluss auf den Knochenumbau (3) 6 xiii

15 1 Einführung in das Skelettsystem und Osteoporose 1.1 Skelettsystem Grundlagen Das Skelettsystem des Menschen besteht aus ca. 206 Einzelknochen und stellt ein passives Element des menschlichen Bewegungsapparates dar. Wichtige Aufgaben sind Stütz- und Schutzfunktion. Das Skelett trägt das Gewicht des Körpers, schützt lebenswichtige Organe und als Ansatzort für Muskulatur ermöglicht es die Fortbewegung. (1) Außerdem spielt das Skelettsystem eine wichtige Rolle in der Hämatopoese und dient als Speicherort von Ionen wie Kalzium, Phosphat und Magnesium. 99 % des gesamten Kalziums, 85 % des Phosphats und 50 % des Magnesiums sind im Knochen eingebaut. Deswegen spielt der Knochen eine sehr wichtige Rolle in der Kalziumhomöostase. (2) (3) 1.2 Entwicklung des Knochens Das Skelettsystem entwickelt sich im paraaxialen und parietalen Mesodem mit Ausnahme vom Kopfbereich, wo sich zusätzlich die Neuralleiste beteiligt. (4) Während der Knochenentwicklung, der Osteogenese wird zwischen zwei Arten unterschieden: Desmale (direkte) Ossifikation Knochen entstehen direkt aus einem mesenchymalen Bindegewebe. Die pluripotenten Mesenchymzellen differenzieren sich direkt zu Osteoblasten. Auf diese Weise entwickeln sich Geflechtknochen (Deck-Bindegewebsknochen) des Schädels, des Gesichts und des Schlüsselbeins. (1) (5) Enchondrale (indirekte) Ossifikation Der Knochen wird durch ein Knorpelmodell vorgeformt, welches dann durch Knochenmaterial ersetzt wird. Der größte Teil des menschlichen Skelettsystems entsteht durch enchondrale Ossifikation wie z.b. Lamellenknochen. (1) (5). 1.3 Aufbau des Knochens Wie schon erwähnt, sind die Stütz- und Schutzfunktion wichtige Funktionen der Knochen. Um diese zu erfüllen muss der Knochen gleichzeitig Belastbarkeit und Elastizität bei niedrigem Gesamtgewicht aufweisen. Diese zwei wichtigen 1

16 Eigenschaften des Knochens sind durch Lamellierung, ermöglicht. (3) eine spezielle Bauweise, die Pars ossea- Knochengewebe Die mineralisierte Knochensubstanz besteht zur Hälfte aus anorganischem Material, Kalzium und Phosphat in Form von Hydroxylapatitkristallen, weiters besteht sie zu 25 % aus organischem Teil (Knochenmatrix) und 25 % aus Wasser. Die Knochenmatrix ist eine kalziumreiche extrazellulare Substanz, deren organischer Teil von Knochenzellen, sogenannten Osteoblasten, produziert wird. Die Knochenmatrix besteht zu 90 % aus Kollagen Typ1 und zu 10 % aus anderen nicht-kollagenen Proteinen wie Glykoprotein Osteocalcin, Osteonektin, Osteopontin sowie verschiedenen Proteoglykanen. (1) (3) Der Knochen besteht einerseits aus elastischer Knochenmatrix und anderseits aus Kollagenfibrillen, die wie Seile schichtenartig in der Matrix angeordnet sind. Dazwischen befinden sich Kalzium-Phosphat-Kristalle. Tierexperimente haben gezeigt, dass das Kollagen für die Elastizität und die kristallinen Materialien für die Festigkeit des Knochens zuständig sind. Jede Art der Veränderung dieser Bauweise führt zur Qualitätsminderung. (2) (3) Bei Entfernung von Kollagen behält der Knochen zwar seine Form, wird jedoch zerbrechlich. Wenn andersrum der Knochen entkalkt, behält er seine Form bei und wird biegsam. (2) Bauelemente der Pars ossea: Substantia compacta (Kortikalis, Knochenrinde): kompakte äußere Schicht Substantia spongiosa (trabekulärer Knochen, Knochenbälkchen): innere schwammartige Bälkchenstruktur die eine 10-mal größere Oberfläche als die Kompakta hat. (1) Pars membranacea Bindegewebe Die äußere und innere Oberfläche des Knochens sind vom Bindegewebe bedeckt, die Periost und Endost genannt werden. (2) Periosteum (Beinhaut) befindet sich auf der Außenfläche des Knochens, bestehend aus Kollagenfasern und Fibroblasten, die die Sharpey-Fasern bilden und so Periost mit pars ossea verbinden. (1) (2) Die innere Schicht des Periost enthält 2

