Herz-Kreislauf-wirksame Medikamente in der Anästhesiologie

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1 Herz-Kreislauf-wirksame Medikamente in der Anästhesiologie Michael Irlbeck, Marlis Irlbeck und Bernhard Zwißler Einleitung Die medikamentöse Steuerung der Herz-Kreislauf-Funktionen stellt eine der zentralen Aufgaben für den Anästhesisten und Intensivmediziner dar. Die genaue Kenntnis von Pharmakologie und klinischer Indikation der zur Verfügung stehenden Substanzen ist daher essenziell. Dieses Kapitel gibt einen Überblick über die in der klinischen Praxis gängigen Medikamente zur Beeinflussung von Vasotonus, myokardialer Kontraktilität und des intrakardialen Erregungsleitungssystems. Neben Wirkmechanismus, Dosierung und wichtigen Nebenwirkungen wird insbesondere der klinische Stellenwert der einzelnen Pharmaka dargestellt. Rezeptorselektivität gebräuchlicher Pharmaka von entscheidender Bedeutung (Tab. 1 und 2). Die Bindung eines Liganden an den Adrenozeptor führt zur Interaktion des Rezeptors mit einem intrazellulären G-Protein. Die hierdurch induzierte Konfigurationsänderung des Rezeptor- G-Protein-Komplexes aktiviert oder hemmt intrazelluläre Enzyme (z. B. Phospholipase C, Adenylatzyklase) und beeinflusst so die Bildung eines second messenger. Dieser kann dann unterschiedliche Effekte auslösen, z. B. die Phosphorylierung von Proteinen oder eine vermehrte Freisetzung von Ca 2+ (Abb. 1). 1 Adrenerge und antiadrenerge Substanzen 1.1 Adrenozeptoren Adrenerge und antiadrenerge Substanzen wirken direkt oder indirekt auf Rezeptoren des sympathischen Nervensystems (Adrenozeptoren) und dessen Zielorgane. Adrenozeptoren werden in 2 Hauptklassen unterteilt: α-und β-rezeptoren. Neben α 1 -, α 2 -, β 1 -undβ 2 -Rezeptoren wurden weitere Subtypen identifiziert, die in diesem Zusammenhang nicht relevant sind, bzw. deren klinische Bedeutung noch nicht vollständig geklärt ist. Daneben existieren 5 nachgewiesene Dopaminrezeptoren. Zum Verständnis der komplexen physiologischen Effekte adrenerger und antiadrenerger Substanzen sind die Kenntnis von Funktion und Verteilung der Adrenozeptoren sowie der M. Irlbeck (*) M. Irlbeck B. Zwißler Standort Großhadern, Klinik der LMU München, Klinik für Anaesthesiologie, München, Deutschland michael.irlbeck@med.uni-muenchen.de; marlis.irlbeck@med. uni-muenchen.de; bernhard.zwissler@med.uni-muenchen.de; direktion. anaesthesie@med.uni-muenchen.de 1.2 Synthese von Katecholaminen Körpereigene Katecholamine werden aus der Aminosäure Tyrosin synthetisiert. Der erste Syntheseschritt zum Dopa findet ausschließlich in Neuronen und im Nebennierenmark statt. Die folgenden Schritte über Dopamin und Noradrenalin zu Adrenalin sind auch in Leber und Niere möglich (Abb. 2). Die offiziellen pharmakologischen Wirkstoffbezeichnungen für Adrenalin und Noradrenalin lauten Epinephrin und Norepinephrin. International sind diese Bezeichnungen auch für die beiden Hormone gebräuchlich. 1.3 Direkte und indirekte Sympathomimetika Die physiologischen Neurotransmitter Dopamin, Adrenalin und Noradrenalin sowie synthetische Adrenozeptoragonisten wie Dobutamin, Isoproterenol oder Clonidin sind direkt wirkende Sympathomimetika, d. h. sie wirken direkt auf den Adrenozeptor. Indirekte Sympathomimetika hingegen vermitteln ihre Wirkung über eine vermehrte Ausschüttung oder einen verminderten Abbau von Katecholaminen (Tab. 3). # Springer-Verlag GmbH Deutschland 2015 R. Rossaint et al. (Hrsg.), Die Anästhesiologie, Springer Reference Medizin, DOI / _25-1 1

2 2 M. Irlbeck et al. Tab. 1 Wichtige Lokalisationen und Funktionen von Adrenozeptoren Rezeptortyp α Rezeptortyp β α 1 α 2 β 1 β 2 G-Protein G q G i G s G s Wirkung Stimuliert Phospholipase C Hemmt Adenylatzyklase, hemmt spannungsabhängige Ca 2+ -Kanäle, öffnet spannungsabhängige K + - Kanäle Stimuliert Adenylatzyklase Wie β 1 Second Messenger IP3 (Ca 2+ -Freisetzung aus dem endoplasmatischen Retikulum), Diacylglycerin (Aktivierung der Proteinkinase C) camp (! aktiviert Proteinkinase A) Organ Herz Sinusknoten β 1 und β 2 : positiv chronotrop AV-Knoten Positiv dromotrop und Automatie Purkinje-Fasern Automatie Ventrikelmyokard Positiv inotrop β 1 und β 2 : positiv inotrop und lusitrop Blutgefäße Vasokonstriktion Vasodilatation Bronchialsystem Glatte Muskulatur Kontraktion Dilatation Sekretdrüsen Sekretion Flimmerepithel Beschleunigung des Zilienschlags Mastzellen Histaminfreisetzung Magen-Darm-Trakt Kontraktion der Sphinkteren Relaxation (durch Hemmung cholinerger Neurone) Relaxation Uterus Kontraktion Relaxation Auge Kontraktion des M. dilatator pupillae Skelettmuskulatur Glykogenolyse, Proteinsynthese Niere Reninfreisetzung Pankreas Insulinfreisetzung Insulin- und Glucagonfreisetzung Leber Glykogenolyse Glykogenolyse Fettgewebe Lipolyse Lipolyse Thrombozyten Aggregation Aggregation camp Tab. 2 Lokalisation und Wirkung verschiedener Dopaminrezeptoren Dopaminrezeptoren DA 1,DA 5 DA 2 4 G-Protein G s G i Wirkung Stimuliert Adenylatzyklase Hemmt Adenylatzyklase, öffnet K + -Kanäle Organwirkung Dilatiert Gefäße im mesenterialen und renalen Stromgebiet Hemmt die Freisetzung von Noradrenalin aus sympathischen Nervenendigungen, die Prolactinfreisetzung im Corpus striatum und im Hypophysenvorderlappen, löst Erbrechen über DA 2 -Rezeptoren in der Area postrema aus, vermittelt die antipsychotische Wirkung von Neuroleptika über Blockade von DA 2 - (DA 4 -) Rezeptoren

3 Herz-Kreislauf-wirksame Medikamente in der Anästhesiologie 3 Abb. 1 Adrenorezeptoren und G-Proteine Adenylatzyklase Abb. 2 Synthese körpereigener Katecholamine

