Osteochondrodysplasien

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1 Osteochondrodysplasien J. Spranger* Sinzheim, Deutschland Ätiologie Osteochondrodysplasien sind genetisch bedingte Entwicklungsstörungen des Knorpel- Knochen-Gewebes. Erbgänge und molekulare Defekte einer Auswahl von ihnen sind in Tab. 1 aufgef uhrt. Verschiedene Mutationen ein- und desselben Gens, d. h. allele Mutationen, können unterschiedlich bezeichnete Osteochondrodysplasien hervorrufen. Dies r uhrt daher, dass verschiedene Mutationen eines Gens die Patho- und Phänogenese in quantitativ unterschiedlicher Weise stören. Es resultiert eine Gruppe (Familie) von Krankheiten. Ein Beispiel ist die Familie der FGFR3-Mutationen mit Achondroplasie, Hypochondroplasie, thanatophorer Dysplasie (Abb. 1, s. unten). Andererseits können Mutationen verschiedener Gene identische oder fast identische Krankheitsbilder hervorrufen, wenn diese Gene in einund dieselben pathogenetischen Prozesse eingreifen. Ein Beispiel sind die Mukopolysaccharidosen (Kap. Mukopolysaccharidosen). Hier behindern Mutationen verschiedener Gene den Abbau saurer Mukopolysaccharide und f uhren zu sehr ähnlichen Krankheitsbildern. Auch epigenetische Einfl usse können die Genexpression und damit Pathogenese und Phänotyp einer Krankheit beeinflussen. Ein Beispiel ist der Pseudohypoparathyreoidismus (Kap. Störungen des Kalzium-Phosphat-Stoffwechsels bei Neugeborenen, Kindern und Jugendlichen, Kap. Epigenetik). Pathogenese Die Skelettentwicklung beginnt mit der sog. Musterbildung, d. h. der Bestimmung von Ort und späteren Form eines Knochens (Phase 1). Störungen dieses ersten Schritts äußern sich in Organdefekten, d. h. Fehlbildungen. Fehlbildungen von Knochen als Organ werden als Dysostosen bezeichnet. Ein Beispiel ist eine Polydaktylie. Die Störung ist auf einen Finger beschränkt, das ubrige Skelett ist normal entwickelt. Es können mehrere Knochen syndromal fehlgebildet sein z. B. Polydaktylie plus Syndaktylie. In Phase 2 verdichten sich mesenchymale Zellen in prädeterminierten Regionen zu Knochenanlagen und differenzieren sich zu Chondrozyten. Störungen dieser fr uhen Entwicklungsphase äußern sich nicht in Organ-, sondern in Gewebsdefekten. Defekte des Knorpel-Knochen-Gewebes werden als Dysplasien bezeichnet. Sie manifestieren sich ubiquitär, d. h. in allen Regionen, in denen ein defekter Zelltyp vorhanden ist, also z. B. in Epiphysen, Metaphysen oder Wirbelkörpern. Gelegentlich treten Defekte der Musterbildung, d. h. Dysostosen (Phase 1) und Defekte der Gewebsdifferenzierung (Phase 2) gemeinsam auf. Ein Beispiel ist das Ellis-van-Creveld-Syndrom, bei dem eine generalisierte Störung der Gewebsbildung (Dysplasie) mit einer Polydaktylie (Dysostose) kombiniert ist. Phase 3 der Entwicklung endochondrales Wachstum mit nachfolgender Ossifikation oder desmales Wachstum durch direkte Transformation mesenchymaler Zellen zu Osteoblasten beginnt ebenfalls pränatal und setzt sich bis zum Ende der Kindheit fort. Störungen dieser Entwicklungsphase manifestieren sich bei der Geburt, häufig auch erst in den ersten Lebensjahren als spät manifeste Osteochondrodysplasien. Der letzte Entwicklungsschritt (Phase 4) umfasst die bis zum Lebensende fortbestehende Fähigkeit zur Homöostase, d. h. der Fähigkeit von Osteoblasten und Osteoklasten zur Rekonstitution und Modellierung * j.a.spranger@gmx.de Seite 1 von 35

2 Tab. 1 Ausgewählte Osteochondrodysplasien (ohne extrem seltene Krankheiten mit unbekanntem Molekulardefekt). (In Anlehnung an die Klassifikation der European Society of Skeletal Dysplasias, Warman et al. 2011) Krankheit Erbgang OMIM Klinik Röntgen Gen Bemerkungen 1. Achondroplasie-Gruppe Thanatophore Dysplasie a AD Sehr kurze Gliedmaßen, langer schmaler Rumpf, großer Hirnschädel, evtl. Kleeblattschädel Schmaler Thorax, flache Wirbelkörper, sehr kurze, teilweise gekr ummte Femora FGFR3 Fibroblastenwachstumsfaktor- Rezeptor 3 Letale Subtypen I u. II Sondergruppe SADDAN Achondroplasie a AD Kurzgliedriger Kleinwuchs mit Makrozephalie Hypochondroplasie a AD Langrumpfiger Kleinwuchs, weniger ausgeprägt als bei Achondroplasie 2. Typ-2-Kollagenopathien Achondrogenesis II AD Kurzer Rumpf, Mikromelie, Hypochondrogenesis Mikrognathie, oft Gaumenspalte Dysplasia AD Kurzrumpfiger Kleinwuchs, flaches spondyloepiphysaria Gesicht, normale Hände und F uße, congenita (SEDC) a evtl. Myopie, Gaumenspalte Morbus Kniest AD Ähnlich SEDC, doch schwerer, häufiger Myopie und Gaumenspalte Quadratische Beckenschaufeln, kurze, breite Röhrenknochen Verk urzte Röhrenknochen, etwas enger Wirbelkanal Wirbelkörper, Scham- und Sitzbeine nicht ossifiziert Wirbelköper ovoid, flach, fehlend Retardierte Ossifikation von Schenkelhals und -kopf Ähnlich SEDC, schwerer, aufgetriebene Metaphysen COL2A1 Typ-2-Kollagen Letal Stickler-Syndrom I Arthroophthalmopathie AD Flaches Mittelgesicht, Myopie, Gaumenspalte, kein Kleinwuchs, membranöse Glaskörpereinschl usse Prämature Koxarthrose AD H uftschmerzen des jungen Erwachsenen, normale Körpergröße Etwas flache Wirbelkörper, eher Einschl. Wagner-Syndrom große Epiphysen Arthrose/Nekrose des Femurkopfs 3. Typ-11-Kollagenopathien Fibrochondrogenesis AR Flaches Mittelgesicht, kurze Extremitäten, kleiner Thorax Otospondylomegaepiphysäre Dysplasie (OSMED dominant) AD Ähnlich Stickler, Schwerhörigkeit, keine Augenveränderungen Platyspondylie, hantelförmig kurze Röhrenknochen Kurze, hantelförmige Femora bei der Geburt, später Makroepiphysen COL11A1 Letal Kollagen 11 COL11A2 Heterozygot Typ-11-Kollagen OSMED rezessiv AR Homozygot Seite 2 von 35

3 4. Sulfatierungsdefekte Achondrogenesis IB AR Hydrops, kurzer Rumpf, extreme Mikromelie Wirbelkörper nicht ossifiziert, sternförmig verk urzte Röhrenknochen Atelosteogenesis II AR Kurzer Rumpf, Mikromelie, Gaumenspalte, Klumpf uße Diastrophische Dysplasie a AR Progrediente Kyphoskoliose, Kleinwuchs, Gaumenspalte, Gelenkkontrakturen, Klumpfuß Multiple epiphysäre Dysplasie (MED IV) Spondyloepimetaphysäre Dysplasie (SEMD) Omani- Typ AR Ähnlich diastrophische Dysplasie, doch weniger ausgeprägt AR Progrediente Kyphoskoliose, Dislokationen, X-Beine SEMD Pakistani-Typ AR Kurze O-Beine, Kyphoskoliose, Brachydaktylie 5. Perlecan-Defekte Verk urzte Röhrenknochen mit aufgetriebenen Enden Verk urzte Röhrenknochen, flache Epiphysen, MCI rund Flache Epiphysen, Mehrschichtpatella Irreguläre Wirbelkörperplatten, irregulär kleine Epipyhsen Platyspondylie, irreguläre Epiphysen, besonders H uften/ Knie Dyssegmentale Dysplasie Silverman-Handmaker AR Mikromelie, flaches Gesicht, oft Gaumenspalte, viszerale Defekte Regellose Wirbelkörperdefekte, verkr ummte Röhrenknochen Schwartz-Jampel-Syndrom (myotone Dystrophie) AR Myotonie, Schnutenmund, Kleinwuchs, Periodische Hyperthermie (Anästhesie) Verkr ummte Femora und Tibiae, große Epiphysenkerne 6. Filamin-Defekte Frontometaphysäre Dysplasie XLD Stirnwulst, Mikrogenie, Schwerhörigkeit, breite Endphalangen Osteodysplastie Melnick- Needles Otopalatodigitales Syndrom (OPD) I XLD Betonte Stirnregion, Mikrognathie, Gaumenspalte, kurze Endphalangen Supraorbitale Hyperostose, metaphysäre Untermodellierung Irreguläre Kontur von Rippen und Röhrenknochen XLD Ähnlich Osteodysplastie Kurze Endphalangen, uberzählige Karpalia Atelosteogenesis I (AO I) AD Schwere Mikromelie, eingesunkene Nasenwurzel, Mikrognathie, Gaumenspalte Atelosteogenesis III (AO III) AD Ähnlich Atelosteogenesis I, weniger schwer, multiple Luxationen Distale Hypoplasie von Humeri und Femora, nur distale Phalangen verknöchert Ähnlich AO I, weniger schwer, quadratische Handknochen DTDST Sulfattransporter CHST3 Chondroitin-S-Transferase PAPSS2 PAPS-Synthetase 2 PLC Perlecan FNLA Filamin A FNLB Filamin B Letal Letal Siehe auch MED I III, V, VI Letal Ohne Myotonie: Rolland- Desbuquois-Syndrom OPD II Homozygot Letal (Fortsetzung) Seite 3 von 35