17 Vorläuferzellen lining cells, die sich in die Osteoblasten differenzieren können und eine wichtige Rolle bei der Knochenregeneration haben. (1) Im Gegensatz zu Periost, kleidet das Endost Hohlräume im Inneren eines Knochens aus. (2) Periost und Endost ermöglichen eine Reparatur nervöser und vaskulärer Versorgung des Knochens. (1) Medulla ossium-knochenmark Befindet sich im inneren Hohlraum des Knochens. Es sind zwei Arten: blutbildendes rotes Knochenmark Medulla ossium rubra gelbes Medulla ossium flava-fetthaltig (1) (2) 1.4 Knochenzellen und ihre Funktion Der Knochen wird sein Leben lang umgebaut, um die Anforderungen zu erfüllen. Der Knochenauf- und Abbau (Remodelling) sowie die Reparaturprozesse sind nur durch ein komplexes Zusammenspiel spezieller Zellsysteme möglich. (6) Knochenzellen: Osteoblasten (knochenaufbauende Zellen) Osteozyten (knochenüberwachende Zellen) Osteoklasten (knochenabbauende Zellen) Endostzellen (schützende Zellen) Osteoblasten Osteoblasten sind für den Knochenaufbau verantwortlich. Sie stammen von multipotenten mesenchymalen Stammzellen, auch CFU-f (colony forming unit fibroblasts) genannt. Wie zuvor oben erwähnt, produzieren Osteoblasten die organische Komponente der Knochenmatrix (Kollagen Typ 1, Proteoglykane, Glykoproteine und Bone Morphogenic Protein (BMP)). Sie sind an der Oberfläche des Knochens epithelartig angeordnet zu finden. In aktivem Zustand sind sie kubisch bis zylinderförmig und inaktiv werden sie flach. Ein gut ausgeprägtes endoplasmatisches Retikulum dient für die Synthese der Matrixproteine. Die 3

18 unverkalkte Matrix, die von Osteoblasten an der Zelloberfläche, welche mit der Knochenmatrix in Kontakt steht, freigesetzt wird, nennt man Osteoid. Osteoid verkalkt durch Einlagerung von Kalziumphosphat und wird in einen Hydroxylapatitkristall umgewandelt. (2) (3) Die Funktion der Osteoblasten wird über Hormone (Östrogen, Parathormon) und Zytokine (IGF, TGF-ß, FGF, BMP und Prostaglandine) reguliert. (6) Osteozyten Osteozyten sind Ostoblasten die während des Mineralisierungsprozesses in Lakunen eingeschlossen wurden. Über ihre dendritischen Fortsätze und Kanalikuli sind alle Osteozyten miteinander verbunden sowie mit der Knochenoberfläche. Diese Verbindungen bilden komplexe Kanalsysteme des Knochens und ermöglichen den Stoffaustausch zwischen einzelnen Osteozyten und den Knochenoberflächen-Zellen. (2) (3) Die Osteozyten-Funktion ist sehr wichtig. Sie funktionieren wie eine Art mechanosensorische Zellen, reagieren auf mechanische Belastungen, Mikrofrakturen und über Signalstoffe regulieren sie den Knochenauf- und abbau. Sie sind für die Erhaltung der extrazellulären Matrix zuständig und für die Knochenqualität von enormer Bedeutung. Eine Abnahme der Osteozytenanzahl führt in der Folge zur Abnahme der Knochenmineraldichte (6) (7) Osteoklasten Osteoklasten sind knochenabbauende Zellen. Sie resorbieren den mineralisierten Knochen und sind für den Knochenabbau verantwortlich. Das sind mehrkernige (4-20 Kerne) Zellen, die zum mononukleären Phagozytensystem gehören und sich von Monozyten entwickeln. (2) Für Osteoblasten ist eine stark gefaltete Zellmembran ruffled border charakteristisch, die in Kontakt mit der mineralisierten Knochenmatrix steht. Sie wird von einer Zone, die viele Aktinfilamente enthält, clear zone, begrenzt und so wird der Osteoklast mit dem Knochen verbunden. Die begrenzte Region wird als Resorptionslakune (Howshipsche Lakune) bezeichnet. Hier werden proteolytische Enzyme wie Kollagenase und Kathepsine sezerniert. Durch Aktivität von V-ATPase wird die Resorptionslakune acidifiziert, was zum Auflösen von Hydroxylapatitkristallen und Knochendemineralisierung führt. Das 4

19 freiliegende Kollagen wird dann durch Proteasen zur Aminosäure hydrolysiert. Die Osteoklasten-Aktivität wird, wie bei Osteoblasten, durch verschiedene Hormone (z.b. Parathormon und Calcitonin) sowie Zytokine (z.b. IL-1, TGF-α, TNF und TGFß) reguliert. So haben Parathormon, IL-1, TGF-α und TNF eine stimulierende Wirkung, während Calcitonin und TGF-ß eine inhibitorische Wirkung auf den Osteoklast haben. (2) (3) (6) Endostzellen (bone lining (endosteal) cells) Endostzellen bedecken 80 bis 95 % der inneren Knochenoberfläche und werden als ruhende Ostoblaste bezeichnet. Zusammen mit Osteozyten bilden sie eine Überwachungseinheit und sind in der Aktivierung der Osteoklasten beteiligt. (6) 1.5 Knochenumbau Der Knochen unterliegt einem ständigen Umbauprozess ( Remodelling ), in dem der Knochen immer wieder abgebaut und erneuert wird. Für den Knochenumbau stehen zwei bis fünf Millionen Baueinheiten BRU (bone remodeling units) zur Verfügung. Der Knochen ist sehr dynamisch. Im Jugendalter überwiegen die Knochenanbauprozesse, später im Erwachsenenalter besteht ein Gleichgewicht zwischen An- und Abbau und nach der Menopause bei Frauen sowie bei älteren Männern kommt es zu vermehrter Knochenresorption, die bei Frauen bis zu 4 % jährlich ausmacht. Physiologisch besteht ein Gleichgewicht zwischen der Aktivität der Osteoblasten und Osteoklasten, welches durch ein komplexes Zusammenspiel verschiedener Botenstoffe gesteuert wird. Dabei sind systemische Hormonwirkungen wichtig, aber die wichtigsten Signale werden lokal durch eine zelluläre Interaktion vermittelt. (Tabelle 1) (3) (6) (8) Ist dieses Gleichgewicht zu Gunsten des Abbauprozesses gestört, entstehen die Voraussetzungen, die zu einer Osteoporose führen können. Überwiegt der jahrelange Knochenabbau im Gegensatz zur Knochenerneuerung, entsteht eine negative Knochenbilanz, die zu einer Abnahme der Knochenmasse, zu Beeinträchtigung der Mikroarchitektur und letztendlich zu einer Osteoporose führt. (5) (9) Das kann verschiedene Ursachen haben. Man unterscheidet zwischen drei Arten, die zu negativer Knochenbilanz führen: (6) 5