4 4 M. Irlbeck et al. 2 Adrenozeptoragonisten Die meisten Adrenozeptoragonisten (z. B. Adrenalin) sind Derivate des β-phenylethylamins. Viele selektive α-adrenozeptoragonisten sind Derivate des Imidazolins (z. B. Clonidin, Naphazolin, Oxymetazolin). Die von β-phenylethylamin abgeleiteten direkten Adrenozeptoragonisten weisen mindestens 2 OH-Gruppen auf. Die Untergruppe der β-adrenozeptoragonisten, v. a. β 2 -selektive Agonisten, ist durch die zunehmende Größe des Substituenten am Stickstoffatom gekennzeichnet. Mutterkornalkaloide wie Dihydroergotamin, Ergotamin oder Dihydroergotoxin sind z. T. partielle oder reine α-rezeptoragonisten, z. T. α-rezeptorantagonisten. 2.1 Pharmakokinetik Lipophobe Katecholamine mit 3 oder mehr OH-Gruppen wie Adrenalin oder Noradrenalin werden schlecht enteral resorbiert und zudem durch Monoaminooxidase (MAO) und Tab. 3 Angriffspunkte und Wirkungen indirekter Sympathomimetika Angriffspunkt Pharmakologische Beeinflussung Aromatische-L- Blockade durch Carbidopa, Benserazid; Aminosäure- Substrathemmung durch α-methyldopa Decarboxylase Katecholamintransporter Blockade durch Reserpin der Speichervesikel Exozytotische Freisetzung der Katecholamine Katecholamintransporter im Axolemm Monoaminooxidase Hemmung durch Ca 2+ -Mangel, Mg 2+ - Überschuss, Lokalanästhetika, Guanethidin Blockade durch Kokain, Desipramin; Pharmaka als Substrat: Tryramin, Amezinium, Ephedrin, Amphetamin (setzen Katecholamine frei); Guanethidin (blockiert die Exozytose) Blockade durch MAO Hemmer, Amezinium Katechol-O-Methyltransferase (COMT) in Darmwand oder Leber abgebaut. Keine Substrate der MAO sind z. B. Etilefrin und die β 2 -selektiven Agonisten mit ihren großen Substituenten am Stickstoffatom. Ihre enterale Bioverfügbarkeit ist deshalb besser. Norfenefrin, Phenylephrin und Etilefrin werden aufgrund ihrer niedrigeren Polarität besser enteral resorbiert, unterliegen jedoch bis auf Etilefrin einem hohen First-pass-Abbau. Die Wirkung von Noradrenalin und Adreanlin wird hauptsächlich durch eine aktive Wiederaufnahme (Uptake) in freisetzende Axone und benachbarte Zellen beendet. Zur Plasmahalbwertszeit: Tab. 5. Ihr Abbau erfolgt in erster Linie durch die MAO und die COMT. Renal eliminierte Metabolite sind 3-Methoxy-4-hydroxyphenylglycol (MOPEG) und Vanillinmandelsäure (VMS). 2.2 Pharmakodynamik Die Selektivität und Affinität adrenerger Substanzen für die verschiedenen Rezeptoren sowie die Verteilung der Rezeptoren im Gewebe bestimmen deren klinische Wirkung (Tab. 4). Hinsichtlich der Rezeptoraffinitäten adrenerger Substanzen gibt es weit verbreitet Diskrepanzen zwischen klinischer Wahrnehmung und pharmakologischen Daten. Am α 1 -Rezeptor beträgt die relative Affinität Adrenalin Noradrenalin > > Dobutamin >> > Isoproterenol. Noradrenalin ist also im Vergleich zu Adrenalin keineswegs der stärker wirksame α 1 -Agonist. So waren an humanen A.-mammaria-Präparationen die ermittelten Bindungskonstanten Ki (erforderliche Konzentration zur Verdrängung von 50 % an α 1 -Rezeptor gebundem Prazosin) 0,6 μm für Adrenalin, 1,05 μm für Noradrenalin und 150 μm für Isoproterenol [1]. Vergleichbare Ergebnisse brachten Untersuchungen an Pulmonalarterien von Kaninchen [2]. Am β 1 -Rezeptor beträgt die Affinität Isoproterenol >> Adrenalin = Noradrenalin >> Dobutamin [3 9], am β 2 - Tab. 4 Rezeptorselektivität verschiedener Adrenozeptoragonisten α 1 α 2 β 1 β 2 DA 1 Norfenefrin, Phenylephrin Noradrenalin Dopamin 0 3 μg/kgkg/min μg/kgkg/min >5 μg/kgkg/min Adrenalin Dobutamin Akrinor Etilefrin Isoproterenol Orciprenalin Fenoterol, Salbutamol, Terbutalin Clonidin

5 Herz-Kreislauf-wirksame Medikamente in der Anästhesiologie 5 Tab. 5 Dosierung der Adrenozeptoragonisten Dosierung: Infusion Dosierung: Bolus Noradrenalin 0,01 2( 5) μg/kgkg/ min 0,1 1,5 μg/kgkg 1 3 min Dopamin 1 15 μg/kgkg/min μg/kgkg 1 3 min Adrenalin 0,01 2( 5) μg/kgkg/ 0,1 15 μg/kgkg 1 3 min min Dobutamin 1 30 μg/kgkg/min Nicht sinnvoll 2 3 min Phenylephrin a 0,1 1 μg/kg/min μg 2,5 3 h Ephedrin a 1 3 μg/kgkg/min μg/kgkg 3 6 h Etilefrin 2 8 μg/kgkg/min μg/kgkg 3 h Orciprenalin 0,07 0,5 μg/kgkg/min 3 7 μg/kgkg 1 3 min Akrinor Wenig sinnvoll 0,5 3 μg/kgkg 1 h Amezinium a Wenig sinnvoll μg/kgkg 9 17 h Clonidin 0,2 4 μg/kgkg/h 1 4 μg/kgkg über min 6 12 h a i.v.-präparat in Deutschland nicht im Handel bzw. nicht zugelassen Plasmahalbwertszeit [t 1/ 2N] Rezeptor Isoproterenol >> Adrenalin >> Noradrenalin [10] mit Bindungskonstanten Kd von 1,2 μm, 11 μm und 100 μm (bestimmt mit Alprenolol). 3 Einzelne adrenerge Substanzen und Vasopressoren Dosierungen in Tab Adrenalin Adrenalin wird überwiegend im Nebennierenmark synthetisiert. Es stimuliert β 1 - und β 2 -Rezeptoren gleich stark und hat eine hohe Affinität zu α 1 -Rezeptoren % der β-rezeptoren im humanen Ventrikel und % in den Atria sind vom β 2 -Typ. Dies ist bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und Kardiomyopathie von besonderer Bedeutung, da bei diesen die Dichte der β 1 -Rezeptoren deutlich abnimmt, die der β 2 -Rezeptoren aber erhalten bleibt. [11]. In niedriger Dosierung stimuliert Adrenalin kardiale β 1 - und β 2 -Rezeptoren und wirkt über beide Rezeptortypen positiv inotrop, positiv chronotrop, positiv lusitrop sowie über periphere β 2 -Rezeptoren vaso- und bronchodilatierend. Bereits in einer Dosierung ab 0,03 μg/kgkg/min kommt es aber zu einer renalen und mesenterialen Vasokonstriktion. Der Anstieg des Perfusionsdrucks und des Herzzeitvolumens verhindern jedoch im niedrigen Dosisbereich eine Minderperfusion. In höherer Dosierung (>0,5 μg/kgkg/min) überwiegt die α-mimetische Wirkung mit dosisabhängiger Vasokonstriktion. Neben seinen kreislaufstabilisierenden Effekten hemmt es bei Anaphylaxie die Freisetzung von Histamin aus Mastzellen. Adrenalin wird vereinzelt auch zur Therapie im septischen Schock empfohlen, induziert wegen der mit Sepsis assoziierten relativen Hypovolämie aber häufig eine ausgeprägte Tachykardie. In diesem Fall ist Noradrenalin das Mittel der Wahl. Ob der unter Adrenalin häufig zu beobachtende Anstieg des Serumlaktats Ausdruck einer Minderperfusion oder ein direkter metabolischer Effekt ist, kann in der klinischen Praxis nicht einfach unterschieden werden. " Adrenalin ist das Mittel der Wahl im anaphylaktischen Schock, bei der Reanimation sowie bei hypotonem kardiogenen Schock. 3.2 Noradrenalin Noradrenalin ist der physiologische Neurotransmitter an sympathischen Nervenendigungen. Seine Affinität zu β 1 - Rezeptoren entspricht der von Adrenalin [6, 12, 13]. Die Affinität zu β 2 -Rezeptoren ist aber um den Faktor 10 geringer [3, 6, 10], an peripheren und pulmonalen Gefäßen resultiert deshalb eine α 1 -vermittelte, dosisabhängige Vasokonstriktion. Am Myokard kann der positiv inotrope Effekt von Adrenalin auch mit Noradrenalin erzielt werden, die deutlich schwächere Wirkung auf kardiale β 2 -Rezeptoren spielt möglicherweise v. a. im niedrigen Dosisbereich und bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz eine Rolle [4 6, 11]. " Der b 1 -mimetische Effekt von Noradrenalin wird häufig unterschätzt. So kommt es trotz peripherer Vasokonstriktion meist nicht zu einem Abfall des Herzzeitvolumens.