4 Tab. 1 (Fortsetzung) Krankheit Erbgang OMIM Klinik Röntgen Gen Bemerkungen Larsen-Syndrom AD Flaches Mittelgesicht, Gaumenspalte, multiple Luxationen Spondylocarpotarsale Dysplasie AR Rumpfbetonter Kleinwuchs, schlaffe Gelenke, Gaumenspalte 7. Kurzrippen-(Polydaktylie-)Syndrome (Short-rib-Polydaktylie-Syndrom, SRP) Multiple Luxationen, uberzählige Handwurzelknochen Blockwirbel, Synostosen der Karpal-und Tarsalknochen Mut. FLNA Homozygot Chondroektodermale Dysplasie (Ellis van Creveld) AR Kleinwuchs, Frenula, natale Zähne, kurze Unterarme, Hände, F uße, Polydaktylie, Vitium cordis, Frenula Beckendysplasie, hypoplastische EVC1, EVC2 Mittel- und Endphalangen, Polydaktylie SRP 1/3 (Saldino-Noonan/ Verma-Naumoff) AR Hydrops, schmaler Thorax, kurze Arme/Beine, Polydaktylie, kardiale und urogenitale Fehlbildungen Kurze Rippen, kleine Ilia, verk urzte Röhrenknochen mit spitzen Enden DYNC2H1 Letal IFT80 Ziliäre Proteine SRP 2 (Majewski) AR Ähnlich SRP I/III, mediane Lippenspalte Ähnlich SRP I/III, doch runde Knochenenden, Tibien kurz NEK11 Letal DYNC2H1 Ziliäre Proteine SRP IV (Langer-Beemer) AR Ähnlich SRP II Ähnlich SRP II, Tibien länger als Fibulae Letal Asphyxierende Thoraxdysplasie 8. Metatropische Dysplasiegruppe AR Schmaler Thorax, polyzystische Nieren, Pankreas-, Leberfibrose Metatropische Dysplasie AD Lang-schmaler Thorax des Säuglings, progrediente Kyphoskoliose SED (Spondyloepiphysäre Dysplasie) Typ Maroteaux (Pseudo-Morquio) SMD (Spondylometaphysäre Dysplasie) Typ Kozlowski AD Proportionierter Kleinwuchs, sehr kurze Hände und F uße AD Rumpfbetonter Kleinwuchs, Kyphoskoliose Brachyolmie AD Kurzrumpfiger Kleinwuchs Platyspondylie Dysplastische Beckenschaufeln, kurze Mittel-/Endphalangen Platyspondylie, aufgetriebene Enden der Röhrenknochen Platyspondylie, peripher betonte epiphysäre Dysplasie Platyspondylie, generalisierte metaphysäre Dysplasie, Coxa vara IFT80 IFT14 DYNC2H1 Neonatal gefährdet TTC21Be TRPV4 Schwerste Form letal Ca-Kanal Seite 4 von 35

5 9. Multiple epiphysäre Dysplasien (MED)/Pseudoachondroplasie Pseudoachondroplasie AD Kurzgliedriger Kleinwuchs ähnlich der Achondroplasie, uberstreckbare Gelenke, normaler Schädel Epi- und metaphysäre Ossifikationsstörung, Wirbelkörperdysplasie COMP COMP = oligomeres Knorpelprotein Multiple epiphysäre AD Kein oder mäßig ausgeprägter Kleine, abgeflachte, Dysplasie I (MED I) a Kleinwuchs, aufgetriebene unregelmäßige Epiphysen, MED II AD Gelenke, Gelenkschmerzen, unregelmäßige Karpalia COL9A2 Gangstörung, prämature COL9-a2-Kette MED III AD Koxarthrose COL9A3 COL9-a3-Kette MED V AD MATN3 Matrilin MED VI AD COL9A1 COL9-a1-Kette Familiäre H uftdysplasie (Beukes) AD H uftschmerzen, Gangstörung ab 2. Lebensjahrzehnt Flache H uftkopfepiphysen, prämature Koxarthrose 10. Metaphysäre Dysplasien Metaphysäre Dysplasie Typ Schmid AD Kurze Extremitäten, O-Beine, Watschelgang Knorpel-Haar-Hypoplasie AR Kurze Extremitäten, feines Haar, zelluärer Immundefekt Metaphysäre Dysplasie Typ Jansen AD Kurze Extremitäten, aufgetriebene Gelenke, Hyperkalzämie Eiken-Dysplasie AR Geringer Minderwuchs, Gelenkschmerzen und -kontrakturen Unregelmäßige Metaphysen, Coxa vara, normale Knochendichte Unregelmäßige Metaphysen, mehr an Knien als an H uften Fragmentierte Metaphysen, breite Physen Irregulär fehlende Handknochenossifikation COL10A1 COL1-a1-Kette RMRP Ribonuklease PTHR PTHR-Rezeptor Shwachman-Diamond Syndrom AR Schmaler Thorax, Kleinwuchs, Pankreasinsuffizienz, Neutropenie Diskrete metaphsäre Dysplasie, SBDS Rippenenden, proximale Femora Metaphysäre Chondromatose mit 2-D-OH- Hydroxyglutarazidurie Sp Kleinwuchs, aufgetriebene Gelenke, oft geistige Behinderung Generalisierte schwere metaphysär-enchondromatöse Ossifikationsdefekte IDH1, IDH2 Isocitratdehydrogenasen 1,2 Metaphysäre Akroscyphodysplasie Metaphysäre Anadysplasie I (Missouri Typ) AR Eingesunkene Nasenwurzel, kurze Hände und F uße AD (AR) Geringer Minderwuchs und O-Beine, thorakaler Rosenkranz Kurze Metacarpalia, Phalangen, zeltförmige Kniemetaphysen Unregelmäßige Metaphysen, die spontan normalisieren MMP 13 Metalloproteinase 13 Metaphysäre Anadysplasie II AD MMP 9 Metalloproteinase 9 MED IV = siehe diastrophische Dysplasie DD: Morbus Perthes Heterogen? selten homozygot (Fortsetzung) Seite 5 von 35

6 Tab. 1 (Fortsetzung) Krankheit Erbgang OMIM Klinik Röntgen Gen Bemerkungen Adenosindeaminasemangel AR Schwerer kombinierter Immundefekt, multiple Infektionen 11. Spondylometaphysäre Dysplasien (SMD) SMD Typ Sutcliffe AD Rumpfbetonter Kleinwuchs, Kyphoskoliose Odontochondrodysplasie AR Mesomel betonter Kleinwuchs, Dentinogenesis imperfecta Unregelmäßige Begrenzung von Metaphysen und Rippenenden Platyspondylie, Coxa vara, metaphysäre Absprengungen Metaphysäre Dysplasie, koronare Wirbelspalten ADA Auch bei Ommen-Syndrom Adenosindeaminase TRIP11 Golgi-assoziiertesProtein Spondyloenchondrodysplasie AR Kleinwuchs, Wirbelsäulendeformität, Genua valga oder vara Autoimmunkrankheiten, gelegentlich Zerebralparese, geistige Behinderung 12. Spondyloepi-(meta-)physäre Dysplasien (SED) Dyggve-Melchior-Clausen- Dysplasie AR Kurzrumpf-Kleinwuchs, uberwiegend mit deutlicher geistiger Behinderung Flache, irregulär verkalkte Wirbelkörper, metaphysäre Defekte, evtl. verkalkte Basalganglien Flache, gekerbte Wirbelkörper, Beckenkammverdichtung TRAP Tartratresistente saure Phosphatase DYM Dymeclin Immuno-ossäre Dysplasie Typ Schimke AR Kurzrumpf-Kleinwuchs, Nephropathie, Immundefekt, Lentigines Flach-ovoide Wirbelkörper, kleine H uftkopfepiphysen SMARCAL1 Chromatin-Regulator Progrediente pseudorheumatoide Dysplasie AR Progrediente Gelenkkontrakturen ähnlich rheumatoide Arthritis, doch fehlende Entz undungszeichen Flache Wirbelkörper, schmale Gelenkspalten, breite phalangeale Enden WISP3 Signalprotein f ur Zellteilung/- differenzierung SED Typ Kimberley AD Schwerer Kleinwuchs, Mittelgesichtshypoplasie, kurze Finger, schlaffe Gelenke Flache Wirbelkörper, unregelmäßige Deckplatten, epiphysäre Dysplasie AGC1 Aggrecan Leichte Form wie Osteochondritis dissecans Wolcott-Rallison-Dysplasie AR Rumpfbetonter Kleinwuchs, fr uh manifester Diabetes mellitus SED tarda, X-chromosomaldominant XLD Kleinwuchs mit dysproportioniert kurzem Rumpf, nur Jungen betroffen SPONASTRIME Dysplasie AR Eingesunkene Nasenwurzel, mäßiggradiger Kleinwuchs SEMD, abnorme Verkalkungen AR Kurze Nase, Mikrogenie, schmaler Thorax, kurze Hände/F uße Platyspondylie, epiphysäre Dysplasie, Osteopenie Flache Wirbelkörper mit zentraler Aufwölbung Dorsal flache Wirbelkörper, metaphyäre Längsstreifung Kurze Rippen, prämatur-irregulär verkalkende Epiphysen EIF2AK3 TranslationsIinitator SEDL Sedlin Metaphysäre Längsstreifen unspezifisch DDR2 Discoidin-Domäne- Rezeptor 2 Seite 6 von 35

7 SEMD/Luxationen Typ Beighton SEMD/Luxationen/ Leptodaktylie AR Kleinwuchs, kurzer Rumpf, schlaffe Gelenke, multiple Luxationen AD Kleinwuchs, Kyphoskoliose, multiple Luxationen, schlanke Finger Desbuquois-Dysplasie AR Kleines, rundes Gesicht, Mikrognathie, Kleinwuchs, multiple Luxationen Pseudodiastrophe Dysplasie AR Kleinwuchs, Gaumenspalte, Klumpf uße, multiple Luxationen Kyphoskoliose, Luxationen, dysplastische Epiphsen Multiple Luxationen, lange, schlanke Finger-/Zehenknochen Koronare Wirbelkörperspalten, neonatal ossifizierte Carpalia, mediale Femurhalslippe Platyspondylie, Luxationen, normales Metacarpale I B3GALT6 b-1,3-galactosyltransferase KIFF Kinesin NIN Ninein CANT1 Nukelotidase XYLT1 Xylosyltransferase Schwere neonatale Spondylodysplasien Achondrogenesis IA AR Hydrops, kurzer Rumpf, sehr kurze Extremitäten Spondylometaphysäre Dysplasie Sedaghatian R Kurze Gliedmaßen, breites Gesicht, Muskelhypotonie Opsismodysplasie AR Mikromeler Kleinwuchs, hypoplastisches Mittelgesicht 14. Spätmanifest-isolierte Spondylodysplasie Wirbelkörper nicht ossifiziert, Röhrenknochen kugelförmig Platyspondylie, metaphysäre Dysplasie, breite Ilia Bandförmige Wirbelkörper, extrem kurze Fingerknochen TRIP11 Golgi-assoziiertes Protein INPPL1 Inositol-pP-Phosphatase-like Protein Brachyolmie Typ Hobek/ Toledo AR Mäßiggradiger rumpfbetonter Kleinwuchs Abgeflachte, unregelmäßig begrenzte Wirbelkörper PAPSS2 P-Adenosin-P-sulfat-Synthase 15. Akromele Dysplasien Trichorhinophalangeale Dysplasie (TRP) I/III Trichorhinophalangeale Dysplasie II Akrokapitofemorale Dysplasie AD Birnennase, spärliches Haar, kurze Finger Verk urzung und Delta-Epiphysen von Phalangen und Metacarpalia TRPS1 TRPS1-Transkriptionsfaktor AD Wie TRP I, geistige Behinderung Wie TRP I mit Exostosen TRPS1 (Mikrodeletion) AR Kurzgliedriger Kleinwuchs, Thoraxdeformität Dysplastische proximale Femurepiphyse, Brachydaktylie IHH Indian hedgehog Weill-Marchesani-Syndrom, rezessiv Weill-Marchesani-Syndom, dominant AR Myopie, Mikrosphärophakie, Linsenluxation, kurze Hände und Mäßig verk urzte Röhrenknochen von Hand und Fuß AD F uße, Kleinwuchs FBN1 Fibrillin Akromikrische Dysplasie AD? Kleinwuchs, kurze Hände und F uße, kurze, aufgest ulpte Nase Geleophysische Dysplasie AR Kleinwuchs, Akromikrie, verschmitzter Gesichtsausdruck Verk urzte Röhrenknochen von Hand und Fuß Kurze Hand-/Fußknochen, proximal breite Phalangen ADAMTS10 Metalloproteinase ADAMTSL2 ADAMTS-ähnl. Protein Variabler Phänotyp, mit oder ohne phalangeale Anomalien Letal Letal s. auch TRPV4-assoziierte Brachyol i s. auch Brachydaktylie A1 Manchmal auch geleophysischer Phänotyp Aspekt manchmal durch FBN1-Mutation (Fortsetzung) Seite 7 von 35