20 High turnover - erhöhte Aktivität der Osteoklasten bei normalen Osteoblasten Low turnover - normale Aktiviät der Osteoklasten bei verminderter Aktivität der Osteoblasten Knochenatrophie - verminderte Aktivität von Osteoklasten und Osteoblasten Tabelle 1: Hormone und Zytokine und deren Einfluss auf den Knochenumbau (3) Steigerung des Knochenumbaus PTH Calcitriol IL-1 IL-6 Prostaglandine RANKL Hemmung des Knochenumbaus Calcitonin Östrogen Testosteron IL-10 Osteoprotegerin TGF-ß Die Gesamtumbaurate des Knochens beträgt 8 % jährlich und der Knochenumbau selbst läuft in Zyklen von etwa 120 Tagen ab und spielt sich durch mehrere Phasen ab: (Abbildung 1) (3) Ruhephase (Endostzellen als Schutzschicht) Aktivierungsphase (Bereitstellung der Osteoklasten) Resorptionsphase (osteoklastischer Knochenabbau) Umschaltphase (Apoptose der Osteoklasten, Glättung der Resorptionslakune und Bereitstellung der Osteoblasten) Anbauphase mit Osteoidproduktion Anbauphase mit Osteoidmineralisation Ruhephase (Umwandlung der Osteoblasten in Endostzellen) 6

21 Abbildung 1: Stadienförmiger Ablauf des geordneten Knochenumbaus (bone remodeling") (3) Der kortikale Knochen ist sehr dicht, hat ein niedriges Oberflächen- Volumenverhältnis und unterliegt einem langsamen Umbau (2,5 % pro Jahr) im Gegensatz zum spongiösen Knochen, welcher ein größeres Oberflächenvolumen- Verhältnis und einen schnelleren Umbau hat (25 % pro Jahr). (6) Die Resorptionsphase dauert ca. zwei Wochen, während die Aufbauphase Monate dauern kann und von Vitamin D abhängig ist. Nach Abschluss eines Umbauzyklus entsteht eine strukturelle Knocheneinheit. (Abbildung 2) (3) Abbildung 2: Darstellung einer Knochenumbau-Einheit, bestehend aus Osteoklasten, Osteoblasten, Osteozyten und Endostzellen (bone lining cell), einschließlich deren Vorläuferzellen. (3) 7

22 RANK/RANKL-OPG System Das wichtigste System in der Steuerung von Knochenumbauprozessen ist das RANK/RANKL-OPG-System. RANKL (receptor activator of nuclear factor (NF)-κB ligand), ein Mitglied der TNF (Tumor Nekrose Faktor) Familie, exprimiert vor allem auf der Oberfläche der Osteoblasten. RANKL ist für die Aktivierung, Reifung und Überlebung von Osteoklasten verantwortlich. (6) (10) OPG (Osteoprotegerin) ist ein RANKL Antagonist, der sich an RANKL bindet und dessen Interaktion mit RANK (receptor activator of nuclear factor (NF)-κB) hemmt und in Folge die Differenzierung von Osteoklasten aus Vorläuferzellen verhindert. (Abbildung 3) (3) (11) Tierexperimente haben gezeigt, dass bei den Ratten, die kein RANKL hatten, auch die reifen Osteoklasten fehlten. (7) Die RANKL Expression führt zur Steigerung der Knochenresorption. Er wird von den Zellen der Osteoblastenlinie und aktivierten T-Lymphozyten produziert und aktiviert den RANK-Rezeptor auf der Oberfläche von Osteoklasten, glatten Muskulatur und Endothelzellen. Die Wirkung von RANKL wird von OPG gesteuert, der als löslicher Rezeptorantagonist wirkt. (6) (10) Tierversuche an den Mäusen haben gezeigt, dass die Inaktivierung von RANKL- Gen sowie die Überexpression von OPG eine verminderte Osteoklastenaktivität und Osteoklastendifferenzierung aus Vorläuferzellen als Folge haben, was zu einer sehr ausgeprägten Knochendichtezunahme führt. Anderseits verursacht das OPG- Defizit bei Tieren eine verstärkte Knochenresorption, da es zu einer erhöhten Osteoklastenaktivität kommt. Expression von OPG oder RANKL wird durch eine ganze Reihe an Hormonen, Vitaminen, Zytokinen und Medikamenten beeinflusst. Demzufolge erhöhen die Östrogene, das TGF-ß und auch die Medikamente (Bisphosphonate, Raloxifene u.a.), die OPG-Produktion, während Vitamin D, Parathormon (PTH) und Glukokortikoide die RANKL-Produktion stimulieren. (3) (6) (9) 8