6 6 M. Irlbeck et al. Ein zusätzlicher, positiv inotroper Effekt von Noradrenalin wird über kardiale α 1 -Rezeptoren vermittelt [14 17]. Aufgrund des erhöhten arteriellen Mitteldrucks nimmt die Herzfrequenz reflektorisch ab, wodurch die positiv chronotrope β 1 -Wirkung von Noradrenalin verdeckt wird. Bei hypotonen Patienten im SIRS oder septischen Schock steigert Noradrenalin den Perfusionsdruck und verbessert so die Nierenfunktion und den koronaren Blutfluss. Für letzteren Effekt wird auch eine schwache Wirkung an koronaren β 2 -Rezeptoren verantwortlich gemacht. Keinesfalls sollte deshalb bei hypotonen Patienten aus Bedenken vor negativen Effekten der Vasokonstriktion auf Noradrenalin verzichtet werden. Volumendefizite sind zuvor auszugleichen. " Noradrenalin ist das Mittel der Wahl zur Steigerung des arteriellen Perfusionsdrucks bei stark erniedrigtem peripheren Gefäßwiderstand und/oder akutem Rechtsherzversagen. 3.3 Dopamin Dopamin wirkt dosisabhängig unterschiedlich stark auf verschiedene Adrenozeptoren (Tab. 5). Zusätzlich zur agonistischen Wirkung an α-, β- und Dopaminrezeptoren hemmt Dopamin über DA 2 -Rezeptoren die Freisetzung von Noradrenalin aus präsynaptischen Vesikeln und supprimiert die Sekretion von Wachstumshormon, Prolaktin und Thyreotropin Niedrige Dosierung Dopamin steigert in niedriger Dosierung den renalen, mesenterialen, koronaren und zerebralen Blutfluss über Bindung an DA 1 -Rezeptoren. Eine Erhöhung des renalen Blutflusses und des Herzzeitvolumens verbessert die glomeruläre Filtrationsrate und steigert über Stimulation von DA 1 -Rezeptoren im proximalen Tubulus die Exkretion von Wasser und Natrium. " Dopamin wurde daher lange in Nierendosis bei drohendem Nierenversagen eingesetzt. Die Wirksamkeit dieses Konzepts ist jedoch bislang nicht belegt. Trotz Zunahme der Splanchnikusperfusion kann Dopamin aufgrund einer lokalen Umverteilung zu einer Verschlechterung des mukosalen kapillären Blutflusses und zu Ischämie der Darmmukosa führen [18]. Ähnlich wie Noradrenalin erhöht Dopamin bei septischen Patienten in hoher Dosis den arteriellen Druck; während es jedoch hierbei unter Noradrenalin zu einem Anstieg des gastralen, intramucosalen ph (ph i ) kam, fiel dieser unter Dopamin ab [19] Mittlere Dosierung Im mittleren Dosibereich ist Dopamin ein β 1 - und β 2 -Agonist mit positiv inotropem und chronotropem Effekt. Die Chronotropie ist partiell durch eine Hemmung der Noradrenalinaufnahme bedingt und daher bei myokardialer Noradrenalindepletion vermindert Hohe Dosierung In höherer Dosierung bedingt die zunehmende α-wirkung eine Vasokonstriktion und eine Steigerung des pulmonalarteriellen Drucks. Häufig führen hohe Dosen außerdem zu Tachyarrhythmien und bei wachen Patienten zu Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen. 3.4 Dobutamin Der synthetische Adrenozeptoragonist Dobutamin wirkt auf β 1 -, β 2 - und über sein ( )-Isomer α 1 -Rezeptoren, nicht jedoch auf Dopaminrezeptoren. Die Substanz steigert das Herzzeitvolumen über eine Erhöhung von Schlagvolumen und Herzfrequenz. Wegen der ausgewogenen Wirkung auf β 2 - und α 1 - Rezeptoren fällt jedoch der periphere Widerstand nicht oder nur wenig ab. " Die Zunahme der Organperfusion unter Dobutamin ist daher in erster Linie auf die Steigerung des Herzzeitvolumens zurückzuführen. Der direkte Effekt von Dobutamin auf den pulmonalen Gefäßwiderstand ist gering. Änderungen des pulmonalarteriellen Drucks unter Dobutamin beruhen somit überwiegend auf Änderungen des Herzzeitvolumens. Je nach klinischer Situation findet sich eine Zu- oder Abnahme des pulmonalarteriellen Drucks. Dobutamin erhöht den myokardialen O 2 -Verbrauch. Die Zunahme scheint unter Dobutamin geringer ausgeprägt zu sein als bei anderen Katecholaminen. Dobutamin antagonisiert in vitro den adrenalininduzierten camp-anstieg und steigert unter gleichzeitiger Gabe von Adrenalin das Herzzeitvolumen nicht zusätzlich. Die Kombination von Dobutamin mit Adrenalin ist daher nicht sinnvoll [20]. " Wie alle b-agonisten besitzt Dobutamin einen positiv lusitropen Effekt, d. h. es verbessert die Relaxation des Myokards. " Dobutamin ist das Medikament der Wahl zur Steigerung des Herzzeitvolumens bei nichthypovolämen Patienten. In Kombination mit Noradrenalin wird es im hypodynamen septischen Schock eingesetzt. Eine häufige Nebenwirkung ist die Tachykardie. 3.5 Akrinor Akrinor ist ein Mischpräparat aus Cafedrinhydrochlorid (Norephedrin-Theophyllin) und Theodrenalinhydrochlorid

7 Herz-Kreislauf-wirksame Medikamente in der Anästhesiologie 7 (Noradrenalin-Theophyllin; NET-NAT) im Verhältnis 20:1. Die Einzelsubstanzen wirken sowohl direkt als auch indirekt sympathomimetisch. Der Anstieg des arteriellen Blutdrucks, des Herzzeitvolumens und der Herzfrequenz beruht in erster Linie auf den positiv inotropen und chronotropen Wirkungen der Substanz sowie auf einer Konstriktion venöser Kapazitätsgefäße. Eine arterielle Vasokonstriktion fehlt oder ist nur sehr gering ausgeprägt. Das 2-gipflige Wirkungsmaximum von Akrinor wird mit einer verzögerten venösen Vasokonstriktion erklärt. Die Hemmung der Phosphodiesterase ist gering und spielt klinisch keine Rolle. " Im Gegensatz zu Ephedrin oder Phenylephrin gibt es für Akrinor bisher nur wenige Daten zur Anwendung bei Schwangeren und zum Einfluss auf die Uterusperfusion [21]. Trotzdem wird die Substanz in einer Empfehlung der DGAI zur Therapie der Hypotonie bei neuroaxialen Blockaden im Kreißsaal neben Phenylephrin als sehr gut geeignet eingestuft (Tab. 5; [22]). 3.6 Etilefrin Etilefrin ist ein enteral und parenteral verfügbares, direktes Sympathomimetikum mit Wirkung auf α 1 -, α 2 -, β 1 - und β 2 - Rezeptoren. Der resultierende adrenerge Mischeffekt rechtfertigt die Anwendung bei Hypotonie oder orthostatischer Dysregulation (Tab. 5). Gleichzeitig begründet er Kontraindikationen wie Klappenstenosen, tachykarde Herzrhythmusstörungen, Phäochromozytom und hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie. " Cave Während der Schwangerschaft, insbesondere im 1. Trimenon, ist die Gabe von Etilefrin kontraindiziert. 3.7 Amezinium Amezinium (Ameziniummetilsulfat) ist ein indirektes Sympathomimetikum. Es gelangt über den Noradrenalintransporter ins Axolemm von postganglionär-sympathischen Neuronen und hemmt so kompetitiv die Wiederaufnahme von Noradrenalin. Zusätzlich hemmt es die Monoaminooxidase (MAO-A) und steigert die Freisetzung von Noradrenalin aus Speichervesikeln. " Eine Besonderheit ist seine lange Halbwertszeit von bis zu 17 h (Tab. 5). Der blutdrucksteigernde Effekt hält daher über mehr als 90 min an. Amezinium ist in Deutschland auch zur Therapie der Hypotension infolge von Peridural- und Spinalanästhesie zugelassen. In der geburtshilflichen Anästhesie ist nach individueller Risikoabwägung ein Einsatz möglich. Klinische Studien in diesem Umfeld fehlen. Amezinium ist in Deutschland derzeit nur in oraler Applikationsform erhältlich. " Cave Amezinium ist im 1. Trimenon der Schwangerschaft kontraindiziert. 3.8 Ephedrin Ephedrin ist ein indirektes Sympathomimetikum und besitzt zudem geringe direkt agonistische Wirkungen auf α- und β-rezeptoren. International war Ephedrin über lange Zeit die Standardsubstanz zur Behandlung der Hypotonie in der geburtshilflichen Anästhesie. Inzwischen wird das in Deutschland nur als Import erhältliche Phenylephrin (Tab. 5) favorisiert. Ephedrin verschlechtert die Uterusdurchblutung selbst in Dosen nicht, die den mütterlichen mittleren arteriellen Blutdruck um 50 % steigern. Jedoch führt Ephedrin im Vergleich zu Phenylephrin (möglicherweise aufgrund der besseren Plazentagängigkeit) zu einer stärkeren fetalen Azidose [23 26]. 3.9 Phosphodiesterasehemmer Phosphodiesterasehemmer erhöhen über eine selektive Hemmung der Phosphodiesterase III (PDE-III; bekannt sind 5 Isoformen des Enzyms; PDE5-Antagonisten Kap. Lokalanästhetika) die camp-konzentration und verbessern den Kalziumrückstrom in das sarkoplasmatische Retikulum. Sie erhöhen damit unabhängig von Adrenozeptoren die myokardiale Inotropie und induzieren gleichzeitig eine pulmonale und arterielle Vasodilatation. Die Substanzen werden daher auch als Inodilatatoren bezeichnet. Zusätzlich wird die diastolische Relaxation verbessert und die ventrikuläre Compliance gesteigert. Aus dem positiv inotropen und vasodilatierenden Effekt resultiert eine Steigerung des Herzzeitvolumens und eine Senkung der rechts- und linksventrikulären Nachlast. " Anders als b-mimetika steigern PDE-III-Inhibitoren den myokardialen O 2 -Verbrauch nicht. Bei hypovolämen oder septischen Patienten kann insbesondere nach Bolusapplikation eine ausgeprägte Hypotension auftreten und den Einsatz von Vasopressoren bzw. eine Dosisreduktion erforderlich machen. Weitere Nebenwir-