8 Tab. 1 (Fortsetzung) Krankheit Erbgang OMIM Klinik Röntgen Gen Bemerkungen Kranioektodermale Dysplasie AR Langschädel, spärliches Haar, gestörte Dentition, Kleinwuchs Albright-Osteodystrophie AD Kleinwuchs, Adipositas, oft geistige Behinderun Akrodysostose 1 AD Eingesunkenes Mittelgesicht, Kleinwuchs, oft geistige Sagittale Kraniosynostose, kurze Mittel-und Endphalangen Verk urzung eines oder mehrerer Metacarpalia und Metatarsalia Kurze, plumpe Mittelhand/ Mittelfußknochen und Phalangen WDR19&3 IFT43&122 Ziliäre Proteine GNAS1 Gs a-bindendes Protein PRKARIA1A Proteinkinase Akrodysostsose 2 AD Behinderung PDE4D Phosphodiesterase Tritt auf bei Pseudohypoparathyreoidisms Ia und PPH Oft multiple Hormoninsuffizienz Gelegentlich Hormoninsuffizienz Isolierte Brachydaktylien: Kap. Dysostosen, Tab Akromesomele Dysplasien (AMD) AMD Maroteaux AR Mittelgesichtshypoplasie, akromesomel betonter Kleinwuchs Grebe-/DuPan-/Hunter- Thompson-Dysplasie AR Mesomel betonter Kleinwuchs, irregulär- stummelförmige Finger und Zehen AMD mit Genitalanomalien AR Akromesomel betonter Kleinwuchs, Ovarialagenesie 17. (Rhizo-)Mesomele Dysplasien Platyspondylie, verk urzte Hand-/ Fuß-/Unterarm-/ Unterschenkelknochen A-/hypodysplastische akrale und mesomele Knochen, Karpalknochenfusion A-/Hypoplasie der proximalen Phalangen, Karpalfusion NPR2 Natriuretischer Proteinrezeptor 2 CDF5/CDMP1 s. Brachydaktylie A1 Cartilage-derived morphogenetic protein BMPR1B Bone morphogenetic receptor 1B Dyschondrosteose (Leri-Weill) AD Mesomel betonter Kleinwuchs, Madelung-Deformität Kurzer Radius, verkr ummte Ulna, kurze Tibien SHOX Heterozygot Short-stature-Homöobox-Gen Mesomele Dysplasie Typ Langer AR Ausgeprägter, mesomel betonter Kleinwuchs, Mikrognathie Robinow-Syndrom, rezessiv AR Unreife (fetale) Gesichtsform, Hypertelorismus, Makrozephalus, mesomeler Kleinwuchs, Hypoplasie von Radius, Ulna, Homozygot Tibia, Fibula Robinow-Syndrom, dominant AD Genitalhypoplasie Mesomele Verk urzung WNT5A Mesomele Dyplasie Typ Nievergelt Mesomele Dysplasie/ Synostosen (Verloes) AD Kurze, verformte Unterschenkel, atypische Klumpf uße AD Hakennase, fehlender weicher Gaumen, Hakennase, Mikrognathie Mesomele Verk urzung, ROR2 s. Brachydaktylie B Segmentierungsdefekte der Wirbelkörper Dreieckförmige Tibia, tarsale und radioulnare Synostosen Kurze Metacarpalia, 2 5 multiple Synostosen Omodysplasie AD AR Kurze Oberarme, Ellenbogenkontraktur Kurze, distal verj ungte Humeri und Femora GPC6 Glypican Seite 8 von 35

9 18. Skelettdysplasien mit Femurkr ummung Kampomele Dysplasie a AD Mikrognathie, Gaumenspalte, kurze, gekr ummte Oberschenkel, oft XY-Mädchen (Geschlechtsumkehr) Cumming-Syndrom AR Ähnlich kampomele Dysplasie, Nackenödem, polyzystische Nieren, Polysplenie St uve-wiedemann-syndrom AR Mikrognathie, kleiner Mund, kurze, gekr ummte Oberschenkel 19. Skelettdysplasien mit schlanken Diaphysen Gekr ummte Femora, Hypoplasie von Skapulae und thorakalen Wirbelkörpern Ähnlich gekr ummte Femora, normale Skapulae Gekr ummte Femora, Tibiae, helle, weite Metaphysen SOX9 SRY-Box 9 LIFR LIF-Rezeptor 3 M-Syndrom AR Geburtsmaße <3 %, kräftige Nasenspitze und Kinn, proportionierter Kleinwuchs D unne Röhrenknochen, hohe, a.- p. verk urzte Wirbelkörper OBSL1 CCDC8 Kenny-Caffey-Dysplasie 1 AR Geburtsmaße <3 %, hypokalzämische Anfälle, proportionierter Kleinwuchs Kenny-Caffey-Dysplasie 2/Osteocraniostenose Mikrozephal osteodysplastischer primordialer Kleinwuchs Typ 1 (MOPD 1) AD Kleinwuchs, kleine Nase, Mikrophthalmie, Hypokalzämie, AR Geburtsgewicht und -länge <3 %, Mikrozephalie, fliehende Stirn MOPD 2 AR Geburtsgewicht und -länge <3 %, Mikrozephalie, steile Stirn Medulläre Stenose, dichte Schädelkalotte Medulläre Stenose, verkalkte Basalganglien Kurze Beckenschaufeln, metaphysäre Untermodellierung der schlanken Röhrenknochen Schmale Ilia, verk urzte und breite Mittel- und Endphalangen 20. Skelettdysplasien mit multiplen Gelenkluxationen (s. unter 6. Filamindefekte, 12. Spondyloepi-(meta-)physäre Dysplasien 21. Chondrodysplasia-punctata-Gruppe a TBCE Chaperonin E FAM111A FAM111A Protein RNU4ATAC pliceosom-komponente PCTN Pericentrin Chondrodysplasia punctata Conradi-H unermann XLD Eingesunkene Nasenwurzel, asymmetrisch verk urzte Extremitäten, Skoliose, Katarakt, Ichthyosis Kalkspritzer beim Neugeborenen, später asymmetrisch epiphysäre Dysplasie EBP Emopamil-bindendes Protein Chondrodysplasia punctata, XL-rezessiv Chondrodysplasia punctata, rhizomeler Typ XLR Kleine Nase, eingesunkene Nasenwurzel, kurze Endphalangen AR Rhizomel betonter Kleinwuchs, eingesunkene Nasenwurzel, Kurze Endphalangen, dort Kalkspritzer im 1. Lebensjahr Koronare Wirbelspalten, kurze Humeri und Femora mit ARSE Arylsulfatase E PEX7 PTS2-Rezeptor Katarakt, schwere metaphysärer Dysplasie und DHPAT psychomotorische Kalkspritzern der Knochenenden Acyltransferase Entwicklungsstörung AGPS Alkylsynthase Gerade Femora möglich (akampomele Form) Dysautonomie-Sym ptome inkl. Hyperthermie Hypoparathyroidismus Schwere Formen letal Identisch mit MOPD 3 (Fortsetzung) Seite 9 von 35

10 Tab. 1 (Fortsetzung) Krankheit Erbgang OMIM Klinik Röntgen Gen Bemerkungen CHILD-Syndrom (congenital hemidysplasia, ichthyosis, limb defects) XLD Einseitig verk urzte Extremität, ichthyosiformes Erythroderma Einseitige A-/Hypoplasie langer Röhrenknochen, Kalkspritzer beim Neugeborenen NSDHL NAD(P)H- Steroiddehydrogenaseähnliches Protein EBP Emopamil-bindendes Protein Greenberg-Dysplasie AR Hydrops, Mittelgesichtshypoplasie, kurze Extremitäten 22. Knochendysplasien mit erhöhter Knochendichte Kortikale Hyperostose AD Leichte Knochenkr ummung Caffey-Silverman Schmerzen, Fieber Osteopetrose, schwere, AR neonatale Form a AR AR AR Osteopetrose, Intermediäre Formen Osteopetrose spätmanifeste Formen Osteopetrose mit tubulärer Acidose AR AR AR AD AD Gedeihstörung, Hepatosplenomegalie, Optikusatrophie, Panzytopenie, Hypokalzämie Knochenbr uche, Hirnnervenausfälle I, VII, verzögerte Dentition, mandibuläre Osteomyelitis Knochenbr uche, Hirnnervenausfälle I, VII, mandibuläre Osteomyelitis AR Kleinwuchs, renale Acidose, periodisch hypkaliämische Paresen, Zahnfehlstellung Pyknodysostose AR Kleinwuchs, persistierend offene Fontanelle, Mikrognathie, verzögerte Dentition Mixed Sclerosing Disease (Osteopoikilose, Melorheostose) Osteopathia striata mit Schädelsklerose AD Variable linear-sklerotische oder atrophe Hautveränderungen oft keine klinischen Symptome XLD Kleinwuchs (Knaben), Makrozephalie, Mikrognathie, Gaumenspalte, geistige Behinderung (Knaben) Schädelkalotte nicht ossifiziert, fragmentierte Röhrenknochenossifikation Kortikal irregulär verdickte Knochen, Mandibula verdickt Generalisierte Osteosklerose, Frakturen Generalisierte Osteosklerose, Frakturen Generalisierte Osteosklerose Frakturen Sklerose eher diaphysär, verkalkte Basalganglien Osteosklerose, Schaltknochen Akroosteolyse, Punktförmige oder fließende Sklerosen der Röhrenknochen Striäre Sklerose der Röhrenknochen und Schädelbasis LBR Lamin-B-Rezeptor- Reduktase COL1A1 Typ-1-Kollagen TCIRC1 CLCN1 OSTM TNFRSF11A TNFSF11 PLEKHM1 CLCN7 LRP5 CLCN7 CA2 Carboanhydrase CTSK Kathepsin LEMD3 LEM Domäne FAM123B Letal Kann bereits fetal auftreten Knochenmarktransplantation Variabel, Panzytopenie später möglich Manchmal ohne klinische Symptome Krankheit von Toulouse- Lautrec Einschließl. Buschke- Ollendorf-Syndrom Seite 10 von 35