23 Abbildung 3: Einfluss von Hormonen, Vitaminen, Zytokinen und Medikamenten auf das RANK/RANKL-OPG-System sowie die Aktivität von Osteoklasten und Osteoblasten. Das Parathormon, die Zytokine (z.b. IL-1, IL-6 und TNF) und das Vitamin D3 binden an Osteoblasten Vorläuferzellen und stimulieren die Bildung von RANKL. Weiters bindet RANKL an den RANK Rezeptor auf der Oberfläche von Osteoklasten und Vorläuferzellen, was zur Steigerung von Proliferation und Aktivität der Osteoklasten führt. Unter dem Einfluss von Östrogen (Estradiol) und TGF-ß können Osteoblasten Osteoprotegerin (OPG) produzieren. Das OPG bindet RANKL und dadurch kommt es zur Hemmung der Osteoklastenaktivität. Im Gegensatz zu Östrogen hemmen die Bisphosphonate und das Calcitonin direkt die Osteoklastenaktivität. (12) Wnt-Signalwege Neben dem RANK/RANKL-System sind für die Knochenumbauprozesse Wnt- Signalwege sehr wichtig. Wnt ist die Abkürzung von zwei Genen (Wingless und Int- 1). Sie spielen eine wichtige Rolle in der Proliferation und Differenzierung von vielen verschiedenen Zellsystemen, aber letztendlich auch im Knochengewebe, wo die Auf- und Abbauprozesse reguliert werden. (13) Wnt-Proteine sind kleine Proteine für die Frizzled Protein (Frz) als Rezeptor auftritt. Die Aktivierung vom Wnt/Frz-Komplex erfolgt durch die Bindung an einen Co- 9

24 Rezeptor, der die Spezifität der intrazellulären Signalkaskade bestimmt. Diese kann über den kanonischen Wnt/ß-Catenin Signalweg oder über Wnt/Ca ++ -ß-Catenin unabhängigen Signalweg ablaufen. (13) Wnt/β-Catenin-Signalweg Der Wnt/Frz-Komplex bindet an das LRP5, ein Membranprotein, das aus der Familie der Lipoproteinrezeptoren (LPR) stammt. Der LRP5 Lipoproteinrezeptor Typ 5 ist sehr wichtig für die Regulation der Knochenmasse durch Osteozyten und Osteoblasten, wo seine Expression sehr hoch ist. Die Expression erhöht die Knochendichte, während die Inhibition zur Osteoporose führt. Durch Bindung von Wnt/Frz-Komplex an das LRP5 wird die Signalkaskade aktiviert, die weiter über das Protein Dishevelled verhindert, dass das ß-Catenin phosphoryliert, was zur Konzentrationssteigerung von ß-Catenin im Zytoplasma führt. In weiterer Folge kann ß-Catenin mit Cadherin oder TCF/LEF Komplexe bilden, die die Proliferation und Differenzierung der osteoblastären Zellen steuern. (13) Studien haben gezeigt, dass nur eine kontrollierte Expression von ß-Catenin in Zytoplasmen der Osteoblasten und Osteozyten zu einer normalen Knochenneubildung führt. Bei Patientinnen/Patienten mit Polyposis intestini wird der Abbau von β-catenin gehemmt, was sich als deutlich erhöhte Knochenmineralisation widerspiegelt. Allerdings bei genmanipulierten Mäusen, mit massiver Erhöhung von β-catenin in Zellen, kommt es zur Hemmung kompletter osteogenen Differenzierung pluripotenter mesenchimaler Stammzellen. (13) Wnt/C ++ -Signalweg Der ß-Catenin-unabhängige Signalweg bildet auch einen Wnt/Frz Komplex, aber im Gegensatz zum Wnt/β-Catenin Signalweg wird er durch die Bindung des Wnt/Frz Komplexes an Ror 2, und nicht an LRP 5, aktiviert. In diesem Signalweg übernimmt Ca ++ eine second messenger Funktion. Der Wnt/Ca ++ Weg ist für die osteogene Differenzierung von mesenchymalen Stammzellen von großer Bedeutung. In unreifen Osteoklasten führt die Aktivierung des Wnt/Ca ++ Weges über RANK/RANKL zur Osteoklastogenese. (13) Wnt-Signalwege in reifen Osteoblasten können die Aktivität von Osteoklasten kontrollieren. Durch den ß-Catenin/TCF Komplex kommt es zur OPG Aktivierung, die über das RANK/RANKL System Osteoklasten hemmt. Andererseits wird durch 10

25 die Freisetzung von Wnt-5a der Wnt-Ca ++- Signalweg in Osteoklasten aktiviert, was stimulatorisch auf RANK/RANKL und die Osteoklastendifferenzierung wirkt. Die Aktivierung des Wnt-Signalwegs führt zur Steigerung von Knochenumbau. Dabei werden sowohl die Abbau- als auch die Aufbauprozesse stimuliert, wobei die Knochenproduktion im Vordergrund steht und die Knochenresorption überwiegt. Die Wnt-Signalwege werden durch die Inhibitoren Sklerostin (SOST) und Dickkopf-1 (Dkk-1) reguliert. (13) 11

