Heterocyclen & Naturstoffe - DNA, RNA

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1 35 Heterocyclen & Naturstoffe - DNA, RNA Heterocyclen besitzen mindestens einen Ring, der außer Kohlenstoff ein weiteres Element enthält. Zur Gruppe der Heterocyclen gehören die organischen Basen, die in der DNA und RNA enthalten sind, viele Vitamine und ein großer Teil der Pharmazeutika. Heterocyclen in der Medizin Penicilline (hier: Ampicillin) Antibiotika Aminophenazon Analgetikum & Antipyretikum Alle Penicilline enthalten ein bicyclisches System aus einem Thiazol-Ring und einem Lactam-Vierring. Diese Baugruppe ist der aktive Molekülteil. Bei gram-positiven Bakterien wird durch Einlagerung des Penicillins die Zellmembran geschädigt, was zum Absterben des Krankheitserregers führt. Durch Modifikation der Substituenten können stabilere Antibiotika, solche mit breiterem Wirkungsspektrum bzw. besser verträgliche Präparate erzeugt werden. Aminophenazon wurde 1896 bei Hoechst synthetisiert. Es wirkt analgetisch (schmerzstillend), antipyretisch (fiebersenkend), antiphlogistisch (entzündungshemmend) und spasmolytisch (krampflösend). Bei längerer Anwendung kann jedoch eine Agranulozytose auftreten (eine zytotoxische Allergie, die zur Zerstörung der Leukozyten führt). Nachdem man in den Präparaten außerdem Reste von Nitrosaminen fand, wurden Aminophenazon-haltige Arzneimittel 1978 vom Markt genommen. 1,4-Benzodiazepine sind die wichtigste Gruppe der Tranquilizer (Psychopharmaka gegen Angst- und Unruhezustände). Sie wirken allgemein beruhigend und muskelrelaxierend (entspannend), sollen aber bei richtiger Dosierung Konzentrationsfähigkeit und Denkvermögen nicht beeinflussen. Es besteht die Gefahr einer Toleranzentwicklung und Abhängigkeit. Außerdem wird die Wirkung von Alkohol, Schlafmitteln und Analgetika teilweise erheblich gesteigert. 1,4-Benzodiazepine (hier: Bromacepam) Harnsäure Harnsäure Harnsteine: Im menschlichen Organismus werden die Purin- Basen oxidativ zu Harnsäure abgebaut. Die Harnsäure muss dann über die Nieren ausgeschieden werden. Harnsäure ist jedoch nicht besonders gut wasserlöslich. Wird zu viel Harnsäure abgegeben, kann aus dem Urin Harnsäure ausfallen - es entstehen Nieren- oder Blasensteine. Ursache hierfür ist meist eine Fehlernährung. Die wichtigste Vorbeugung ist ausreichende Flüssigkeitszufuhr (mindestens 2 l am Tag).

2 36 Heterocycloalkane In organischen ringförmigen Molekülen können einzelne Kohlenstoffatome durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sein. Man spricht dann von Heterocyclen. Bei den Heterocycloalkanen liegt kein aromatisches System vor. Die Eigenschaften dieser Verbindungen entsprechen im wesentlichen den Eigenschaften der entsprechenden aliphatischen (offenkettigen) Verbindungen, also der Ether, Thioether bzw. Amine. Tetrahydrofuran (THF) Pyrrolidin Tetrahydropyran Heteroaromaten Ausgehend von Benzol kann eine C-H-Gruppe durch ein Stickstoffatom, oder aber eine -CH=CH- Gruppe durch ein Sauerstoff-, ein Schwefel-Atom bzw. durch eine N-H-Baugruppe ersetzt werden, wobei der aromatische Charakter des Ringsystems erhalten bleibt. Im zweiten Fall liegen dann fünfgliedrige Ringe vor. Benzol N N Pyridin Pyrimidin Pyrazin Pyrrol Imidazol Pyrazol H In jedem Fall sind weiterhin 6 π-elektronen vorhanden. Bei Pyrrol, Imidazol und Pyrazol ist das freie Elektronenpaar am Stickstoff Teil des aromatischen Systems Die freien Elektronenpaare an den Stickstoffatomen in Pyridin, Pyrimidin und Pyrazin sind nicht Teil des aromatischen Systems, da im aromatischen Ring schon 6 -Elektronen enthalten sind..