11 Dysosteosklerose AR Kleinwuchs, Hirnnervenausfälle verzögerte Dentition, vorzeitiger Zahnausfall, Kiefer-Osteomyelitis Kraniometaphysäre Dysplasie AD Hyperostose der Nasenwurzel, Hirnnervenausfälle Osteosklerose aufgetriebene Knochenenden Platyspondylie Frontookzipitale Hyperostose, metaphysäre Auftreibungen SLC29A3 Genetische Heterogenität möglich ANKH Autosomal-rezessive Form möglich Diaphysäre Dysplasie Camurati-Engelmann AD Beinschmerzen, Muskelschwäche, Muskelatrophie kortikale diaphysäre Hyperostose, Schädelbasissklerose TGFb1 Transforming growth factor 1 Genetische Heterogenität möglich Diaphysäre Dysplasie mit Anämie (Ghosal) Hypertroph. Osteoarthropathie/ Cranioosteoathropathie AR Hautblässe, dicke Beine, kortikoidempfindliche Anämie AR Verdickte Haut, grobe Gesichtsfalten, ölige Haut, Trommelschlegelfinger, vermehrt Prostaglandin E im Urin Kraniofaziale Sklerose, weite, endostal verdickte Diaphysen Periostale Hyperostose Akroosteolyse Verdickte Schädelkalotte TBXAS1 Thromboxan-A-Synthase HPGD Prosta glandin Dehydrogenase Hypertroph. Osteoarthropathie 2/Pachydermoperiostose AR SLCO2A1 Anionentransporter Okulodentoossäre Dysplasie AR Osteoektasie mit Hyperphosphatasie Endostale Hyperostose van Buchem Schmale Nase, Mikrokornea, A-/Mikrodontie, Hörverlust, Mikrozephalie AD Kleinwuchs, Makrozephalus, Schwerhörigkeit, gebogene Unterschenkel AR AD Überwuchs, mächtiger Unterkiefer, manchmal häutige Syndaktylie Trichodentoossäre Dysplasie Mikrotaurodontie, br uchige Haare und Nägel Kraniodiaphysäre Dysplasie AR Massive Verdickung von Schädel und Gesicht (Leontiasis ossea faciei) Lenz-Majewski-Hyperostose AD Fr uhe Vergreisung, Hypertelorismus, verzögerte Dentition, Kleinwuchs, geistige Behinderung, kurze Finger Verbreiterte Röhrenknochen, Syndaktylie 4/5, Schädelhyperostose Verdickte Schädelkalotte, weite, kalkarme Diaphysen Kraniale und endostale Hyperostose Erhöhte Knochendichte, obliterierte Diploe Kraniofaziale Sklerose, weite Diaphysen Progrediente Schädelsklerose, breite Diaphysen mit kortikaler Hyperostose Morbus Pyle AR Genua valga, dicke Schl usselbeine Metaphysäre Erweiterung, Schädel normal Metaphysäre Dysplasie Braun-Tinschert AD AR Zufallsbefund Ähnlich Morbus Pyle, aber Radius varus, metaphysäre Exostosen GJA1 Gap-junction-protein OPG = Juveniler Paget Osteoprotegerin SOST Einschl. Sklerosteose Sclerostin DLX3 DL-Homeobox 3 SOST s. auch Skleroosteose Sclerostin PTDSS1 Phosphatidylserin-Synthase 1 (Fortsetzung) Seite 11 von 35

12 Tab. 1 (Fortsetzung) Krankheit Erbgang OMIM Klinik Röntgen Gen Bemerkungen 23. Dysplasien mit verminderter Knochendichte Osteogenesis imperfecta AD AR Osteoporose-Pseudoglioma- Syndrom Verschiedene Formen, Kap. Hereditäre Bindegewebskrankheiten bei Kindern und Jugendlichen AR Knochenbr uchigkeit, Pseudogliom, Sehstörung, Bänderschlaffheit Bruck-Syndrom I AR Angeborene Gelenkkontrakturen, Pterygien, Knochenbr uche Osteopenie, schmale Cortices, Übertubulierung, Br uche Osteopenie, Frakturen, Schaltknochen LRP5 LDL-receptor related protein FKBP10 FK binding protein Beziehung zu Osteogenesis imperfecta Bruck-Syndrom II AR PLOD2 Lysylhydroxylase SC Singleton-Merten-Dysplasie Geroderma osteodysplasticum Idiopathische juvenile Osteoporose AD Oligodontie, Aortenstenose, arterielle Verkalkungen AR Kleinwuchs, vorzeitige Alterung, Cutis laxa, Hängebacken Heterogen Knochenschmerzen, Gehbehinderung Br uche Generalisierte Osteopenie, breite Phalangen Osteopenie, Schaltknochen, Frakturen Spondylookuläre Dysplasie AR Netzhautablösung, Katarakt Rumpfbetonte Osteopenie ähnlich idiopathischer Osteoporose Cole-Carpenter-Dysplasie Sp Kraniosynostose, blaue Skleren, Proptose, Knochenbr uche 24. Angeborene Mineralisationsdefekte GORAB SCYL1-binding protein Osteopenie v. a. der Wirbelsäule LRP5 (selten) PLS3 in XLR-Typ Kraniosynostose, Schaltknochen, Osteopenie FGFR2 FGF-Receptor 2 Hypophosphatasie a AR Weicher Schädel, Mikromelie, blaue Skleren Wirbelkörper nicht ossifiziert, metaphysäre Knorpelzungen, fehlende Knochen TNSALP Häufig letal Gewebsunspezifische alkalische Phosphatase AD O-Beine, Frakturen, Vorzeitiger Zahnverlust Hypophosphatämische XLD Mäßiger Kleinwuchs, O-Beine, Rachitis aufgetriebene Gelenke, Neonataler Hyperparathyreodismus Ausgestanzte metaphysäre Ossifikationsdefekte Unscharf begrenzte, gekehlte Metaphysen, verbreiterte Physen, PHEX Membranprotease AD Dentindefekte, Zahnabszesse Osteomalazie FGF23 Fibroblastenwachstumsfaktor AR Gedeihstörung, Polydipsie, Polyurie Irreguläre Metaphysen, Osteomalazie, Frakturen 25. Lysosomale Speicherkrankheiten mit Dysostosis multiplex, Kap. Oligosaccharidosen und verwandte Krankheiten CASR Ca-sensing receptor Seite 12 von 35

13 26. Osteolysen Multizentrische karpotarsale Osteolyse AD Schmerzen, Verformung von Mittelhand/-fuß, mit oder ohne Nephropathie Progrediente Zerstörung der Carpalia, Tarsalia, proximale Metakarpal/-tarsal-Enden MAFB Transkript ionsfaktor MafB Hajdu-Cheney-Syndrom AD Grobe Gesichtsz uge, Mikrognathie, Hörverlust, Kleinwuchs Progrediente Osteolyse der Endphalangen, Schaltknochen NOTCH21 Neurogeniclocus notch homolog protein Torg-Winchester-Syndrom AR Progrediente Verunstaltung der Akren, Kontrakturen, Hornhauttr ubung Familiäre expansile Osteolyse AD Schmerzhaft verformte Gliedmaßen, Br uche, Hörverlust, Zahnverlust Infantile systemische Hyalinose AR Knotige Hautveränderungen, Kontrakturen, Gedeihstörung Mandibuloakrale Dysplasie A AR Mikrogenie, Gelenkkontrakturen, Hautatrophie, Haarverlust (Jungen) Progerie Hutchinson-Gilford AD Vorzeitige Vergreisung, Mikrogenie, Alopezie Mandibuloakrale Dysplasie B AR Ähnlich Typ A, kleine Nase, kleiner Mund, Proptose 27. Dysplasien mit lokaler Tumorbildung Osteolyse von Carpalia und kurzen Röhrenknochen Progrediente strukturarme Aufweitung der Diaphysen Generalisierte Osteopenie mit metaphysären Osteolysen Progrediente Akroosteolyse der Klavikel und Akren Ähnlich Mandibuloakrale Dysplasie Typ A MMP2 M-Metalloprotein 2 TNRFRSF 11A RANK CMG2 Kapilläres morphogenes b-gen 2 LMNA Lamin A/C Ähnlich Typ A ZMPSTE24 Matrixmetalloproteinase 2 Multiple kartilaginäre AD Knöcherne Vorwölbung, evtl. lokal Exostosen EXT1 Exostosen a gestörtes Wachstum Exostosin EXT2 Exostosin 2 Enchondromatose Ollier a Sp Umschriebene Tumorbildung, evtl. Asymmetrisch verteilte IDH1, IDH2 lokal gestörtes Wachstum, evtl. Enchondrome, Wirbelsäule nicht Isodehydrogenase Hämangiome (Maffucci-Syndrom) betroffen 1, Isodehydrogenase 2 Genochondromatose AD Mediale Schwellung der Fokale Aufhellungen in Schl usselbeine Metaphysen und Kavikeln Metachondromatose AD Unverschiebliche Fingertumoren Enchondrome kombiniert mit Exostosen Dysplasie epiphysealis hemimelica (Trevor) Sp Gelenknaher Tumor Irregulärer, paraepiphysärer Kalzifikationsherd PTPN11 Einschl. Serpentine-fibula- Syndrom = Juvenile hyaline Fibromatose Somatische Mutationen, evtl. auch PTH1R (Fortsetzung) Seite 13 von 35

14 Tab. 1 (Fortsetzung) Krankheit Erbgang OMIM Klinik Röntgen Gen Bemerkungen Fibröse Dysplasie einschl. Sp Spontanfrakturen, kraniofaziale McCune-Albleft-Syndrom a Verunstaltung, Pigmentnaevi, endokrine Ausfälle Mono- oder polyostotisch irregulär-expansive zystische Strukturen, Frakturen GNAS1 Guaninnukleotid-bindendes Protein s. auch Pseudo-pseudohypoparathyreoidismus Progrediente ossäre Heteroplasie Fibrodysplasia ossificans progressiva AD Subkutane Tumoren, Pigmentnaevi Subkutan ektopische Knochenherde AD Subkutane Tumoren, verk urzte, valgisierte Großzehen Cherubismus AD Tumorbedingte Auftreibung von Ober- und Unterkiefer, Oligodontie Gnathodiaphysäre Dysplasie AD Rezidivierende Unterkieferabszesse, vermehrte Knochenbr uchigkeit 28. Kleidokraniale Dysplasien Dysostosis cleidocranialis a AD A-/hypoplastische Schl usselbeine, verzögerte Dentition, kurze Finger Subkutan ektopische Knochenherde, Hypoplasie der Zehengrundphalanx Zystische Auftreibung von Oberund Unterkiefer Generalisierte Osteopenie, Skleroseherde in Mandibula und Maxilla Klavikula-A-/Hypoplasie, schmale Beckenschaufeln, kurze Endphalangen ACVR1 Activin SH3PB2 SH3-bindendes Protein TMEM16E Transmembranprotein 16E RUNX2 Runt-Transkriptionsfaktor 2 CDAG-Syndrom AR Kraniosynostose, Analstenose Genitalanomalien, Porokeratose Details und weiterf uhrende Literatur in OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man, a In diesem Kapitel ausf uhrlicher beschrieben AD: autosomal-dominant, AR: autosomal-rezessiv, XLD: X-chromosomal-dominant, XLR: X-chromosomal-rezessiv, Sp: sporadisch, DD: Differenzialdiagnose Seite 14 von 35