8 8 M. Irlbeck et al. Tab. 6 Phosphodiesterasehemmer Dosierung: Infusion Dosierung: Bolus Plasmahalbwertszeit [t 1/2N (terminale t 1/2 )] Zugelassen für maximal Enoximon a 2,5 10 μg/kgkg/min 0,25 0,5 mg/kgkg 1,2 h (20 h) 2 Tage Milrinon 0,2 0,75 μg/kgkg/ min μg/kgkg 1 h 2 Tage (in Ausnahmefällen 5 Tage) a Nicht kompatibel mit anderen Infusionslösungen kungen sind tachykarde Herzrhythmusstörungen und Thrombozytopenie (Tab. 6). " Cave PDE-III-Inhibitoren erhöhen bei chronischer Applikation die Letalität der schweren Herzinsuffizienz und sind daher nur zur Kurzzeittherapie zugelassen Levosimendan Levosimendan ist eine Substanz aus der Klasse der Kalziumsensitizer mit positiv inotroper und vasodilatierender Wirkung. Es bindet nur in der Systole an kardiales Troponin C und steigert so die Kontraktionskraft durch eine verstärkte Interaktion von Kalziumionen mit Troponin C, ohne die diastolische Relaxation zu beeinflussen oder den myokardialen O 2 -Verbrauch zu erhöhen [27]. Zusätzlich öffnet Levosimendan ATP-sensitive Kaliumkanäle der Gefäßmuskulatur und führt so zu systemischer, pulmonaler, koronararterieller und venöser Vasodilatation. In vitro hemmt Levosimendan außerdem die Phosphodiesterase III und weist antiinflammatorische Eigenschaften auf. Die klinische Relevanz dieser Wirkungen ist jedoch noch unklar. Levosimendan kommt bei Patienten mit schwerer akut dekompensierter Herzinsuffizienz zum Einsatz. Eine klinische Symptomverbesserung und ein verbessertes Outcome konnte in einer randomisierten Studie bei Patienten mit Low-output-Herzversagen im Vergleich zu Dobutamin nachgewiesen werden [28]. Gegenstand weiterer Untersuchungen ist die Gabe von Levosimendan im Rahmen des erschwerten Weanings vom kardiopulmonalen Bypass in der Koronarchirurgie [29], der septischen Kardiomyopathie [30] und des akuten Rechtsherzversagens [31, 32]. Eine aktuelle Metaananalyse konnte keinen eindeutigen positven Effekt von Levosimendan auf das Überleben von Intensivpatienten belegen [33]. Die Substanz wird üblicherweise als kontinuierliche Infusion in einer Dosierung von 0,05 0,1 μg/kgkg/min ohne den in der Fachinformation angegebenen Initialbolus verabreicht. Der dosisabhängige hämodynamische Effekt hält nach 24-stündiger Infusion für >48 h an. [34, 35]. " Cave Die Applikation von Levosimendan als Bolus führt bei vielen Patienten zu einer ausgeprägten Vasodilatation mit Hypotonie Vasopressin (ADH) Vasopressin (8-Arginin-Vasopressin, ADH) besteht aus 9 Aminosäuren, wird im Hypothalamus gebildet und spielt bei der Regelung des Wasserhaushalts eine zentrale Rolle. Vasopressin wirkt über V 2 -Rezeptoren am renalen Sammelrohr antidiuretisch und in höherer Konzentration ausgeprägt vasokonstringierend. Der Pressoreffekt wird Phosphatidylinositolvermittelt nach Bindung an V 1 -Rezeptoren ausgelöst Desmopressin Desaminierung von Vasopressin in Position 1 verstärkt die Selektivität für den V 2 -Rezeptor. Das so abgeleitete 1-Desamino-8-D-Arginin-Vasopressin (Desmopressin) besitzt praktisch keine vasopressorische Aktivität Argipressin Das beim Menschen physiologische 8-Arginin-Vasopressin (AVP) wurde in der Vergangenheit mehrfach erfolgreich zur Therapie der katecholaminrefraktären Vasodilatation bei Sepsis oder in der Kardiochirurgie eingesetzt. Die Dosierung für Erwachsene beträgt 0,01 0,04 U/min als kontinuierliche intravenöse Infusion [36, 37]. Die systemisch-arterielle Vasokonstriktion ist dosisabhängig und führt zu einem Abfall des Herzzeitvolumens. Der pulmonal-vaskuläre Widerstand scheint in Relation weniger stark beeinflusst zu werden, Messungen hierzu sind zum Teil widersprüchlich. In niedriger Konzentration hat Vasopressin in vitro vasodilatierende Wirkungen in der pulmonalen, zerebralen und koronaren Strombahn. Klinisch sind diese Effekte jedoch nicht ausreichend untersucht und nicht vorhersagbar. In hoher Dosierung können als unerwünschte Nebenwirkungen eine überschießende systemische Vasokonstriktion sowie Koronarischämien auftreten. Es gibt zudem Hinweise auf einen negativ inotropen Effekt von Vasopressin [38, 39]. Nach eigenen Erfahrungen ist der im Vergleich zum systemischen arteriellen Druck fehlende oder geringere Anstieg des pulmonalarteriellen Drucks unter Vasopressin auf einen Abfall des Herzzeitvolumens zurückzuführen.