26 2 Osteoporose 2.1 Definition und Einteilung Die Osteoporose ist eine systemische Skeletterkrankung, die durch eine niedrige Knochenmasse und eine Verschlechterung der Mikroarchitektur des Knochengewebes charakterisiert ist, mit der Folge vermehrter Knochenbrüchigkeit. (NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis 2001). (6) Osteoporose ist die häufigste systemische Knochenerkrankung, die mit zunehmendem Alter der Bevölkerung immer mehr an Bedeutung gewinnt und sowohl bei Frauen als auch bei Männern, in jedem Lebensalter, auftreten kann. (7) (14) Bereits rund Personen (Stand 2009) sind in Österreich an Osteoporose erkrankt oder haben ein erhöhtes Risiko zu erkranken. (14) Osteoporose ist eine chronische Krankheit mit dem fließenden Übergang von Prävention zur Therapie. Vorwiegend wird Osteoporose erst dann diagnostiziert, wenn eine der häufigsten Komplikationen auftritt, die für die Krankheit charakteristisch sind (Wirbelkörper-, Oberschenkel- oder distale Radiusfraktur). (14) Aufgrund dieser Komplikationen ist Osteoporose sowohl für den Betroffenen eine große Belastung (hohe Morbidität und Mortalität) als auch für das Gesundheitssystem hinsichtlich Kosten. (14) Man unterscheidet zwischen primäre und sekundäre Formen der Osteoporose. Die primäre Osteoporose betrifft ungefähr 95 % der Erkrankten, bevorzugt Frauen. (6) Dazu gehören vor allem: Juvenile (idiopathische) Osteoporose: sehr seltene, selbstlimitierende Erkrankung. Tritt während der Pubertät auf und heilt spontan aus. Ihre Ursache ist unbekannt. (5) (6) Postmenopausale (Typ 1) Osteoporose: häufigste Form als Folge des Ausfalls der Ovarfunktion. Abfall der Östrogenkonzentration führt zu einer gesteigerten Osteolyse, da das Gleichgewicht zwischen Knochenaufbau und -abbau zugunsten Knochenresorption verschoben wird. Daraus resultieren 12

27 ein Verlust an Knochenmasse und eine Beeinträchtigung der trabekulären Mikroarchitektur, wodurch das Risiko für Frakturen steigt. (5) (6) (15) Senile (Typ 2) Osteoporose: ist mit einer Abnahme der Osteoblasten verbunden. Tritt nach dem 70. Lebensjahr auf. Ursache sind ein defekter Vitamin D Metabolismus sowie eine insuffiziente Nierenfunktion und dadurch erniedrigte Calcitriol Konzentration im Plasma. Die Knochenmasse in der Spongiosa und in der Kompakta nehmen gleichmäßig ab. Die postmenopausale Osteoporose geht stufenlos in die senile Form über. (5) (6) Die sekundäre Osteoporose, die ungefähr 5 % der Erkrankten ausmacht und im Gegensatz zur primären Osteoporose Männer und Frauen gleich betrifft, wird durch andere Erkrankungen oder durch die Nebenwirkung von Medikamenten verursacht: (5) (6) Endokrinologisch (Hyperthyreose, Hyperparathyreoidismus, Morbus Cushing) Hämatologisch (Multiples Myelom, Polyzythämia vera, chronische myeloische Leukämie) Onkologisch (Mammakarzinom, Prostatakarzinom mit osteolytischen Knochenmetastasen) Hepatisch/gastroenterologisch (Morbus Crohn, Pankreasinsuffizienz, Zirrhose) Nephrologisch (Niereninsuffizienz) Rheumatologisch/Immunologisch Genetisch (Osteogenesis imperfecta, Syndrome: Turner, Klinefelter, Marfan) Medikamentös/toxisch (Glukokortikoide, Antikoagulantien, Antiepileptika) Weiters wird die Osteoporose nach Schweregrad eingeteilt. Diese Einteilung hat eine wichtige Rolle bei der Therapieplanung hinsichtlich Dringlichkeit. Um den Schweregrad zu bestimmen, werden die Knochendichte (Knochenmasse pro Volumeneinheit) und der Frakturnachweis als Referenz genutzt: (6) 13

28 Normaler Knochen: Die Knochendichte (KD) weicht um weniger als 1 Standardabweichung (SD) vom Mittelwert der maximalen Knochendichte ab. Osteopenie: Die Knochendichte weicht negativ um mehr als 1 und weniger als 2,5 SD vom Mittelwert der maximalen KD ab. Präklinische Osteoporose: Die Knochendichte weicht negativ mehr als 2,5 SD vom Mittelwert der maximalen Knochendichte ab. Einbrüche oder Frakturen liegen noch nicht vor. Manifeste, schwere Osteoporose: Es treten gleichzeitig erste osteoporosebedingte Frakturen auf. Zu unterscheiden sind schmerzhafte Wirbelkörpereinbrüche von immobilisierenden extravertebralen Frakturen. (6) 2.2 Diagnose Eine rechtzeitige Diagnose der Osteoporose ist sehr wichtig, da Osteoporose asymptomatisch verläuft und sehr oft erst dann, nachdem die erste Fraktur auftritt, diagnostiziert wird. (7) An erster Stelle steht die Anamnese und Erhebung von Risikofaktoren. In weiterer Folge werden bildgebende Verfahren wie Röntgenbilder der Lenden- und Brustwirbelsäule, Knochendichtemessung der Lendenwirbelsäule und der Hüftregion mittels der DXA-Methode indiziert. Die DXA-Methode ist gemäß den Empfehlungen der WHO (World Health Organization), die einzig empfohlene Methode für die Diagnosestellung. (6) (7) Die DXA-Methode (Dual Energy X-ray Absorptiometry) Die DXA-Methode (Dual Energy X-ray Absorptiometry) ist heutzutage die ausgereifteste Messmethode und gilt als Goldstandard in der Osteoporosediagnostik. Die Messung erfolgt durch zwei Energiestrahlen unterschiedlicher Intensität, die durch das Skelett durchgeschickt werden. Aus der Menge der Strahlung, die durch den Knochen gelangt, wird mittels Computer die Knochen-Mineralisationsdichte und der klinisch bedeutsame T-Wert (T Score = Vergleich der Patientin/des Patienten mit einer Referenzbevölkerung, Alter 20 bis 40 Jahre) und Z-Wert (Z Score = die Anzahl der Standardabweichungen vom 14