15 des Knochens. Konstitutionelle Störungen der Homöostase äußern sich u. a. in Dysplasien mit verminderter oder vermehrter Knochenmasse oder Mineralisation. Klassifikation Die Vielzahl der an Entwicklung, Wachstum und Erhalt des St utzsystems beteiligten Gene erklärt die große Zahl von Osteochondrodysplasien. Sie werden morphologisch in Subkategorien unterteilt. Beispielsweise f uhren dysplastische Wirbelkörper und abnorme epiphysäre Ossifikation der Röhrenknochen zur Subkategorie Spondyloepiphysäre Dysplasie. Die Art der Formveränderungen der Wirbelkörper und andere Kriterien erlauben eine weitere Untergliederung, beispielsweise zur Dysplasia spondyloepiphysaria congenita (SEDC). Die morphologische Diagnose dieser spezifischen Untergruppe lässt sich durch Analyse des COL2-Gens bestätigen: Mutationen von COL2 f uhren zur SEDC. Im Klassifikationssystem wird die SEDC mit anderen durch COL2-Mutationen bedingten Krankheiten zu einer Gruppe zusammengefasst. Diese kausal bestimmte Gruppe enthält alle Krankheiten, denen Mutationen von COL2 zugrunde liegen, z. B. Achondrogenesis II, Kniest-Dysplasie, Stickler-Dysplasie (Tab. 1). Ätiologisch sind sie heterogen, d. h. es liegen ihnen allele Mutationen des COL2A1-Gens zugrunde. Alle Mutationen stören jedoch die Bildung von Knorpelkollagen COL2A1-Fibrillen. Sie sind die pathogenetisch determinierte Krankheitsfamilie der Typ-2-Kollagenopathien. Diagnose Klinisches Hauptmerkmal der meisten Osteochondrodysplasien ist der dysproportionierte, d. h. stamm- oder extremitätenbetonte Kleinwuchs. Mit zunehmendem Alter finden sich häufig mechanisch bedingte, sekundäre Deformitäten, insbesondere Skoliosen und Achsfehlstellungen der Beine. Familiäre Belastung, Manifestationszeitpunkt, auffällige Gesichtsz uge, Gaumenspalte, Sehfehler und andere klinische Merkmale geben zusätzliche diagnostische Hinweise. Spezifische Diagnosen werden röntgenologisch gestellt. Orientierend ist hierf ur eine Mindestzahl von Röntgenaufnahmen erforderlich. Die endg ultige Bestätigung erfolgt molekularbiologisch (Übersicht). Minimale Röntgendiagnostik bei dysproportioniertem Kleinwuchs Wirbelsäule seitlich Becken a.-p. Hände p.-a. Neugeborenes: Babygramm a.-p. und seitlich Zur Erleichterung der Diagnostik werden Skelettdysplasien nach radiologischen Befundmustern unter Ber ucksichtigung ihrer molekularen Pathogenese gruppiert (s. oben u. Tab. 1). Diese Befundmuster können Ausdruck einheitlicher pathogenetischer Abläufe sein, damit Hinweise auf die Pathogenese geben und eine gezielte metabolische oder molekulare Diagnostik ermöglichen. Beispielsweise kann aus dem Befundmuster der Dysostosis multiplex auf eine Störung im Abbau von Mukopolysacchariden oder Oligosacchariden geschlossen und eine Untersuchung dieser Substanzen im Urin angeordnet werden. Therapie Eine kausale Therapie gibt es nur f ur ganz wenige Formen genetischer Knochenkrankheiten. Eine (sehr teure) Enzymersatztherapie ist bei lysosomalen Krankheiten (Mukopolysaccharidosen, Kap. Mukopolysaccharidosen) partiell erfolgreich. Ebenfalls ist die Enzymersatztherapie f ur die schwere Hypophosphatasie Erfolg versprechend (Abschn. 12). CNP-Agonisten zur Behandlung der Achondroplasie sind im Mausmodell erfolgreich gewesen und befinden sich zurzeit in klinischen Studien der Phase 2. Die Bisphosphonat-Behandlung der Osteogenesis Imperfecta (Kap. Hereditäre Bindegewebskrank- Seite 15 von 35

16 heiten bei Kindern und Jugendlichen) ist nicht durchschlagend, kann jedoch klinische Verbesserungen bringen. Die Betreuung der Kinder konzentriert sich auf die Verh utung von Komplikationen, z. B. von Deformitäten aus der fehlerhaften Anlage des Skeletts und anderer mesenchymaler Strukturen. Weitere Beispiele sind Dislokationen, Skoliose, Gelenkfehlstellungen, Verbiegungen (Übersicht). Bei pleiotropen Krankheitsbildern liegen Begleitfehlbildungen vor, wie Zahndefekte, Gaumenspalten, angeborene Herzfehler, Nierenzysten, Immundefekte. Psychosozialen Schwierigkeiten, die bis zur Adoleszenz selten, aber bei Erwachsenen gehäuft auftreten, begegnen intakte Familienstrukturen. Selbsthilfeorganisationen f ur kleinw uchsige Kinder und ihre Eltern sind kompetent und hilfreich. Versuche, die Körpergröße mit Wachstumshormon zu beeinflussen, beschleunigen gelegentlich die Wachstumsgeschwindigkeit ohne nachgewiesenen Effekt auf die Endgröße. Sie sind bestenfalls im Rahmen kontrollierter therapeutischer Versuche gerechtfertigt. Die operative Beinverlängerung ist bei einseitiger Beinverk urzung indiziert. Eine beidseitige Beinverlängerung kommt bei Kleinwuchsformen mit normaler Gelenkentwicklung infrage und kann Größenzuwächse von cm erzielen. Sie wird häufig in die Adoleszenz verschoben, um den Jugendlichen ein Mitspracherecht bei dem langwierigen und uberwiegend psychosozial begr undeten Eingriff zu ermöglichen. Häufige Komplikationen bei Osteochondrodysplasien Skelett: Atlantookzipitale Instabilität Spinalstenose (vor allem im Lendenbereich) Skoliosen und andere Wirbelsäulenfehlstellungen angeborene Dislokationen Kontrakturen Frakturen Extremitätenfehlstellungen Fußdeformitäten Prämature Arthrosen Extraskelettär: Gaumenspalte Ophthalmologische Komplikationen (Myopie, Netzhautablösung u. a.) Schwerhörigkeit Neurologische Ausfälle (R uckenmarkkompression, Hydrozephalie, Apnoen) Nephropathien Malabsorption Immundefekte Rezidivierende Atemwegsinfekte Prophylaxe Bei familiärer Belastung ist eine primäre Prävention durch genetische Beratung möglich. Osteochondrodysplasien mit bekanntem molekularem oder Proteindefekt können pränatal aus Chorionzotten und Amnionzellen diagnostiziert werden. Bei der Geburt deutlich manifeste Kleinwuchsformen lassen sich in Abhängigkeit vom Schweregrad etwa ab der SSW sonografisch vermuten. Die f ur die vorzeitige Beendigung der Schwangerschaft wichtige Unterscheidung zwischen letalen und nicht Seite 16 von 35

17 letalen Osteochondrodysplasien hat in unge ubten Händen eine hohe Fehlerquote und ist hochqualifizierten Zentren vorbehalten. Phänokopien hereditärer Osteochondrodysplasien sind z. B. eine Chondrodysplasia punctata durch Antikoagulanzien, Vitamin-K-Mangel oder Alkohol und eine epiphysäre Dysplasie bei Hypothyreose. Ihnen ist durch entsprechende Karenz oder Substitution zu begegnen. 1 Achondroplasie Epidemiologie und Ätiologie Die Achondroplasie ist die häufigste Osteochondrodysplasie mit einer Frequenz um 1: Sie ist bedingt durch einen Defekt des Knorpelzellrezeptors f ur Fibroblastenwachstumsfaktor 3, der die Zellteilungsrate in enchondralen Knorpelzellsäulen beeinflusst. Sie wird autosomal-dominant vererbt. Klinische Symptome und Verlauf Die Wachstumsretardierung der Extremitäten (Femurlänge!) ist intrauterin erst nach der 24. SSW erkennbar; vorher ist das Wachstum normal. Bei der Geburt fallen kurze Extremitäten auf. Die Körpergröße liegt im unteren, der Kopfumfang im oberen Normbereich. Der Kopfumfang nimmt im Laufe der ersten beiden Lebensjahre uberproportional zu und verlässt Ende des 1. Lebensjahres den normalen Perzentilenbereich. Im weiteren Verlauf flacht die Schädelumfangskurve jedoch spontan ab und entwickelt sich parallel zur normalen 97 %-Perzentile weiter. Abb Jahre alter Junge mit Achondroplasie Seite 17 von 35

18 Die Dysproportionierung nimmt im Lauf der Entwicklung zu. Es resultiert ein charakteristischer kurzgliedriger Kleinwuchs mit einer Endgröße um 131 cm ( cm) bei Männern und 125 cm ( cm) bei Frauen (Abb. 1). Säuglinge mit Achondroplasie sind hypoton. Schwer betroffene Säuglinge, besonders solche mit ausgeprägter Muskelhypotonie, sind durch zentrale und obstruktive Apnoen gefährdet und können plötzlich versterben. Auch leichter betroffene Säuglinge lernen aufgrund ihrer Muskelhypotonie verspätet zu sitzen und zu laufen. Die Prognose ist hier jedoch gut: Die Hypotonie verschwindet im Laufe der ersten Lebensjahre spontan und mit ihr meist eine Hypotoniebedingte und aufgrund ihres Spontanverlaufs nicht behandlungsbed urftige Sitzkyphose. Sie weicht einer lumbalen Hyperlordose, welche die später häufigen Kreuzschmerzen der Patienten erklärt und nur operativ (durch Anteversionsosteotomie der Femora) beeinflussbar ist. Ganz vereinzelt nimmt die fr uhkindliche Kyphose mit anteriorer Abflachung einzelner Wirbelkörper und Einengung des Spinalkanals zu. Häufig entwickeln sich Crura vara. Die Stabilität der Kniegelenke ist ohne Funktionsverlust vermindert. F ur die Entwicklung der Kinder entscheidend ist das verminderte Wachstum von Schädelbasis und Spinalkanal. Die Schädelbasis ist zu kurz, der Nasopharyngealraum eingeengt. Dies äußert sich in häufigen Infektionen der oberen Luftwege mit rezidivierenden Otitiden, chronischen Mittelohrerg ussen und Schallleitungsschwerhörigkeit. Sie kann die Entwicklung des Sprachverständnisses und dadurch formale Intelligenztests der geistig normalen Kinder beeinträchtigen. Durch die Wachstumsstörung der Schädelbasis bleiben die venösen Ausflusskanäle und das Foramen occipitale zu eng. Folge ist eine Behinderung des venösen Abflusses und der Liquorzirkulation in den Spinalkanal. Der Schädelinnendruck nimmt zu. Es bildet sich ein Hydrocephalus internus, häufig auch externus aus, der (entsprechend der Kopfumfangskurve) zunächst dynamisch, dann jedoch stationär ist, im Allgemeinen keine Symptome verursacht und keine Ausfälle hinterlässt. Die Einengung des Spinalkanals kann zur R uckenmarkkompression und entsprechenden neurologischen Ausfällen f uhren. Diagnose Die diagnostisch wesentliche Aufnahme ist das Babygramm des Neugeborenen (Abb. 2). Wichtigste Röntgenmerkmale beim älteren Kind sind sagittal verk urzte Wirbelkörper (Abb. 3), niedere, breite Beckenschaufeln mit horizontalen Azetabulardächern, verk urzte und verbreiterte Röhrenknochen mit normal geformten Epiphysen und etwas unregelmäßig begrenztem Metaphysenabschluss. Im Schädel-CT ist der Durchmesser des Foramen occipitale vermindert, Ventrikel und häufig auch die äußeren Liquorräume sind erweitert. Die Magnetresonanztomografie des Schädels kann druckbedingte Zeichen der Kompression der Medulla oblongata aufweisen. Obwohl die radiologische Befunde f ur den Experten meistens eindeutig sind, ist die molekularbiologische Bestätigung einfach (99 % der Betroffenen haben die gleiche Mutation) und sollte zum Ausschluss ungewöhnlicher Mutationen mit besonderen Manifestationen eingeholt werden. Differenzialdiagnose Hypochondroplasie und Thanatophore Dysplasie sind ähnliche, aus dem gleichen Gen entstehende Krankheitsformen. Die Hypochondroplasie verläuft leichter als die Achondroplasie, die thanatophore Dysplasie schwerer (in den allermeisten Fällen letal). Die Pseudoachondroplasie ähnelt der Achondroplasie, ist klinisch aber nie vor dem ersten Geburtstag manifest und hat röntgenologisch epiphysäre Veränderungen. Der Schädel ist normal. Therapie In den ersten beiden Lebensjahren sind zur Verh utung myelinärer Schäden am kraniozervikalen Übergang engmaschige pädiatrisch-neurologische Kontrollen erforderlich, evtl. mit wiederholtem MRT, in enger Kooperation mit der Neurochirurgie zur Frage einer subokzipitalen Kraniektomie/Laminektomie. Nach dieser Zeit sollten Kinder mit Achondroplasie möglichst wie normalw uchsige Kinder behandelt werden, mit ublichen Vorsorgemaßnahmen, normaler Einschulung und möglichst geringer Seite 18 von 35