3 37 Pyridinderivate Zwei Vitamine und die daraus gebildeten Coenzyme sind Derivate des Pyridins: Nicotinsäureamid und Pyridoxol besitzen einen Pyridinring. Nicotinsäureamid ist, in Form der Coenzyme NAD/NADH und NADP/NADPH, ein wichtiges Redox-System. Pyridoxalphosphat ist bei den meisten Prozessen im Aminosäurestoffwechsel beteiligt. Nicotinsäureamid Pyridoxol Die Redoxsysteme NAD + /NADH & NADP + /NADPH In den Coenzymen NAD + und NADP + ist ein Molekül Nicotinsäureamid über eine Pyrophosphatbrücke mit einem Adenosinrest verknüpft (R). Die eigentliche Redox-Reaktion findet nur am Pyridin-Ring statt. Aufgrund der quartären Ammonium-Gruppe ist das Ringsystem noch elektronenärmer als das von Pyridin. Dies führt dazu, dass an das Coenzym Nucleophile angreifen können. Formal kann ein Hydrid-Ion angelagert werden, wobei der Stickstoff und das paraständige Kohlenstoffatom reduziert und das aromatische System aufgehoben werden. In der Natur treten keine freien Hydrid-Ionen auf, die Redox-Reaktion ist eingebunden in kompliziertere Reaktionsmechanismen. Transaminierung mit Pyridoxalphosphat Bei dem Coenzym Pyridoxalphosphat finden die Reaktionen nicht direkt am Ring statt. Die Aminosäure wird an die Aldehydgruppe (unter Ausbildung einer Schiffschen Base) gebunden. Nun können verschiedene Reaktionen ablaufen. Hier wird der erste Schritt einer Transaminierung gezeigt. (= oxidative Desaminierung).

4 38 Porphyrine Die Häm-Gruppe besteht aus vier Pyrrol-Ringen, die jeweils über eine CH 2 -Gruppe verküpft sind. Diese Baugruppe wird als Porphyrin-System bezeichnet. Die Stickstoff-Atome wirken als Komplex-Liganden, im Zentrum ist ein Eisen-Ion eingelagert. Außen am Molekül sind zusätzlich einige Substituenten gebunden, die je nach Art des Häms variieren können. Die abgebildete Häm- Gruppe findet sich im Hämoglobin. Cytochrome enthalten sehr ähnliche Häm-Systeme. Den Porphyrin-Systemen ähnliche Komplexbildner treten beispielsweise beim Chlorophyll und beim Cobalamin auf. Pyrrol Eisen bildet oktaedrische Komplexe. Im Häm-Komplex werden die vier äquatorialen Positionen durch das Porphyrin- System besetzt. Die zwei axialen Positionen sind frei. Beim Hämoglobin ist der Imidazol-Ring eines Histidins aus der Proteinkette an das Eisen koordiniert, die letzte freie Position wird durch ein Sauerstoff-Molekül besetzt werden. Bei den Cytochromen, die als Redox-Systeme dienen, werden beide axialen Koordinationsstellen am Eisen-Komplex durch Seitenketten aus dem Protein besetzt. Indol Indol Heterocyclische Ringe können direkt mit carbocyclischen Ringsystemen verbunden sein. Es liegen dann polycyclische Moleküle vor. Zu diesem Typ gehört z. B. Indol. Tryptophan Eine Indol-Baugruppe findet sich in der Aminosäure Tryptophan und den daraus abgeleiteten Verbindungen. Tryptophan ist eine essentielle Aminosäure, kann also vom menschlichen Organismus nicht synthetisiert werden. Es wird nicht nur zum Aufbau der Proteine benötigt, sondern ist auch Ausgangssubstanz zur Synthese verschiedener Hormone und Neurotransmitter, unter anderem von Tryptamin, Serotonin und Melatonin.

5 39 Pyrimidin- & Purin-Basen Pyrimidin und Purin bilden die Grundkörper der organischen Basen, die in den Nucleinsäuren (DNA und RNA) vorkommen. An die heteroaromatischen Ringe sind jeweils Hydroxyl- und/oder Aminogruppen gebunden. Dabei können Tautomere auftreten: Keto-Enol-Tautomerie an der OH-Gruppe. Pyrimidin Purin Vom Pyrimidin leiten sich die Basen Cytosin, Thymin und Uracil ab, wobei Thymin nur in der DNA, Uracil nur in der RNA vorkommt. Alle drei Basen können in jeweils zwei verschiedenen tautomeren Formen vorkommen. Die Hydroxylgruppe gibt ein Proton an ein Stickstoffatom im Ring ab. Die Doppelbindung wird umgelagert, es resultiert eine Carbonyl-Gruppe. Cytosin Thymin Uracil Adenin und Guanin besitzen ein Purin-System. Beim Adenin ist nur eine Aminogruppe gebunden, es gibt keine Tautomere. Beim Guanin ist je eine Amino- und Hydroxylgruppe an den Sechsring des Purins gebunden. Hier tritt ein Tautomer auf (OH-Gruppe). Adenin Guanin Die Keto-Formen sind jeweils das stabilere Tautomer; die Basen liegen also überwiegend in der Keto-Form vor. Auch die Ausbildung der Wasserstoffbrücken in den Nucleinsäuren ist nur bei dieser Form möglich.