29 Mittelwert des Alters, des Geschlechts und der ethnischen Zugehörigkeit) der Patientinnen/Patienten berechnet. Messstellen sind die Lendenwirbelsäule L1 L4 und Hüftregion. (6) (16) Die DXA-Methode hat viele Vorteile: nicht invasiv preiswert hat eine geringere Strahlenbelastung ist sehr genau und ideal für Kontrollmessungen Es ist wichtig noch zu erwähnen, dass die Kontrollmessungen, die im Rahmen einer Therapiekontrolle regelmäßig erfolgen, immer an derselben Stelle und mit demselben Messgerät durchgeführt werden müssen, um relevante Vergleichsdaten zu bekommen. (6) (16) Weiters wird ein absolutes 10-Jahres Frakturrisiko für einzelne Patientinnen/Patienten, basierend auf der Kombination mehrerer Risikofaktoren, bestimmt. Dafür wurde FRAX (Fracture Risk Assessment Tool) entwickelt. FRAX berücksichtigt Risikofaktoren (vorausgegangene Fragilitätsfrakturen, Eltern mit Hüftfraktur, Rauchen, systemischer Glukokortikoidgabe, Alkoholismus, Body- Mass-Index und rheumatoide Arthritis) zusätzlich zu Alter und Geschlecht. Ein absolutes 10-Jahres Frakturrisiko von mehr als 20 % wird als eine Therapieindikation angesehen. (7) (14) Weitere diagnostische Methoden Die quantitative Computertomografie (QCT) QCT ist die beste Methode für die Diagnose von frühzeitigen Verlust an trabekulären Knochen der Wirbelsäule. Da sie eine höhere Strahlenbelastung im Vergleich zur DXA-Methode hat, ist sie aus diesem Grund für eine häufige Kontrollmessung nicht geeignet. (6) 15

30 pqct Wird mit speziellen kleinen Geräten durchgeführt. Dabei wird an der Peripherie (den Fingern und Handgelenken) gemessen. Gemessene Werte dürfen aber nicht auf das Gesamtskelett übertragen werden. Folglich ist diese Methode für die Diagnosestellung einer Osteoporose nicht aussagekräftig. (6) Quantitative Ultraschallmessung (QUS) Die Ultraschallwellen werden anstatt der Röntgenstrahlen verwendet. Dabei wird nicht nur die Absorption wie bei oben genannten Methoden, sondern auch die Geschwindigkeit und die Reflexion der Ultraschallwellen im Knochen gemessen. Da QUS keine Strahlenbelastung hat, wird sie gerne als Screening-Methode verwendet. Erwähnenswert ist, dass die Diagnosestellung einer Osteoporose immer mit der DXA-Methode geprüft und bestätigt werden muss. (6) Panoramaröntgenaufnahme als Diagnostikmethode In mehreren Studien wurde eine Verwendung von zahnärztlichen Panoramaröntgenaufnahmen als Screening Methode für die Diagnose von Osteoporose diskutiert. (17) In einer Studie aus dem Jahr 2016 des Department of Oral Medicine and Radiology (College of Dental Sciences and Research, Mullana, Ambala, Haryana, India), wurde bei 60 Patientinnen/Patienten ein Vergleich zwischen der DXA-Methode und Panoramaröntgenaufnahmen gemäß Klemetti Index, zur Diagnostizierung von normalen Knochen, Osteopenie und Osteoporose durchgeführt. Die Panoramaröntgenaufnahmen wurden von fünf Spezialisten der Oralmedizin und Radiologie unabhängig voneinander beurteilt. Die Genauigkeit der Beurteilung von den Panoramaröntgenaufnahmen in Bezug auf normale Knochen, Osteopenie und Osteoporose lag prozentuell bei 58,08 %, 63,3 % und 64,74 % im Vergleich zu DXA. Das zeigt, dass Panoramaröntgen die routinemäßig durch Zahnärztinnen/Zahnärzte erstellt werden, sehr wohl als nützliche Screening- Methode zur Erkennung von Osteoporose herangezogen werden können und dazu dienen, dass die Patientinnen/Patienten zu weiteren erforderlichen Untersuchungen zugewiesen werden. (18) 16