9 Herz-Kreislauf-wirksame Medikamente in der Anästhesiologie 9 In einer prospektiven randomisierten Studie an 778 Patienten im katecholaminpflichtigen septischen Schock (Vasopressin and Septic Shock Trial; VASST, [40]) konnte durch die zusätzliche Infusion von niedrig dosiertem AVP (0,01 0,03 U/min) im Vergleich zur Noradrenalintherapie die Letalität nicht gesenkt werden. In der Praxis sollte Vasopressin beim vasoplegen Schock nur in Kombination mit Katecholaminen eingesetzt werden. Auf Dosierungen >4 U/h sollte ebenso verzichtet werden wie auf Bolusinjektionen [41, 42]. Argipressin ist seit 2015 zur Behandlung der katecholaminrefraktären Hypotonie im Rahmen septischer Schockzustände bei Patienten über 18 Jahre auch in Deutschland zugelassen Terlipressin Das synthetische Terlipressin zeichnet sich im Vergleich zu AVP durch eine relativ stärkere Wirkung am V 1 -Rezeptor und durch eine deutlich längere effektive Halbwertszeit von 4 6 h aus (AVP 5 20 min). Terlipressin ist ein Prodrug, welches durch Endopeptidasen langsam in das wirksame Lysin- Vasopressin umgewandelt wird. Terlipressin wird daher üblicherweise als Bolus von bis zu 1 mg i.v. verabreicht, der alle 4 6 h wiederholt werden kann. Die maximalen Plasmaspiegel von Lysin-Vasopressin können zwischen 60 und 120 min nach Terlipressin Bolusgabe gemessen werden. Für Terlipressin konnte ein positiver Effekt bei Patienten mit Leberzirrhose und hepatorenalem Syndrom gezeigt werden, insbesondere im Kontext von Ösophagusvarizenblutungen [43]. Die Rolle von Terlipressin im septischen Schock ist Gegenstand aktueller Untersuchungen [42]. Zur Vermeidung exzessiver vasokonstriktorischer Effekte empfiehlt sich im intensivmedizinischen Setting bei dieser Indikation möglicherweise die kontinuierliche Infusion (z. B. 0,1 0,3 mg/h) Reanimation " Die alte Empfehlung zur Reanimation der American Heart Association, welche Vasopressin i.v. und Adrenalin i.v. als gleich effektiv für die Behandlung von Erwachsenen mit Herzstillstand unabhängig vom EKG-Rhythmus beurteilte, wurde 2015 aus Gründen der Vereinfachung zurückgenommen. Eine Empfehlung des European Resuscitation Council zum Einsatz von Vasopressin bei pulslosen Patienten mit Kammerflimmern existiert ebenfalls nichtmehr[44, 45] Methylenblau Methylenblau ist ein Phenothiazinderivat. Es hemmt die endotheliale NO-Synthetase sowie die Guanylatzyklase der glatten Gefäßmuskulatur und der kardialen Myozyten. Aktiviert durch NO und weitere proinflammatorische Mediatoren (Interleukin 1, ANP, Bradykinin) verursacht cgmp in der glatten Gefäßmuskulatur eine Vasodilatation und in kardialen Myozyten möglicherweise eine verminderte Kontraktilität. Beide Enzyme scheinen eine Schlüsselrolle bei der SIRSassoziierten endothelialen Dysfunktion im Sinne einer schweren Vasoplegie zu spielen. Methylenblau wirkt insbesondere der durch die Herz-Lungen-Maschine getriggerten Vasoplegie entgegen und kommt daher in einer Dosierung von 1,5 2 mg/kgkg über min zunehmend bei kardiochirurgischen Patienten mit schwerer, gegenüber konventionellen Katecholaminen refraktärer, Hypotension zum Einsatz. In höherer Dosierung sind kardiale Arrhythmien, eine Abnahme des Herzzeitvolumens und der Nieren- und Mesenterialperfusion sowie ein Anstieg pulmonalarterieller Drücke beschrieben. Aufgrund der unzureichenden Studienlage kann Methylenblau jedoch nicht als Medikament der ersten Wahl im vasoplegischen Schock empfohlen werden. Eine Zulassung in Deutschland ist bisher nicht erfolgt [46] Clonidin Clonidin aktiviert zentrale und periphere α 2 -Rezeptoren und hemmt dadurch prä- und postganglionäre, sympathische Neurone. Die Frequenz von prä- und postganglionären Aktionspotenzialen vagaler Neurone wird dagegen gesteigert. Clonidin inhibiert zudem die präsynaptische Freisetzung von Noradrenalin in der Peripherie; diese Wirkung ist aber für den antisympathotonen Effekt alleine nicht ausreichend. Clonidin senkt Blutdruck und Herzfrequenz. Die Wirkung von exogen zugeführten Katecholaminen ist dagegen nicht vermindert; der Effekt von Vasopressoren kann sogar gesteigert sein [47]. " Nach Bolusinjektion ruft Clonidin einen initialen Blutdruckanstieg hervor, der auf einer Aktivierung postsynaptischer a-adrenozeptoren an der glatten Gefäßmuskulatur beruht. Ebenfalls α 2 -vermittelt sind die analgetische, die sedierende und die speichelsekretionshemmende Wirkung von Clonidin. Als Antihypertensivum ist Clonidin ein Medikament der zweiten Wahl. Im Alkohol- und Medikamentenentzug dagegen wird es erfolgreich zur vegetativen Abschirmung und Reduktion der Sympathikusaktivität eingesetzt. Hierzu ist in der Regel die hochdosierte, kontinuierliche i.v.- Anwendung (bis 4 μg/kgkg/h) erforderlich.

10 10 M. Irlbeck et al. Tab. 7 Antiadrenerge Substanzen Dosierung: Infusion Dosierung: Bolus/oral Plasmahalbwertszeit [t 1/2N ] Rezeptorselektivität Prazosin 3 mal tgl. 1 7 mg p.o. 3 h α 1 > α 2 Urapidil 5 25 μg/kgkg/min 0,2 0,75 mg/kgkg i.v. 3 h α 1 > α 2 Doxazosin 1 16 mg/tag p.o. 20 h α 1 > α 2 Phenoxybenzamin mg/tag p.o. s. Text α 1 (>)α 2 Propranolol μg/kgkg i.v. 4 h β 1 = β 2 Esmolol 2 25 μg/kgkg/min 0,15 0,75 mg/kgkg i.v. 0,15 h β 1 = β 2 Sotalol 0,2 1,5 mg/kgkg i.v. 10 h β 1 = β 2 Metoprolol μg/kgkg i.v. 4 h β 1 > β 2 Atenolol μg/kgkg i.v.; mg/tag p.o. 6 h β 1 > β 2 Bisoprolol 2,5 10 mg/tag p.o. 10 h β 1 > β 2 Carvedilol 12,5 25 mg/tag p.o. 12 β 1 = β 2 ; α 1 Ein analgetischer Effekt lässt sich sowohl durch intravenöse als auch durch rückenmarknahe Gabe erzielen (hierfür nicht zugelassen). Die perioperative Gabe von Clonidin scheint einen kardioprotektiven Effekt zu besitzen. Mehrfach wurde die Substanz bereits zur Prämedikation bei Risikopatienten eingesetzt (Dosis: 2 6 μg/kgkg p.o. oder 1 3 μg/kgkg i.v. über min; [48]). 4 Antiadrenerge Substanzen Antiadrenerge Substanzen hemmen die Wirkungen von endogen freigesetzten oder exogen zugeführten Sympathomimietika. Sofern sie keine intrinsische Aktivität besitzen, sind sie in Abwesenheit von Adrenozeptoragonisten (z. B. am isoliert perfundierten Herz) wirkunglos. Dosierungen in Tab a-blocker Urapidil, Prazosin, Doxazosin und Terazosin sind selektive α 1 -Blocker. Dagegen blockieren Phenoxybenzamin, Phentolamin (in Deutschland nicht zugelassen) und Tolazolin (seit Oktober 2000 nicht mehr im Handel) unselektiv sowohl α 1 - als auch α 2 -Rezeptoren. Urapidil aktiviert darüber hinaus auch noch Serotonin (5-HT1 A )-Rezeptoren. Phenoxybenzamin führt zu einer irreversiblen Blockade von α-rezeptoren, seine Wirkung tritt langsam ein (maximale Wirkung 1 h nach i.v.-gabe) und ist noch eine Woche nach Absetzen nachweisbar. α-blocker kommen in erster Linie zur Blutdrucksenkung zum Einsatz. " Die Indikation für Phentolamin oder Phenoxybenzamin ist die perioperative antihypertensive Therapie bei Phäochromozytom bzw. die konservative Therapie des inoperablen Phäochromozytoms. 4.2 b-blocker Im Gegensatz zu α-blockern besteht bei β-blockern eine chemische Strukturverwandtschaft zu β-agonisten. β-blocker unterscheiden sich hauptsächlich in ihrer Pharmokokinetik und Rezeptorselektivität (Tab. 7). Unterschiede in der intrinsischen Aktivität sind dagegen klinisch kaum relevant. Im Gegensatz zu β-agonisten wirken β-antagonisten negativ chronotrop, dromotrop, inotrop sowie lusitrop und hemmen die Automatie von Schrittmacherzellen. " b-blocker sind Standardtherapeutika bei arterieller Hypertonie, koronarer Herzerkrankung, akutem Myokardinfarkt [49 51] und zunehmend auch bei chronischer Herzinsuffizienz [52]. So senkte Carvedilol, ein nichtselektiver β-antagonist mit gering α 1 -blockierender Wirkung, bei 2289 Patienten mit Herzinsuffizienz und einer linksventrikulären Ejektionsfraktion unter 25 % über einen Zeitraum von 10 Monaten die Letalität um 35 % [53, 54]. Die perioperative Gabe von β-antagonisten reduzierte die kardiale Morbidität bei kardialen Hochrisikopatienten [55]. " Cave Umgekehrt kann ein akutes Absetzen von b-blockern eine hypertensive Krise mit Myokardischämie auslösen ( Rebound ). Die präoperative Gabe von β-blockern gilt heute bei koronaren Hochrisikopatienten in Verbindung mit Hochrisikoeingriffen und fehlenden Kontraindikationen als indiziert. Als Dosis wurden z. B. Metoprolol 2 mal 25 mg p.o., Atenolol mg p.o oder Bisoprolol 5 10 mg p.o vorgeschlagen, wobei die Gabe mindestens einige Tage präoperativ begonnen und die Dosis nach Herzfrequenz und Blutdruck titriert werden sollte [56]. Bei Kontraindikationen stellt Clonidin eine Alternative dar [48]. Ein Überlebensvorteil durch den perioperativen Einsatz von β-blockern bei nichtkardiochirurgischen Operationen ist bislang allerdings nicht belegt.