6 40 Nucleinsäuren Die Nucleinsäuren bestehen aus den organischen Basen, einer Pentose und Phosphorsäure. Dabei kommen zwei verschiedene Pentosen vor: D-Ribose und 2-Desoxy-D-ribose. Abhängig vom verwendeten Zucker bezeichnet man die Nucleinsäuren als Desoxyribonucleinsäure (DNS, bzw. Desoxyribonucleic acid = DNA) oder als Ribonucleinsäure (RNS, bzw. Ribonucleic acid = RNA). Die DNA findet sich im Zellkern als Träger der Erbinformation, RNA bildet verschiedene Formen, die bei der Transkription und Translation bei der Eiweiß-Synthese zum Einsatz kommen. Die Basen Adenin, Guanin und Cytosin kommen in allen Nucleinsäuren vor, Thymin nur in der DNA, Uracil nur in der RNA. Desoxyribonucleinsäure (DNA) Ribonucleinsäure (RNA) Phosphorsäure 2-Desoxy-D-ribose D-Ribose Thymin Adenin Guanin Cytosin Uracil Nukleosid - Nukleotid Einheiten aus einer Base, einem Zucker (Ribose oder Desoxyribose) und einem Phosphatrest bezeichnet man als Nucleotid, Base + Zucker (ohne Phosphatrest) als Nucleosid. Ein Nucleosid erhält den Stammnamen der Base mit der Endung "-osin" bei den Purin-Basen (also Adenosin, Guanosin) bzw. der Endung "-idin" bei den Pyrimidin-Basen (Cytidin, Thymidin, Uridin). Bei einem Nucleotid wird noch die Bezeichnung "-monophosphat" angehängt; abgekürzt AMP, GMP usw..

7 41 DNA-Ausschnitt Ketten aus mehreren Nucleotiden werden als Oligo- bzw. Polynucleotide bezeichnet. Dabei werden Ketten aus Zucker-Molekülen und Phosphatresten gebildet, die Basen sind an die Zuckermoleküle gebunden und weisen von der Kette weg. Ribonucleinsäure (RNA) Ribonucleinsäure (RNS, RNA) enthält als Bausteine Ribose, Phosphorsäure und die Basen Adenin, Guanin, Cytosin und Uracil. RNA kommt überwiegend als Einzelstrang vor. Die Kette kann sich jedoch so zusammenfalten, dass einzelne komplementäre Abschnitte Wasserstoffbrücken zwischen den Basen ausbilden. In der Zelle existieren verschiedene RNA-Typen mit unterschiedlichen Aufgaben: mrna (Messenger-RNA) Die mrna wird im Zellkern bei der Transkription als Kopie der DNA gebildet und ins Cytoplasma transportiert. rrna (Ribosomale RNA) Die rrna ist wesentlicher Bestandteil der Ribosomen. Die Ribosomen sind verantwortlich für die Translation, also die Synthese der Proteine nach Vorlage der mrna. trna (Transfer-RNA)

8 42 Bei der trna handelt es sich um relativ kleine Polynucleotide. Sie werden bei der Translation benötigt. An das Ende der trna wird eine Aminosäure gebunden, der Kopf enthält das entsprechende Anti-Codon. Es gibt daher für jede Aminosäure mindestens eine eigene trna. Im Ribosom wird die trna an die mrna angelagert und dann die neue Aminosäure mit der bereits gebildeten Kette verbunden Ausschnitt aus einer trna Desoxyribonucleinsäure (DNA) Desoxyribonucleinsäure (DNA, DNA) kommt im Zellkern vor. Dort ist sie Träger der Erbinformation und liegt stets als Doppelstrang vor. Die DNA nimmt dabei eine helicale Struktur an, die DNA-Doppelhelix. Beide Stränge bestehen (analog zur RNA) aus Ketten von Phosphatresten und Zuckermolekülen - bei der DNA ist dies die 2-Desoxy-D-ribose - und daran gebunden die organischen Basen Adenin, Thymin, Guanin und Cytosin. Zusammengehalten werden die Stränge durch Wasserstoffbrücken zwischen den Basen: Zwei Wasserstoffbrücken zwischen Adenin und Thymin, drei Brücken zwischen Guanin und Cytosin. Nur diese Paarungen sind möglich. Aus geometrischen Gründen sind auch keine Paarungen aus zwei Purin- oder zwei Pyrimidin- Basen möglich. Da zwischen Guanin und Cytosin mehr Wasserstoffbrücken ausgebildet werden können, sind GC-reiche DNA-Sequenzen stabiler als AT-reiche. Ausschnitt aus einer DNA