19 Abb. 2 Achondroplasie (Neugeborenes). Niedere, breite Beckenschaufeln mit charakteristischem mediokaudalem Sporn, kurze Röhrenknochen mit relativ längerer Fibula, charakteristische Eichelform des proximalen Femur, aufgetriebene Metaphysen ärztlicher Intervention. Shuntableitungen und spezielle Krankengymnastik sind trotz Hydrozephalus und Muskelhypotonie aufgrund der guten Spontanprognose nur selten indiziert. Obstruktive Apnoen sind nicht selten durch adenoide Vegetationen bedingt. Sie sind auch mehrfach zu beseitigen. Nächtliche CPAP-Beatmung ist nur selten erforderlich. Die neurologische und audiologische Entwicklung ist sehr sorgfältig zu verfolgen. Die wichtigsten speziellen Betreuungsmaßnahmen finden sich in Tab. 2. Prognostisch belasten die Hyperlordose mit häufigen Kreuzschmerzen und der eingeengte Spinalkanal mit der Gefahr der R uckenmarkskompression im Erwachsenenalter. Jugendliche mit Achondroplasie haben jedoch eine grundsätzlich positive Einstellung zum Leben und geben uberwiegend ihre Lebensqualität als gut an. Die chirurgische Beinverlängerung mit Osteotomie und Kallusdistraktion (Ilizarov- Methode und Varianten), wie sie in gewissen Ländern (Italien, Spanien) sehr häufig durchgef uhrt wird, verändert die Gestalt der Achondroplasie insgesamt nur wenig, kann aber bedeutende Vorteile im Alltag erlauben (höhere Autonomie, bessere Integration). Sie ist zeitaufwendig, mit signifikanten Schmerzen und einer relativ hohen Komplikationsrate verbunden. Deswegen wird sie uberwiegend erst unternommen, wenn der Adoleszent bewusst mitentscheiden kann. Mehrere aufeinanderfolgende Verlängerungsoperationen bereits im Kindesalter werden mit dem Hinweis auf die höhere Dehnbarkeit des Bindegewebes und höheren Längengewinn begr undet. Seite 19 von 35

20 Abb. 3 Achondroplasie (6 Jahre). Anterior-posterior verk urzte Wirbelkörper mit verstärkter dorsaler Konkavität, enger Wirbelkanal, anterior aufgetriebene Rippenenden. Noch leichte lumbodorsale Kyphose Tab. 2 Auswahl spezieller Betreuungsmaßnahmen bei Achondroplasie Maßnahme 1. Lebensjahr 2. Lebensjahr 4. Lebensjahr 6. Lebensjahr Pubertät Anamnese Familie, Apnoen, psychomotorische Entwicklung, Infektionen Entwicklung, Sprache, Infektionen Entwicklung, Sprache, Infektionen Entwicklung, Sprache, Hören, Einschulung Soziale Integration Spezielle klinische Untersuchungen Labor Konsilien Perzentilen Neurologie a Röntgendiagnosesicherung, Schlaflabor, MRT b SEP c HNO d Neurochirurgie e Perzentilen Neurologie a SEP c MRT HNO d Neurochirurgie e Perzentilen Neurologie a HNO d Neurochirurgie e Orthopädie f Perzentilen Neurologie a Psychologie Orthopädie f Kieferorthopädie g a Asymmetrische Bewegungen? Reflexdifferenzen? Pyramidenzeichen? Exzessive Muskelhypotonie? b Insbesondere bei schwerer Hypotonie, zentralen Apnoen, pathologischem Schlaflabor, pathologischem SEP c Somatisch evozierte Potenziale mit spezieller Ableitetechnik d Paukenerguss? Adenoide? Audiogramm e Bei auffälligem MRT Frage der okzipitalen Dekompression oder Laminektomie f Tibia vara? In der Adoleszenz evtl. Beinverlängerung? g Häufig Zahnfehlstellung Perzentilen Neurologie a Orthopädie f Psychologie Seite 20 von 35

21 2 Hypochondroplasie Ätiologie Die Hypochondroplasie beruht auf einer allelen Mutation des f ur die Achondroplasie verantwortlichen FGFR3-Gens und wird ebenfalls autosomal-dominant vererbt. Die Mutation ist nicht bei allen Patienten nachweisbar. Die Häufigkeit der Hypochondroplasie ist aufgrund der schwierigen Abgrenzung vom konstitutionellen Kleinwuchs schwer einzuschätzen. Klinische Symptome Das Erscheinungsbild ähnelt der Achondroplasie, ist jedoch weniger ausgeprägt. Die Extremitäten sind relativ kurz, der Rumpf relativ lang. Der Schädel kann normal oder leicht vergrößert sein. Die Erwachsenengröße liegt zwischen 132 und 147 cm. Diagnose Hauptmerkmale sind die a.-p.-verk urzung mit dorsaler Konkavität der Wirbelkörper, der kraniokaudal abnehmende Interpedikularabstand lumbal, verk urzte Schenkelhälse, eine relative Verk urzung der Tibien gegen uber den Fibulae (Abb. 4), verk urzte Handknochen. Diese Veränderungen sind nicht immer vollständig vorhanden. Die Abgrenzung von Normalbefunden kann schwierig sein. Die molekulargenetische Diagnostik ist in Zweifelsfällen angezeigt. Ein negativer Befund schließt die Diagnose nicht aus. Differenzialdiagnose In schwerer Ausprägung ist die Hypochondroplasie kaum von der Achondroplasie, in leichter Form schwer vom familiär-konstitutionellen Kleinwuchs abzugrenzen. Abb. 4 Hypochondroplasie (5 Jahre). etwas verk urzte, verplumpte Femora und Tibien; abgeflachte Knieepiphysen Seite 21 von 35

22 Abb. 5 Thanatophore Dyplasie I. Schmaler Thorax; U-förmige Wirbelkörper; verk urzte und verkr ummte Femora mit aufgehelltem proximalem Ende; kurze, breite Tibien und Femora: ubrige Röhrenknochen verk urzt; Beckenschaufeln nieder und breit Therapie Einziges Problem ist die Körperlänge. Therapeutisch kommt die operative Beinverlängerung infrage. Der Einfluss von Wachstumshormon auf die Endgröße ist unbewiesen. 3 Thanatophore Dysplasie Zwei spezifische Mutationen des FGFR3-Gens f uhren zu 2 Formen der letalen thanatophoren Dysplasie. Typ II weist häufiger einen Kleeblattschädel auf als Typ I. Die pränatal schwierige, nach der Geburt radiologisch jedoch sofort mögliche Diagnose (Abb. 5) ist f ur die postnatale Versorgung wichtig. Am Beatmungsgerät können Kinder mit thanatophorer Dysplasie jahrelang uberleben. Sie bleiben psychomotorisch schwerstbehindert und kleinw uchsig mit einer Körpergröße um 80 cm. Das genetische Wiederholungsrisiko liegt f ur Eltern mit einem betroffenen Kind in der Größenordnung von <1: Die beiden thanatophoren Dysplasien sind nur 2 von zahlreichen letalen Osteochondrodysplasien (Tab. 1), die röntgenologisch eindeutig, pränatal-sonografisch jedoch nur schwierig unterscheidbar sind. 4 Pseudoachondroplasie Die nicht seltene Skelettdysplasie mit kurzen Extremitäten und Händen, O-Beinen und normalem Rumpf ist durch dominante Mutationen (häufig Neumutationen) am COMP-Gen bedingt. Im Gegensatz zur klassischen Achondroplasie tritt die Wachstumsverzögerung erst nach dem ersten Geburtstag auf; Gesicht Seite 22 von 35

23 und Schädel sind nicht betroffen. Betroffene Kinder fallen meist durch eine verspätete grobmotorische Entwicklung auf (spätes Laufen wegen schlaffen H uft- und Kniegelenken und Muskelhypotonie; Watschelgang) und werden deswegen oft zum Neurologen geschickt; erst im Verlauf des 2. Lebensjahres weicht die Wachstumskurve deutlich nach unten ab. Häufigste Komplikation ist die fr uhzeitige Arthrose (H uftgelenksersatz häufig schon in der 3. Dekade indiziert); es sind keine besonderen Komplikationen an Augen, Gehör, oder am ZNS bekannt. Operative Beinverlängerungen sind wegen der epiphysären Dysplasie und Gefahr aggravierter Arthrosen kontraindiziert. 5 Diastrophische Dysplasie Die autosomal-rezessiv vererbte Krankheit ist verursacht durch den Defekt eines f ur den transmembranösen Transport von Sulfationen wichtigen Peptids. Aufgrund des intrazellulären Sulfatmangels bleiben Proteoglykane untersulfatiert. Klinische Symptome und Verlauf Schwer betroffene Patienten werden mit kurzen Extremitäten und Klumpf ußen geboren. 30 % haben eine Gaumenspalte. Im 1. Lebensmonat entwickeln sich zystische Gebilde im Ohrknorpel, die später eine blumenkohlartige Ohrdeformität hinterlassen. Charakteristisch ist der nach proximal versetzte, abgespreizte Daumen (hitchhiker thumb). Weichteilbedingte Gelenkkontrakturen nehmen im Verlauf der Entwicklung eher zu. Gleichzeitig bildet sich eine kontrakte Kyphoskoliose aus. Die mittlere Erwachsenengröße liegt bei 132 cm f ur Männer und 125 cm f ur Frauen. Diagnose Röntgenologisch sind die Röhrenknochen verk urzt mit metaphysären, später mit charakteristischen epiphysären Veränderungen. Metacarpalia und Phalangen sind häufig von unregelmäßiger Form Abb. 6 Diastrophische Dysplasie (13 Jahre). Unregelmäßig verk urzte und verplumpte Röhrenknochen: besonders kurzes, fast dreieckiges Metacarpale I; flache, dysplastische, teilweise zapfenförmige Epiphysenkerne Seite 23 von 35