11 Herz-Kreislauf-wirksame Medikamente in der Anästhesiologie 11 Abb. 3 Angiotensin und Angiotensinrezeptoren Tab. 8 Muskarinrezeptoren M 1,M 3 M 2 G-Protein G q G i Wirkung Stimuliert Phospholipase C Hemmt Adenylatzyklase, hemmt spannungsabhängige Ca 2 -Kanäle, öffnet spannungsabhängige K + - Kanäle Einige Studien deuten sogar darauf hin, dass die perioperative β-blockade Patienten mit niedrigem oder fehlendem kardialen Risiko zusätzlich gefährdet [57, 58]. So senkte eine präoperativ begonnene Therapie mit Metoprolol bei 8351 nichtkardiochirurgischen Patienten zwar die Inzidenz perioperativer Myokardinfarkte, erhöhte jedoch gleichzeitig die Zahl der Todesfälle und Schlaganfälle [59]. 5 Cholinerge und anticholinerge Substanzen Cholinerge und anticholinerge Substanzen entfalten ihre Wirkung über N-(nikotinartige; Kap. Muskelrelaxanzien und ihre Antagonisten) und M-(muskarinartige) Acetylcholinrezeptoren. An dieser Stelle soll ausschließlich auf die kardiovaskulären Wirkungen von Muskarinrezeptorantagonisten eingegangen werden. Die 3 Subtypen von M-Rezeptoren (M 1,M 2, M 3 ) sind im Gegensatz zu N-Rezeptoren an G-Proteine gekoppelt (Tab. 8). Stimulation von M 3 -Rezeptoren an der glatten Gefäßmuskulatur führt über eine endothelvermittelte Freisetzung von NO zu Vasodilatation. M 2 -Rezeptoren an postganglionären sympathischen Nerven hemmen die Freisetzung von Noradrenalin und vermindern so die sympathische Vasokonstriktion. Am Herzen überwiegen ebenfalls M 2 -Rezeptoren. Tab. 9 Muskarinrezeptorvermittelte cholinerge Wirkungen Organ Wirkung Herz Sinusknoten Negativ chronotrop Vorhofmyokard Negativ inotrop AV-Knoten Hemmung der Überleitungsgeschwindigkeit Purkinje-Fasern Hemmung der Leitungsgeschwindigkeit Ventrikelmyokard Gering negativ inotrop Blutgefäße Vasodilatation Bronchialsystem Glatte Muskulatur Kontraktion Sekretdrüsen Sekretion Flimmerepithel Beschleunigung des Zilienschlags M. sphincter pupillae Kontraktion! Miosis Magen-Darm-Trakt Motilitätssteigerung Gallenblase, Oddi-Sphinkter Kontraktion Harnblase Kontraktion des M. detrusor! Verminderung des Auslasswiderstands Postganglionärsympathische Hemmung der Transmitter- Axone (Noradrenalin-)Freisetzung Postganglionärparasympathische Axone Hemmung der Transmitter- (Acetylcholin-)Freisetzung " M-Rezeptorantagonisten sind ohne intrinsische Aktivität und lediglich kompetitive Antagonisten des Acetylcholins. Die pharmakologischen Effekte (Tab. 9) entstehen deshalb nur durch Antagonisierung von freigesetztem Acetylcholin. In dessen Abwesenheit zeigt z. B. Atropin keine Wirkung. 5.1 Atropin Atropin ist wie Scopolamin ein natürlich vorkommendes Alkaloid und als solches Bestandteil von Nachtschattengewächsen wie Tollkirsche, Bilsenkraut und Stechapfel.

12 12 M. Irlbeck et al. Die Plasmahalbwertszeit von Atropin beträgt 2 4 h,die enterale und mukosale Resorption ist gut. Die Einzeldosis von μg/kgkg kann bis zu einer Gesamtsdosis von 2 mg (Kinder 0,5 mg) wiederholt werden. Bei Intoxikation mit Alkylphosphat sind erheblich höhere Dosierungen erforderlich. Tödliche Intoxikationen bei Erwachsenen treten nach ca. 100 mg, bei Kindern schon unter 10 mg Atropin auf. Antidot der Wahl ist der Cholinesteraseinhibitor Physostigmin wegen dessen guter Penetration der Blut-Hirn-Schranke. Atropin antagonisiert die muskarinartigen Wirkungen von Acetylcholin (Tab. 9). In Abwesenheit von Acetylcholin ist Atropin unwirksam. So finden sich zwar M-Rezeptoren an vielen Blutgefäßen; dennoch induziert Atropin wegen der hier fehlenden parasympathischen Innervation keine Vasokonstriktion. " Cave In niedriger Dosierung (z. B. 0,25 mg i.v.) kann Atropin paradoxe Wirkungen auslösen, z. B. eine Bradykardie. Ursache hierfür ist eine Blockade von bestimmten M-Rezeptoren an postganglionären parasympathischen Neuronen, welche normalerweise die Acetylcholinfreisetzung hemmen. Die paradoxe Wirkung verschwindet bei Erhöhung der Dosis. 5.2 Andere Anticholinergika Glycopyrronium, Ipratropium und Butylscopolamin sind dem Atropin chemisch verwandte quartäre Ammoniumverbindungen, die inhalativ zur Bronchodilatation (Ipratropium) oder bei Spasmen glatter intestinaler Muskulatur (Butylscopolamin) eingesetzt werden. Die Selektivität für diese Zielorgane ist jedoch nicht besonders ausgeprägt. Im Gegensatz zu Atropin passiert das polarere Glycopyrronium die Blut-Hirn-Schranke nicht. " Glycopyrronium ist daher eine Alternative zu Atropin, ohne dessen zentralnervösen Nebenwirkungen aufzuweisen. Die Wirkdauer einer Bolusinjektion von 0,1 0,2 mg beträgt bis zu 8 h. 6 Weitere Antihypertensiva und Vasodilatatoren 6.1 ACE-Hemmer und Angiotensin-II- Rezeptor-Antagonisten ACE-Hemmer ACE-Hemmer reduzieren über eine Inhibition des Angiotensin-Converting-Enzyms die Bildung von Angiotensin II und hemmen den Abbau von Kinin (Abb. 3). Die Effekte auf das kardiovaskuläre System sind vielfältig (nach [60 62]): Tab. 10 ACE-Hemmer Enalaprilat Bolusdosierung 1- bis 4 mal 0,624 5mg i.v./tag 1- bis 2 mal 2,5 20 mg p.o. 1. Vasodilatation mit Vor- und Nachlastsenkung, 2. Kollagensynthese und Myokardhypertrophie, 3. Linksventrikuläre diastolische Funktion, 4. Natriurese, 5. Noradrenalinfreisetzung an sympathischen Nervenendigungen, 6. Ischämie-Reperfusionsschaden. ACE-Hemmer sind indiziert zur Therapie der arteriellen Hypertonie und der Herzinsuffizienz sowie zur Sekundärprophylaxe nach Myokardinfarkt. Als i.v.-präparat ist in Deutschland nur Enalaprilat verfügbar (Tab. 10). Bei der Akuttherapie der arteriellen Hypertonie spielen sie jedoch wegen der schlechten Steuerbarkeit eine untergeordnete Rolle Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Anders als ACE-Hemmer blockieren Angiotensin-II-Rezeptor- Antagonisten direkt die Wirkung von Angiotensin-I am AT 1 - Rezeptor und beeinflussen den Metabolismus der Kinine nicht (Abb. 3). Gegenüber ACE-Hemmern scheinen AT 1 - Antagonisten ein günstigeres Nebenwirkungsspektrum zu besitzen (weniger Hustenreiz oder Angioödem). AT 1 -Antagonisten sind bisher nur in oraler Darreichung verfügbar. " Die perioperative Fortführung einer Dauertherapie mit ACE-Hemmern und AT 1 -Antagonisten reduziert die Inzidenz von Hypertensionen, geht jedoch gehäuft mit schweren, z. T. therapierefraktären Hypotensionen einher. Eine wissenschaftlich fundierte Nutzen-Risiko-Analyse zur perioperativen Dauertherapie existiert bislang nicht. Unter klinischen Gesichtspunkten erscheint ein Absetzen der Pharmaka vor Operationen mit zu erwartendem großem Blutverlust oder Kreislaufinstabilität sinnvoll. " Cave ACE-Hemmer und AT 1 -Antagonisten sind bei Nierenarterienstenose und in der Schwangerschaft kontraindiziert. 6.2 Dihydralazin und Hydralazin Plasmahalbwertszeit [t 1/2N ] 35 h (aktive Metaboliten) Hydralazin und Dihydralazin dilatieren Arteriolen und kleine Arterien. Der Wirkmechanismus auf molekularer Ebene ist noch nicht vollständig geklärt.