31 Der Klemetti Index wird zur Beurteilung der Knochenmineralisationsdichte verwendet. Er wird anhand von zahnärztlichen Panoramaröntgenaufnahmen ausgewertet. Dabei wird die Unterkiefer-Kortikalis im Prämolar/Molar Bereich im Panoramaröntgen beurteilt und zu einem von drei Graden zugeordnet. (Abbildung 4) C1 normale Kortikalis (Grad 0) - der endostale Rand der Kortikalis ist auf beiden Seiten gleichmäßig und scharf C2 leicht bis mäßig erodierte Kortikalis (Grad 1) - endostaler Rand zeigt semilunare Defekte oder scheint kortikale Rückstände zu bilden C3 stark erodierte Kortikalis (Grad 2) kortikale Form bildet endostale Kortikalisreste und ist deutlich porös Abbildung 4: Darstellung von C1 normale Kortikalis, C2 leicht bis mäßig erodierte Kortikalis und C3 stark erodierte Kortikalis nach Klemetti (19) 2.3 Einführung in die Osteoporosetherapie Nachdem bei den Patientinnen/Patienten Osteoporose diagnostiziert wurde, stellt sich die Frage, welche Therapieaspekte für die Patientinnen/Patienten die beste Voraussetzung in Bezug auf ein Nutzen-Risiko-Verhältnis haben. Das Ziel einer Osteoporosetherapie ist eine gesteigerte Knochenresorption zu unterdrücken und/oder verminderten Knochenanbau zu stimulieren. Beide Strategien führen zu positiver Knochenbilanz und dadurch zu Steigerung der Knochendichte und 17

32 Verbesserung der Knochenqualität. Als Ergebnis sollte eine Vorbeugung von pathologischen Frakturen, Folgefrakturen sowie die Reduzierung damit verbundener Beschwerden und Komplikationen erfolgen. In Summe führt dies zu einer verbesserten Lebensqualität der Betroffenen. (6) Eine Osteoporosetherapie ist sehr komplex und vielseitig. Um ein Therapieziel zu erzielen, muss die Therapie individuell auf die Bedürfnisse der Patientinnen/Patienten angepasst werden. Ein Therapiekonzept hat ein breites Spektrum an verschiedenen aber doch miteinander verbundenen Aspekten, die für einen Erfolg von großer Bedeutung sind. Es geht einerseits von Schmerztherapie über Physiotherapie, knochenbewusster Ernährung, Vitamin D/Kalzium Substitution, bis hin zu Hormonersatztherapie bzw. antiresorptiver und osteoanabolen Therapie. (6) Hier werden hauptsächlich medikamentöse Therapieansätze in Betracht gezogen und deren möglicher Zusammenhang mit Alveolarknochen diskutiert. Weiters werden eventuelle Vorteile und Risiken für die Zahnärztin/den Zahnarzt, die solch eine Therapie mit sich bringt, analysiert. Die Wirkung aller Medikamente, die in einer Osteoporosetherapie angewendet werden, ist nur ab einem DXA-Wert von < als -1,5 bis -2 (T-Score) belegt. Somit spielt die DXA-Knochendichtemessung nicht nur bei der Diagnosestellung eine wichtige Rolle, sondern prüft ob die Voraussetzungen für eine medikamentöse Therapie gegeben sind. (6) Osteoporosetherapeutika werden in zwei große Gruppen eingeteilt (6) (9) : Antiresorptive Substanzen: Bisphosphonate, Denosumab, Östrogen, Calcitonin, Kalzium, Vitamin D, Selektive Östrogenrezeptor Modulatoren (SERM) und Kathepsin K-Inhibitoren. Osteoanabole Substanzen: Parathormon (PTH), Strontiumranelat Neue Medikamente, die derzeit in der Entwicklung sind: DKK1 Antikörper, Sclerostin Antikörper, Integrin Inhibitoren 18

33 Antiresorptive Substanzen wie der Name selbst sagt, reduzieren die Knochenresorption, indem sie vorwiegend die Aktivität von Osteoklasten negativ beeinflussen, anderseits stimulieren osteoanabole Substanzen den Knochenaufbau und die Osteoblastenaktivität. (9) Antiresorptive Medikamente, Pharmakodynamik und Pharmakokinetik Bisphosphonate Bisphosphonate sind derzeit die effektivsten Medikamente zur Behandlung aller Formen der Osteoporose, sowohl bei Frauen als auch bei Männern. Sie sind stabile Pyrophosphatanaloga, bei denen der Sauerstoff der P-O-P-Bindung durch Kohlenstoff ersetzt wurde (P-C-P-Bindung). Durch Substitution beider Hydrogen- Atomen auf dem C-Atom werden verschiedene Bisphosphonate synthetisiert. (Abbildung 5) (6) (15) Diese unterschiedliche chemische Zusammensetzung der Bisphosphonate manifestiert sich durch unterschiedliche Aktivität, Pharmakokinetik und Toxizität. So sind neue Bisphosphonate der dritten Generation wie Zoledronat (Zometa, Aclasta ) viel potenter ( mal), als die Bisphosphonate der ersten Generation. (6) Bisphosphonate haben eine hohe Affinität zu Strukturen der Knochenoberfläche, genauer zu Hydroxylapatit. Diese Affinität ist bei verschiedenen Bisphosphonaten unterschiedlich stark ausgeprägt und durch R2 Ligand (Abbildung 5) bestimmt. So hat das Etidronat den niedrigsten Wert im Gegensatz zu Zoledronat, welches die größte Affinität aufweist. (20) (21) Die molekulare Zusammensetzung von Bisphosphonaten macht sie resistent gegenüber enzymatischer Hydrolyse durch Pyrophosphatase, sodass eine Metabolisierung im Körper nicht stattfindet. (6) (21) Das führt dazu, dass die Bisphosphonate, nachdem sie im Knochen eingebaut sind, eine sehr lange Halbwertszeit von vielen Jahren haben und dementsprechend nach der Medikamentabsetzung eine Langzeitrestwirkung aufweisen. Aufgrund dieser langen Halbwertszeit kommt es auch zur Kumulation von Bisphosphonat im Knochen. (20) Im Knochen aufgenommene Bisphosphonate befinden sich in der 19