24 und Länge (Abb. 6). Das besonders kurze Os metacarpale I erklärt den proximal gesetzten und abgespreizten Daumen. Die Wirbelkörper sind meist normal geformt. Gelegentlich entwickelt sich in den ersten Lebensjahren eine zervikale Kyphose mit der Gefahr der R uckenmarkkompression. Sie kann sich spontan bessern. Eine molekulargenetische Diagnostik ist möglich. Differenzialdiagnose Leichtere Verlaufsformen sind häufig und imponieren als besondere Form der epiphysären Dysplasie (Typ IV). Abhängig von der spezifischen Mutation kann selten ein Patient eine fast normale Körpergröße erreichen. Klumpf uße können das einzige Symptom sein. Schwerste Formen des Sulfattransporterdefekts verlaufen dagegen letal. Abhängig von den röntgenologischen Skelettveränderungen werden sie als Achondrogenesis IB oder Atelosteogenesis II bezeichnet (Tab. 1). Therapie Die Klumpf uße bed urfen der orthopädischen Behandlung, erweisen sich aber als rebellisch. Das Gleiche gilt f ur Skoliose und Kontrakturen. Eine Gaumenspalte ist wie ublich zu behandeln. Ob operative Bem uhungen zur Verbesserung der Gelenkbeweglichkeit und der Skoliose uberhaupt effektiv sind, d. h. ob operativ behandelte Patienten bessere Funktionen und Lebensqualität haben als unbehandelte, ist unbewiesen. Ein neurochirurgischer Eingriff an der Halswirbelsäule ist wegen der Möglichkeit der Spontanbesserung nur bei rasch progredienter oder besonders schwerer Kyphosierung sowie bei zunehmenden neurologischen Ausfällen nach MR-Evaluierung des Myelons indiziert. 6 Dysplasia spondyloepiphysaria congenita Die autosomal-dominante Dysplasia spondyloepiphysaria congenita ist die häufigste Form eines breiten Spektrums von Krankheiten durch fehlerhafte Produktion von Typ-II-(Knorpel-)Kollagen. Andere Typ-2-Kollagenopathien sind die Achondrogenesis II, Hypochondrogenesis, Morbus Kniest und Morbus Stickler I (Tab. 1). Klinische Symptome und Verlauf Die Patienten werden zu klein geboren. 30 % haben eine Gaumenspalte. Im Laufe der Entwicklung bildet sich ein kurzrumpfiger Kleinwuchs aus mit einer Endgröße zwischen 120 und 140 cm. Mehr als die Hälfte der Patienten haben eine progrediente Myopie mit der Gefahr der Netzhautablösung. Schwerhörigkeit findet sich insbesondere bei Patienten mit Gaumenspalte. Diagnose Radiologische Hauptmerkmale sind beim Neugeborenen abgeflachte, ovoid geformte Wirbelkörper sowie fehlende Ossifikation der Ossa pubis und Kniegelenkepiphysen (Abb. 7). Die Ossifikation der Wirbelkörper und proximalen Femora bleibt verzögert, metaphysäre Strukturveränderungen können bei schweren Fällen hinzutreten. Hand- und Fußknochen bleiben weitgehend normal geformt. Differenzialdiagnose Abzugrenzen sind andere spondyloepiphysäre Dysplasien, z. B. die X-chromosomal-dominant vererbte Dysplasia spondyloepiphysaria tarda (Tab. 1). Charakteristisch f ur die Typ-2-Kollagenopathien ist die Kombination von Skelett- und Augenveränderungen. Zusammen mit Gaumenspalten findet sie sich u. a. bei der schwer verlaufenden Kniest-Dysplasie und der leichter verlaufenden Stickler-Arthroophthalmopathie. Schwerste Formen der Typ-2-Kollagenopathien Achondrogenesis II und Hypochondrogenesis verlaufen letal. Therapie Visus und Augenhintergrund sind jährlich, die Hörfähigkeit bei Verdacht auf Schwerhörigkeit zu kontrollieren. Orthopädisch werden subtrochantere Valgisierungsosteotomien zur Korrektur einer progredienten Coxa vara orthopädisch angeboten. Ob die Operation Gelenkfunktion und Lebensqualität Seite 24 von 35

25 Abb. 7 Dysplasia spondyloepiphysaria congenita (Neugeborenes). Abgeflachte Wirbelkörper; fehlende Ossifikation der Ossa pubis und Kniegelenkepiphysen nachhaltig verbessert, ist unbewiesen. Ähnliches gilt f ur die Behandlung der Kyphoskoliose. Vor Operationen ist eine atlantoaxiale Instabilität auszuschließen. Normale Einschulung ist anzustreben unter Freistellung vom ublichen Schulsport. Geeignete Sportarten sind Schwimmen und Fahrradfahren. Sitzende Berufe sind vorzuziehen. 7 Multiple epiphysäre Dysplasien, autosomal-dominante Formen Die durch fehlerhafte Produktion verschiedener Typ-9-Kollagen-Ketten, Cartilage-oligomeric-Protein (COMP) oder Matrilin bedingte Krankheit wird autosomal-dominant vererbt. Klinische Symptome Die Krankheit manifestiert sich meist zwischen dem 2. und 10. Lebensjahr mit Hinken, Watschelgang, H uft- oder Knieschmerzen. Leichte Formen werden erst beim Erwachsenen als prämature Osteoarthrose erkannt. Die Körpergröße ist leicht vermindert oder normal. Diagnose Radiologisch sind viele Epiphysenkerne vorzugsweise der H uft- und Kniegelenke klein, abgeflacht, gelegentlich fragmentiert (Abb. 8). Die Handwurzelkerne sind unregelmäßig geformt. Befall nur einzelner Gelenke, vor allem der H uften, kommt vor. Eine molekulargenetische Diagnostik ist wenig sinnvoll, da die Diagnose radiologisch möglich ist. Seite 25 von 35

26 Abb. 8 Multiple epiphysäre Dysplasie (7 Jahre). Kleine, dysplastische Epiphysenkerne Differenzialdiagnose Die Pseudoachondroplasie ist durch schwerere Veränderungen an den Epiphysen sowie durch charakteristische (wenn auch klinisch nicht relevante) Morphologie der Wirbelkörper charakterisiert. Beim beidseitigen Morbus Perthes sind die H uftkopfe primär normal und zerfallen sekundär. Der durch DTDST-Mutationen bedingte autosomal-rezessive Typ IV der multiplen epiphysären Dysplasie zeigt radiologisch flache Epiphysen, doppelschichtige Patellae und andere charakteristische Merkmale. Die juvenile rheumatoide Arthritis ist klinisch zu differenzieren. Eine Hypothyreose ist vor allem bei H uftbefall auszuschließen. Therapie Sportarten mit statischer Belastung der unteren Extremitäten sind nicht zu empfehlen. Geeignet sind Schwimmen, Fahrradfahren, Reiten, evtl. Rudern. Sitzende Berufe sind vorzuziehen. Im höheren Alter kann evtl. eine prosthetische Versorgung schwer osteoarthrotischer Gelenke erforderlich werden. 8 Chondrodysplasia punctata Röntgenologisch nachweisbare, spritzerartige neonatale Kalzifikationen sind Hauptmerkmal verschiedener Formen der Chondrodysplasia punctata (Tab. 3). Klinisch haben Neugeborene mit diesen klassischen Formen häufig eine ausgeprägt eingesunkene Nasenwurzel. Warfarin (Marcumar) induziert eine von der X-chromosomal-dominanten Chondrodysplasia punctata klinisch und röntgenologisch nicht unterscheidbare Phänokopie. Neonatale punktförmige Kalzifikationen sind unspezifisch. Sie kommen bei anderen hereditären Krankheiten einschließliche Trisomie 21, Mukolipidose II, GM1-Gangliosidose vor. Sie können exogen induziert sein, z. B. durch Autoimmunkrankheiten der Mutter, durch Einnahme von Seite 26 von 35

27 Tab. 3 Wichtigste genetische Formen der Chondrodysplasia punctata und symptomatische neonatale Kalzifikationen Bezeichnung Merkmale Prognose Ursache Erbgang Conradi-H unermann- Syndrom XLD Brachytelephalangeale Form Rhizomele Form Brachymetakarpalmesomele Form Greenberg-Dysplasie CHILD-Syndrom Asymmetrischer Kleinwuchs, Skoliose, Katarakt, normale geistige Entwicklung, Ichthyose, Alopezie Röntgen: diffus verteilte Kalzifikationen, später asymmetrische Epipyphsen- und Wirbelkörperdefekte Kleinwuchs, kurze Finger Röntgen: kurze Endphalangen Nachbargendefekt bei Deletion Xp232.32: Ichthyose, Anosmie, Hypogonadismus, geistige Behinderung Rhizomeler Kleinwuchs, Kontrakturen, Katarakt, schwere psychomotorische Behinderung, Tetraspastik Röntgen: Symmetrisch-kurze Humeri und Femora, Wirbelkörperspalten Irregulär verk urzte Mittelhandknochen, kurze Tibiae und Fibulae, Kleinwuchs Hydrops fetalis, Mittelgesichtshypoplasie, kurze Extremitäten Röntgen: Nichtossifizierte Schädelkalotte, fragmentiert ossifizierte Röhrenknochen Einseitig verk urzte Gliedmaßen, ichthyosiformes Erythroderma Röntgen: Einseitige Hypoplasie oder Aplasie einzelner Röhrenknochen, Kalkspritzer beim Neugeborenen Normale geistige Entwicklung; Kleinwuchs; Skoliose Gut quoad vitam, Kleinwuchs Meist letal; Tod vor dem 10. Lebensjahr Gut quoad vitam, Kleinwuchs Letal Gut quoad vitam, einseitiger Minderwuchs XLD: X-chromosomal-dominant, XLR: X-chromosomal-rezessiv, AR: autosomal-rezessiv EBP-Mutation Emopamil-bindendes Protein ARSE-Mutation Arylsulfatase E 1. PEX7-Mutation Peroxisomaler PTS2- Rezeptor 2. DHPAT-Mutation Dihydroxyaceton-P- Acyltransferase 3. AGPS-Mutation Alkylglyzeron-P-Synthase Besondere Manifestation des Conradi-H unermann- Syndroms? LBR-Mutation Lamin- Rezeptor-b-Hydroxysterold(14)-Reduktase 1. NSDHL-Mutation NAD(P)H-Steroid- Dehydrogenase-ähnliches Protein 2. EBP-Mutation Emopamil-bindendes Protein XLR AR AR XLD Vitamin-K-Antagonisten der Mutter (z. B. Marcumar, Warfarin) oder Vitamin-K-Mangel der Mutter (Synthesestörung, Malabsorption, Hyperemesis gravidarum) (Tab. 3). 9 Dyschondrosteose Die Dyschondrosteose ist eine nicht ganz seltene, autosomal-dominant vererbte Krankheit, charakterisiert durch eine Madelung-Deformität der Handgelenke und mesomel dysproportionierten Kleinwuchs. Seite 27 von 35

28 Abb. 9 Dysplasia cleidocranialis (8 Jahre). Schmale, hohe Beckenschaufeln, fehlende Ossifikation der medialen Abschnitte von Sitz- und Schambeinknochen. Große, runde Epiphysenkerne der proximalen Femora Ursache sind Mutationen oder Deletionen des sog. SHOX-Gens in der pseudoautosomalen Region des X-Chromosoms. 10 Dysplasia cleidocranialis Die autosomal-dominant vererbte kleidokraniale Dysplasie ist verursacht durch Mutationen des CBFA1-Gens (core-binding factor A1), das einen f ur die Determinierung mesenchymaler Stammzellen zu Osteoblasten verantwortlichen Transkriptionsfaktor kodiert. Klinische Symptome Hauptmerkmale sind die Aplasie oder Hypoplasie der Schl usselbeine mit einer abnormen Schulterbeweglichkeit nach vorn, verzögerte Dentition und Zahnstellungsanomalien, kurze Finger und mäßiger Kleinwuchs. Diagnose Die Schl usselbeine können ganz oder teilweise fehlen. Fontanelle und Schädelnähte schließen sich verspätet später finden sich zahlreiche Schaltknochen in den Nähten. Die Ossifikation der Ossa pubis ist verzögert, die Beckenschaufeln sind schmal (Abb. 9). Die Endphalangen sind kurz, ihre Epiphysenkerne eher breit. Differenzialdiagnose Die Ossifikationsdefekte der Schl usselbeine können mit Frakturen verwechselt werden. Isolierte Pseudarthrosen der Schl usselbeine kommen vor, uberwiegend rechts. Kongenitale klavikulare Defekte finden sich beim Yunis-Yaron-Syndrom (autosomal-rezessiv erblich mit Daumenaplasie und Mikrogenie) und der mandibuloakralen Dysplasie (progeroides Aussehen, Akroosteolyse). Therapie Beschwerden sind selten. Die Zahnstellungsanomalien sind kieferorthopädisch zu betreuen. Das enge Becken kann zu Geburtsschwierigkeiten f uhren. Seite 28 von 35