9 43 Desoxyribonucleinsäure (DNA) Die DNA im Zellkern kommt stets als Doppelstrang aus zwei komplementären Einheiten vor. Die linke Abbildung zeigt eine schematische Darstellung. Der codogene Strang trägt die genetische Information, der andere, komplementäre Strang, dient als Schutz und Kontrollinstrument. Es stehen sich jeweils Adenin und Thymin bzw. Guanin und Cytosin gegenüber; dem Codogen A-T-G entsprächen somit die Basen T- A-C auf dem Gegenstrang. Die DNA bildet eine Doppelhelix aus. In der vorherrschenden B-Form bildet sie dabei eine rechtsgängige Helix mit einem Durchmesser von 2,0 nm. Die Höhe einer Windung beträgt 3,4 nm und umfaßt 10 Basenpaare. Im Zellkern ist die DNA um basische Proteine, die Histone, gewickelt. Diese Einheiten, die Nucleosome, bilden wiederum verschiedene Überstrukturen, wobei das Chromatin entsteht. Vor der Zellteilung wird die DNA weiter verdichtet, so daß schließlich die im Mikroskop sichtbaren Chromosomen vorliegen. Die Länge der DNA kann stark variieren. Sie wird meist in "Kilobasen" (kb), also dem Vielfachen von 1000 Basenpaaren, angegeben. Das Bakterium Escherichia coli besitzt ein ringförmiges Chromosom mit kb. Beim Menschen umfaßt die gesamte DNA (aller Chromosomen) etwa 7, kb (also fast acht Milliarden Basenpaare). In gestreckter Form wäre die DNA einer menschlichen Zelle über zwei Meter lang. Das kleinste bekannte Genom stammt vom Affenvirus SV 40 und enthält Basenpaare (5,23 kb).

10 44 Transkription & Translation Zur Proteinbiosynthese muß zunächst eine Kopie der entsprechenden Gen-Abschnitte auf der DNA im Zellkern erstellt werden. Diese Kopie wird bei der Transkription von RNA-Polymerasen produziert. Die prä-mrna wird noch im Zellkern verschiedenen Modifikationen unterworfen ("Reifung" der RNA) und dann als mrna ins Cytoplasma ausgeschleust. Im Cytoplasma erfolgt die eigentliche Proteinsynthese. Diese läuft an freien Ribosomen ab, oder an Ribosomen, die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind. Als Vorlage dient die mrna. Die Aminosäuren werden an die jeweilige trna gebunden, die das der Aminosäure entsprechende Anti-Codon trägt. Am Ribosom wird die trna an die mrna angelagert und die Aminosäure unter Spaltung von ATP an die Peptidkette gebunden. Danach wird die Bindung zwischen trna und Aminosäure wieder gelöst und die trna freigesetzt. Durch diesen Prozeß, die Translation, werden auch lange Peptide und Proteine schrittweise aufgebaut. Adenosin-triphosphat (ATP) Pyrimidin- und Purin-Basen kommen nicht nur in den Nucleinsäuren, sondern auch als Bestandteile von Coenzymen vor. Besonders häufig findet man Adenin, beispielsweise in Form von ATP, NADH, FAD, Coenzym A und anderen. ATP (Adenosin-triphosphat) ist die universelle "Energie-Währung" in allen Lebewesen. ATP wird aus ADP und PO 4 3 bei den meisten energieliefernden Prozessen gewonnen. Bei aerober Lebensweise stammt die Hauptmenge aus der Atmungskette, unter anaeroben Bedingungen überwiegend aus der Glycolyse. Bei der Glycolyse werden durch Oxidation eines Mols Glucose zu Pyruvat bzw. Lactat zwei Mol ATP gewonnen. Durch Einbeziehung von Citrat- Zyklus und Atmungskette kommen weitere Mol ATP je Mol Glucose dazu. Bei der Spaltung von ATP in ADP + P werden 30,5 kj/mol frei. Diese Energie kann z.b. zum Aufbau biochemischer Moleküle oder zur Muskel-Arbeit genutzt werden. ATP wird im Organismus ständig auf- und abgebaut. Insgesamt setzt der Mensch an einem Tag eine ATP-Menge um, die in etwa seinem Körpergewicht entspricht.