34 Ruhephase und werden nach Freisetzung durch Osteoklastenresorption aktiv. (6) (22) Intestinale Resorption und Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe ist sehr gering, beträgt zwischen 0,6-10 % und wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme zusätzlich beeinträchtigt % der resorbierten Menge wird auf der Knochenoberfläche gespeichert und der Rest unverändert über die Niere ausgeschieden. (15) (12) Bisphosphonate binden am Hydroxylapatit besonders im Bereich der Resorptionslakunen unter den Osteoklasten. So werden sie resorbiert und führen zu einer Osteoklasteninaktivierung und Schwund des ruffled border. Es gibt zwei Gruppen von Bisphosphonaten: Stickstofffreie Bisphosphonate: Etidronat (Diphos, Didronel ) und Clodronat (Ostac, Bonefos ) Sie werden für den Aufbau nichthydrolysierbarer ATP-Analoga genutzt. Es wird davon ausgegangen, dass es durch diese Hydrolysehemmung zu einer Ansammlung von Metaboliten kommt, was letztendlich die Funktion der Osteoklasten hemmt und Apoptose induziert. Sie hemmen auch das Wachstum von Hydroxylapatitkristallen und somit beeinträchtigen sie den Mineralisationsvorgang im Knochengewebe, was besonders bei Etidronat aber auch bei anderen stickstofffreien Bisphosphonaten beobachtet wurde. (12) Stickstoffhaltige Bisphosphonate: Pamidronat (Aredia, Pamidron HEXAL ) Alendronat (Fosamax ) Risedronat (Actonel ) Ibandronat (Bondronat ) und Zoledronat (Zometa, Aclasta ) Stickstoffhaltige Bisphosphonate hemmen Farnesylpyrophosphat-Synthase und dadurch die Prenylierung von GTPasen, was zu Verlust von Osteoklastenaktivität und Apoptose führt. (22) (12) Die Mineralisationsstörung tritt durch stickstoffhaltige Bisphosphonate in therapeutischen Dosen nicht, wie bei stickstofffreien Bisphosphonaten erster Generation, auf. Erst in Konzentrationen 1000-mal höher als eine 20

35 therapeutische Dosis werden diese Störungen bei stickstoffhaltige Bisphosphonate nachgewiesen. So steht bei dieser Bisphosphonat-Gruppe die Hemmung der Knochenresorption durch Osteoklasteninaktivierung im Vordergrund. (12) Weitere Wirkungsmechanismen von Bisphosphonaten: verminderte Rekrutierung von Osteoklastenvorläufer indirekte Wirkung über Osteoblasten auf Osteoklasten Steigerung Kollagen Typ 1 Produktion durch Osteoblasten Hemmung der Adhäsion der Tumorzellen Abbildung 5: Molekulare Struktur der Bisphosphonate und Auflistung der in der Klinik verwendeten Präparate (6) 21

36 Pharmakokinetische Daten Handelsnamen und Dosierung Alendronat (FOSAMAX ): stickstoffhaltiges Bisphosphonat, das zur Therapie der postmenopausalen Osteoporose, der Osteoporose des Mannes und Glukokortikoid-induzierter Osteoporose, zugelassen ist. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt 0,7 %. 50 % der resorbierten Menge wird in den ersten 72h unverändert über die Niere ausgeschieden. Die Halbwertszeit (HWZ) im Knochen beträgt mehr als 10 Jahre. (12) (23) Dosierung Alendronat: (FOSAMAX ) peroral 10 mg/d oder peroral 70 mg/wöchentlich (12) (23) Knochendichte-Zunahme von 5-9 % sowie Reduktion der Wirbel- und Oberschenkelfrakturen von % sind Therapieerfolge, die mit Alendronat nach 1-3 Jahre Therapie möglich sind. (6) (9) Risedronat (Actonel ) ist zur Therapie von Morbus Paget, der postmenopausalen Osteoporose, der Osteoporose des Mannes und Glukokortikoid-induzierte Osteoporose indiziert. (23) Orale Bioverfügbarkeit beträgt 0,6 %, 50 % der resorbierten Menge wird in den ersten 72h unverändert über die Niere ausgeschieden. HWZ im Knochen 20d. Dosierung Risedronat (Actonel ): peroral 5 mg/d oder peroral 35 mg/wöchentlich (12) (23) Ibandronat (Bondronat, Bonviva ) ist zur Prävention und Therapie postmenopausaler Osteoporose und tumorbedingter Hyperkalzämie zugelassen. Applikation erfolgt peroral oder intravenös (23) Dosierung Ibandronat (Bondronat ): zur Therapie tumorinduzierter Hyperkalzämie intravenös 2 mg/2 ml und 6 mg/6 ml Konzentrat für Infusionslösung oder peroral 50mg/d Filmtablette. (6) Ibandronat (Bonviva ): in Prävention und Therapie postmenopausaler Osteoporose peroral 150 mg/monatlich oder intravenös 3 mg Fertigspritze alle 3 Monate. (6) Zoledronat (Zometa, Aclasta ) hochpotentes, intravenöses Bisphosphonat, das zur Therapie von Morbus Paget, der postmenopausalen 22