13 Herz-Kreislauf-wirksame Medikamente in der Anästhesiologie 13 Tab. 11 Dihydralazin Dosierung: Infusion Dosierung: Bolus/oral Plasmahalbwertszeit [t 1/2N ] Wirkdauer Dihydralazin 1 4 mg/h 2 10 mg i.v. 4 h 6 8 h 2 mal 12,5 50 mg p.o. Bei Monotherapie kommt es durch Barorezeptoren vermittelt häufig zu einer ausgeprägten Gegenregulation mit gesteigertem Sympathikotonus und Tachykardie. Hydralazin ist daher in Deutschland nur als Kombinationspräparat mit β-blockern und/oder Diuretika erhältlich. Dihydralazin gehört zu den in der Schwangerschaft am häufigsten verwendeten Antihypertensiva. Bei Gestose ist es das Medikament der Wahl (Tab. 11). Eine relativ häufige Nebenwirkung sind migräneartige Kopfschmerzen. Selten entwickelt sich ein reversibles, Lupus-erythematodes-ähnliches Syndrom mit Fieber, Gelenkund Muskelschmerzen, Lymphdrüsenschwellung, Gelenkentzündungen, Konjunktivitis und Glomerulonephritis. 6.3 Diazoxid Diazoxid aktiviert ATP-abhängige K + -Kanäle und senkt dosisabhängig den peripheren Gefäßwiderstand und den Blutdruck. Diazoxid kann intravenös zur Behandlung akuter hypertensiver Krisen eingesetzt werden (wiederholte Bolusinjektion von 2 mg/kgkg), ist jedoch wegen seiner langen Wirkdauer von h nur schlecht steuerbar. 6.4 NO-Donatoren Abb. 4 Syntheseschritte der NO-Synthase Tab. 12 NO-Donatoren Glyceroltrinitrat (Nitroglyzerin) Nitroprussidnatrium Molsidomin H Dosierung NO Stickstoffmonoxid (NO) ist ein gasförmiges, von Endothelzellen, Neuronen und Immunzellen synthetisiertes, bioaktives Molekül. NO entsteht bei der Konversion der Aminosäure L-Arginin zu L-Citrullin durch das Enzym NO-Synthase (Abb. 4). Neben seiner ausgeprägten, cgmp vermittelten vasodilatierenden Wirkung hemmt es die Thrombozytenaggregation, fungiert als Neurotransmitter und wirkt in hoher Konzentration cytotoxisch. NO ist als freies Radikal hochreaktiv und geht rasch eine Verbindung mit Häm-Gruppen ein. Nach Bindung an Hämoglobin oder Oxidation zu Nitrit (NO 2 )und Nitrat (NO 3 ) verliert es innerhalb von wenigen Sekunden seine biologische Wirksamkeit. Einige Pharmaka entfalten ihre vasodilatierende und damit blutdrucksenkende Wirkung dadurch, dass sie enzymatisch (Nitratester wie Glyceroltrinitrat, Isosorbitdinitrat oder 5ґ-Isosorbitmononitrat) oder nichtenzymatisch (Nitroprussidnatrium, Molsidomin) in der Gefäßmuskulatur NO abgeben. Die vorwiegend venöse Vasodilatation von Nitratestern beruht wahrscheinlich auf der ausgeprägteren Metabolisierungsrate venöser Gefäße. Glyceroltrinitrat und Nitroprussidnatrium sind aufgrund der kurzen Halbwertszeit gut steuerbare Antihypertensiva zur intravenösen Anwendung (Tab. 12) Glyceroltrinitrat Glyceroltrinitrat senkt die Vorlast und vermindert so das enddiastolische Volumen des linken Ventrikels. Bei linksventrikulärer Ischämie und Insuffizienz kann damit der myokardiale O 2 -Verbrauch gesenkt und die Myokardperfusion gesteigert werden. Dieser Mechanismus erklärt die gute Wirksamkeit von Nitratestern bei Koronarischämie. Eine direkte koronardilatierende Wirkung ist dagegen von untergeordneter Bedeutung. Die Anwendung von Glyceroltrinitrat wird durch Toleranzentwicklung und Nebenwirkungen wie Tachykardie, Kopfschmerzen und Zunahme des intrapulmonalen Shunts begrenzt. " Molsidomin weist gegenüber den Nitratestern eine geringere Toleranzentwicklung auf Nitroprussidnatrium Nitroprussidnatrium ist im Vergleich zu Glyceroltrinitrat durch die erheblich stärkere arterielle Vasodilatation gekennzeichnet. Indikationen sind die Therapie hypertensiver Kri- A 0,05 1 g/kgkg/min i.v. 0,25 8 μg/kgkg/min i.v. 2 3 mal 1 8 mg p.o.; 2 4 mg i.v.; maximal 40 mg/tag Plasmahalbwertszeit [t 1/2N ] Wirkdauer 30 min 5 10 min 5 min 3 5 min 1 2 h 3h

14 14 M. Irlbeck et al. sen (z. B. auch beim Clamping der Aorta) und die kontrollierte Hypotension. Die fertige Infusionslösung ist wenige Stunden stabil und muss vor Licht geschützt werden. Wegen der Freisetzung von Cyanidionen ist die maximale Infusionsdauer auf 48 h beschränkt. " Cave Überschreitet die Dosierung von Nitroprussidnatrium 2 mg/kgkg/min, sollte parallel Natriumthiosulfat in der 4-fachen Dosis infundiert werden. 7 Medikamente zur Therapie des pulmonalen Hypertonus Die momentan zur Therapie des pulmonalarteriellen Hypertonus (PAH) zugelassenen Medikamente agieren über Signalwege der folgenden drei Substanzen: Prostazyklin (PGI2), Endothelin (ET-1) und NO [63]. Off-label kommen auch Kalziumantagonisten zur Anwendung. Die 2009 verfassten Europäischen Leitlinien zu Diagnostik und Therapie des PAH wurden zuletzt 2011 an die deutschen Gegebenheiten angepasst [64]. 7.1 Prostazyklinanaloga Bisher wurden 9 verschiedene G-Protein gekoppelte Prostanoidrezeptoren identifiziert. Die derzeit bekannten Prostaglandinanaloga weisen unterschiedliche Bindungsaffinitäten zu den Prostanoidrezeptoren auf, woraus sich das klinische Wirkungs- und Nebenwirkungsspektrum ergibt. Viele Effekte beruhen auf der Stimulierung der Adenylatzyklase, dadurch erhöhten intrazellulären camp-konzentrationen und einer sequenziellen Aktivierung der Phosphodiesterase. Prostazyklin (PGI 2 ) bindet an den IP-Rezeptor; die zur Therpie des pulmonalen Hypertonus zugelassenen Pharmaka sind Analoga des PGI 2. Folgende pharmakologischen Effekte wurden beschrieben: Hemmung der Aggregation, Adhäsion und Aktivierung von Thrombozyten, Dilatation von Arteriolen und Venolen, Erhöhung der Kapillardichte, Verminderung der von Mediatoren wie Serotonin oder Histaminen in der Mikrozirkulation verursachten gesteigerten Gefäßpermeabilität, Stimulierung des endogenen fibrinolytischen Potenzials, antiinflammatorische Wirkungen wie Hemmung der Leukozytenadhäsion nach Endothelläsion und Leukozytenakkumulation in geschädigtem Gewebe und verminderte Freisetzung von Tumornekrosefaktor. Es existieren Präparate zur intravenösen, subkutanen, oralen und inhalativen Applikation (Tab. 13). Klinisch zeigt sich je nach Applikationsform v. a. eine direkte Vasodilatation der arteriellen pulmonalen und systemischen Strombahn mit Anstieg von Schlagvolumen, Herzzeitvolumen sowie gemischtvenöser O 2 -Sättigung. Alle Prostaglandinanaloga sind potente Thrombozytenaggregationshemmer [65, 66] Epoprostenol Epoprostenol entspricht dem natürlich vorkommenden PGI 2, das in der Intima der Blutgefäße gebildet wird. Es bewirkt mit sehr kurzer Halbwertszeit von wenigen Minuten eine ausgeprägte Vasodilatation und ist der stärkste bekannte Hemmer der Thrombozytenaggregation. Unter intravenöser Infusion von Epoprostenol zeigte sich ein dosisabhängiger Anstieg des Herzindex und Schlagvolumens sowie eine dosisabhängige Abnahme des pulmonalen vaskulären Widerstands, des systemischen Widerstands und des mittleren systemischen arteriellen Blutdrucks. Die Wirkungen von Epoprostenol auf den mittleren pulmonalarteriellen Blutdruck bei Patienten mit PAH sind variabel und geringfügig Iloprost Iloprost ist in einer intravenösen und einer inhalativen Darreichungsform auf dem Markt. Zur Therapie der pulmonalen Hypertonie ist nur der inhalative Applikationsweg zugelassen. Neben der Senkung des pulmonalarteriellen Drucks kommt die Substanz auch off-label zur Verbesserung des Ventilations-Perfusions-Verhältnisses und damit der Oxygenierung zur Anwendung [67 69] Treprostinil und Beraprost Eine Zulassung besteht in Deutschland für die subkutane und intravenöse Applikation. Daneben existieren inhalative und orale Darreichungsformen. Beraprost hat als orales PGI 2 - Analogon den Status eines orphan drug. Mit Selexipag befindet sich ein erster selektiver und oral zu verabreichender Prostazyklin-IP-Rezeptor-Agonist in der Zulassung, der bei 1156 PAH-Patienten geprüft wurde. Nach vorläufigen Datenanalysen verminderte Selexipag Morbidität bzw. Letalität im Vergleich zu Placebo um 39 %. Neben der Vasodilatation vermindert die Substanz die Proliferation glatter Muskelzellen PDE 5 -Antagonisten Sildenafil und Tadalafil sind für die Therapie der pulmonalen Hypertonie zugelassene Phosphodiesterasehemmer. Sie sind selektive Hemmstoffe der für zyklisches Guanosinmonophosphat (cgmp) spezifischen Phosphodiesterase Typ 5 (PDE 5 ), dem Enzym, das für den Abbau von cgmp verantwortlich ist. Beide können bei Patienten mit PAH zu

15 Herz-Kreislauf-wirksame Medikamente in der Anästhesiologie 15 Tab. 13 Prostazyklinanaloga Zugelassene Applikationsform bei PHT Dosierung Halbwertszeit Besonderheiten/Cave Epoprostenol i.v. Individuelle Titrierung; s. Fachinformation. Bei Kurzzeitdosierung Beginn mit 2 ng/kg/ min. Ein- bzw. ausschleichende Dosierung <6 min ph 10,3 10,8 (Gewebeschäden bei Extravasation) Hämorrhagische Komplikationen, v. a. in Kombination mit weiteren antikoagulativ wirksamen Substanzen Erhöhte Digoxinspiegel bei gleichzeitiger Gabe Schwere Hypotonie, insbesondere bei Überdosierung Absetzen bei Entstehung eines Lungenödems Iloprost p.i. 2,5 5 μg am Mundstück des spontan atmenden Patienten in 6 9 Einzeldosen über 24 h 5 20 μg beim beatmenten Patienten Treprostinil s.c., i.v. Individuelle Titration; s. Fachinformation. Empfohlene initiale Infusionsrate 1,25 ng/kg/ min; bei Leberfunktionsstörungen 0,625 ng/kg/min Beraprost p.o. ( orphan drug designation ) 4 20 μg bis 4 40 μg/tag 0,5 0,9 h (nüchtern); bis zu 3,5 h mit Nahrungsaufnahme 5 25 min Elimination bei Leberfunktionseinschränkung herabgesetzt Hämorrhagie Hypotonie/Synkope Bislang keine Untersuchungen zu Patienten mit Nierenfunktionseinschränkungen Cave: Patienten mit pulmonal venookklusiver Erkrankung 1,3 2,9 h Ausscheidung über Harnwege. Bislang keine klinischen Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung Hämorrhagie Hypotonie Ödem Studienlage aktuell noch kontrovers in Bezug auf die Effektivität in der Langzeittherapie Kopfschmerzen, Flushing Übelkeit, Diarrhö, Kieferschmerzen einer selektiven Vasodilatation im pulmonalen Gefäßsystem und in geringerem Ausmaß zu einer Vasodilatation im systemischen Kreislauf führen. Klinisch konnte die Wirksamkeit von Sildenafil in einer Verlängerung der 6-Minuten-Gehstrecke gezeigt werden [70]. Hilfreich ist es evtl. auch beim Höhenlungenödem [71]. 7.2 Endothelinrezeptorantagonisten Bosentan (auch Sitaxentan, Ambrisentan, Macitentan) Bosentan ist ein dualer Endothelinrezeptorantagonist (ERA) mit einer Affinität sowohl zu ET A - als auch zu ET B - Rezeptoren. Bosentan verringert sowohl den pulmonalen als auch den systemischen Gefäßwiderstand, wodurch es zu einem höheren Herzzeitvolumen ohne Erhöhung der Herzfrequenz kommt. Es ist in Deutschland als orphan drug bei PAH zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit und bei Symptomen in der funktionellen WHO-Klasse III der pulmonalarteriellen Hypertonie zugelassen. " Cave Auf Grund der potenziellen Lebertoxizität sind die Lebertransaminasenwerte vor Behandlungsbeginn und danach monatlich zu messen. Außerdem müssen zwei Wochen nach jeder Dosissteigerung die Lebertransaminasenwerte bestimmt werden. Bosentan ist ein Induktor der Zytochrom-P 450 -Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4. In-vitro-Daten legen auch eine Induktion von CYP2C19 nahe. Folglich können die Plasmakonzentrationen der durch diese Isoenzyme metabolisierten