29 Abb. 10 Kampomele Dysplasie (Neugeborenes). Verkr ummung von Femora und Tibien; fehlende Fibulae; hypoplastische Scapulae, dysplastische Halswirbelkörper 11 Kampomele Dysplasie Ein durch SOX9 kodierter Transkriptionsfaktor beeinflusst die Entwicklung von Knochen und Testes. Mutationen des SOX9-Gens äußern sich in der kampomelen Dysplasie. Die Krankheit ist heterozygot (autosomal-dominant) manifest. Klinische Symptome und Verlauf Hauptmerkmale der bei der Geburt manifesten Krankheit sind Gaumenspalte, Mikrogenie, verkr ummte Beine und Klumpf uße. Hypoplastische Trachealknorpel, Muskelhypotonie und hypoplastischer Thorax erschweren die Spontanatmung und prädestinieren zu Atemwegsinfekten. Die meisten Patienten sterben im fr uhen Säuglingsalter. Chromosomal männliche Patienten haben meist ein intersexuelles Genitale oder einen komplett weiblichen Phänotyp. Diagnose In wechselnder Vollständigkeit finden sich hypoplastische Schulterblätter, 11 Rippenpaare, hypoplastische Brustwirbelkörper, bilateral dislozierte H uftgelenke, verkr ummte Femora und Tibien und hypoplastische Fibulae (Abb. 10). Die Verkr ummung kann fehlen (akampomeles kampomeles Syndrom). Differenzialdiagnose Auszuschließen sind andere, häufigere Ursachen einer Beinverkr ummung, z. B. Osteogenesis imperfecta, Rachitis oder Hypophosphatasie als Folge einer radiologisch nachweisbaren Seite 29 von 35

30 Osteopenie. Beinverkr ummungen mit normaler Knochenstruktur finden sich bei zahlreichen genetischen Entwicklungsstörungen wie Knorpel-Haar-Hypoplasie, Perlecan-Defekten, Antley-Bixler-Syndrom oder Femuraplasie. Isolierte bowed legs kommen auch als Folge von intrauteriner Lagenanomalie oder aus ungeklärter Ursache vor. Therapie Mit intensivmedizinischer Unterst utzung können die Patienten uberleben. Spätere Entwöhnung vom Beatmungsgerät ist möglich. Leichter betroffene Patienten uberleben spontan, bleiben in wechselndem Ausmaß zu klein mit mäßiggradiger geistiger Behinderung. 12 Hypophosphatasie Der Begriff Hypophosphatasie umfasst ein Spektrum von Krankheiten durch erniedrigte Aktivität der gewebsunspezifischen alkalischen Phosphatase. Multiple allele Mutationen und Homoyzgotie versus Heteroyzgotie des ALPL-Gens erklären die Manifestationsbreite des meist homozygot (rezessiv), seltener heterozygot (dominant) manifesten Leidens. Klinische Symptome und Verlauf Die kongenitale, schwere Form ist nicht mit dem Leben vereinbar. Patienten mit der infantilen Form gedeihen schlecht, haben weit offene Fontanellen, verkr ummte Knochen mit aufgetriebenen Enden, Hyperkalzämie, Hyperkalziurie und Nephrokalzinose. Patienten mit der Spätform fallen häufig nur durch vorzeitigen Zahnverlust auf. Diagnose Die alkalische Serumphosphatase ist erniedrigt, die Urinausscheidung von Phosphoethanolamin erhöht. Röntgenologisch sind bei der infantilen Form Schädeldach, Rippen- und Knochenenden nicht oder ungen ugend ossifiziert. Leichtere Formen äußern sich in metaphysären Ossifikationsdefekten und/oder Osteopenie. Differenzialdiagnose Vor allem bei der Geburt manifeste Formen werden mit der Osteogenesis imperfecta verwechselt. Therapie Zur kausalen Behandlung steht rekombinante alkalische Phosphatase zur Verf ugung. Die Hyperkalzämie der schweren infantilen Form wurde mit Kalzitonin, die Hyperkalziurie mit Chlorothiazid erfolgreich behandelt. 13 Osteopetrose (Marmorknochenkrankheit) Definition und Ätiologie Genetische Defekte der Bildung oder Funktion von Osteoklasten beeinträchtigen die Knochenresorption und f uhren zu einer Vielzahl von Krankheiten mit generalisierter oder lokaler Vermehrung von Knochengewebe. Die wichtigsten generalisierten Formen sind die autosomalrezessiv vererbte infantile und die uberwiegend autosomal-dominant vererbte juvenile Osteopetrose. Die genetische Basis ist heterogen, da mindestens 6 verschiedene Gene eine Osteopetrose hervorrufen können. Am häufigsten sind die 2 Gene ClCN7 und TCIRG1 mutiert; beide kodieren f ur Proteine, die f ur die Knochenresorption notwendige Säureproduktion mitverantwortlich sind. Seite 30 von 35

31 Abb. 11 Osteopetrose (Neugeborenes). Generalisiert erhöhte Knochendichte Klinische Symptome und Verlauf Die fr uhmanifeste Form äußert sich im Säuglingsalter mit Anämie, häufig Leukopenie, Thrombozytämie, Hepatosplenomegalie. Die Kinder haben häufige bakterielle Infektionen, erblinden infolge einer ossär bedingten Optikusatrophie und versterben im Kleinkindalter. Die leichtere Form äußert sich bei Kindern oder Erwachsenen mit Hirnnervenausfällen, Frakturen, maxillären dentogenen Infektionen. Asymptomatische Merkmalsträger werden zufällig aufgrund von Röntgenaufnahmen entdeckt. Diagnose Röntgenologisches Hauptmerkmal ist die erhöhte Knochendichte aller Skelettabschnitte (Abb. 11). Die Enden der Röhrenknochen sind aufgrund der verminderten metaphysären Knochenresorption aufgetrieben. Bei Säuglingen mit schwerer Osteopetrose finden sich radiologisch wie biochemisch häufig zusätzliche rachitische Veränderungen. Differenzialdiagnose Die durch einen Carboanhydrase-II-Defekt bedingte Osteopetrose mit renaler tubulärer Acidose geht mit entsprechenden Serumelektrolytveränderungen und einer mittelschweren Osteosklerose einher. Andere Osteosklerosen (s. auch Tab. 1) werden aufgrund ihrer radiologischen Besonderheiten und molekulargenetischen Defekte diagnostiziert. Therapie Die fr uhinfantile Form der Osteopetrose ist durch Knochenmarktransplantation heilbar. Eine fr uhe Diagnose ist wichtig, weil die sonst rasch progrediente Optikusatrophie durch Einengung des Konchenkanals aufgehalten werden kann, und weil die Prognose der Stammzelltransplantation bei Seite 31 von 35

32 Abb. 12 Multiple kartilaginäre Exostosen. Nach medial vorspringende Exostose des Femurhalses links j ungeren Kindern besser ist. Bei älteren Patienten ist gelegentlich eine Dekompression kranialer Nerven erforderlich. 14 Multiple kartilaginäre Exostosen Definition und Ätiologie Die autosomal-dominant vererbte Krankheit wird durch Mutationen in mindestens 3 verschiedenen Genloci hervorgerufen. Die Gene EXT1 auf Chromosom 8 und EXT2 auf Chromosom 11 kodieren Glykosyltransferasen, die zur Synthese von Heparansulfat benötigt werden. Heparansulfat-Proteoglykane sind wichtige Bestandteile der Signalwege, die uber FGF (fibroblast growth factors) und IHH (indian hedgehog) laufen und die Proliferation der Chondrozyten in der Wachstumsfuge regulieren. Klinische Symptome und Verlauf Die Exostosen sind als harte, nicht verschiebliche Tumoren an Knochenenden (Rippen, Handgelenk, Knie) oder am Schulterblatt tastbar. Bei schwerer Ausprägung beeinträchtigen sie das longitudinale Wachstum von Röhrenknochen und f uhren zu asymmetrischer Beinoder Armverk urzung. Diagnose Röntgenologisch finden sich charakteristische knöcherne Ausw uchse an Röhrenknochen, Rippen, Skapulae und Becken (Abb. 12), praktisch nie an Wirbelkörpern und Schädel. Differenzialdiagnose Multiple Exostosen kommen zusammen mit spärlichem Haar und Birnennase sowie geistiger Behinderung beim durch Deletion von EXT1 und benachbarten Genen bedingten trichorhinophalangealen Syndrom II (Langer-Giedion) und zusammen mit Enchondromen bei der Metachondromatose vor. Therapie Exostosen werden nur bei funktioneller Behinderung oder ungewöhnlich raschem Wachstum mit Verdacht auf maligne Degeneration chirurgisch entfernt. Maligne Degeneration kommt bei etwa 5 % der Erwachsenen vor. Seite 32 von 35

33 Abb. 13 Enchondromatose (Morbus Ollier). Multiple Enchondrome in den proximalen und distalen Abschnitten des linken Oberschenkels 15 Enchondromatose (Morbus Ollier) Die nichthereditäre und doch genetische, weil durch somatische Mutationen an den 2 Isocitrat- Dehydrogenase-Genen IDH1 und IDH2 entstehende Krankheit ist charakterisiert durch multiple, asymmetrisch verteilte Enchondrome von Röhrenknochen, Rippen und Becken. Schädel und Wirbelsäule sind nicht betroffen. Klinische Symptome und Verlauf Es finden sich derbe, gegen Knochen unverschiebliche Tumoren vor allem an den Fingern. Beschwerden bestehen nicht. Die betroffenen Röhrenknochen können im Wachstum zur uckbleiben. Pathologische Frakturen kommen vor. Diagnose Röntgenologisch sieht man charakteristische, von den Metaphysen ausgehende, häufig longitudinale Aufhellungen, teilweise aber voluminös-tumorartige Gebilde (Abb. 13), die mit dem Wachstum diaphysenwärts wandern. Schwer betroffene Röhrenknochen bleiben zu kurz. Differenzialdiagnose Die mit somatischen IDH1- und IDH2-Mutationen assoziierten Krankheiten sind vielfältig und variabel. Die Assoziation von Enchondromen und Hämangiomen wird als Maffuci- Syndrom bezeichnet. Die molekulare Basis ist gleich wie beim Ollier-Syndrom, jedoch ist das Malignitätsrisiko größer. Sind somatische IDH1-Mutationen besonders symmetrisch verteilt, entsteht die Metaphysäre Chondrodysplasie mit 2-Hydroxyglutarischer Acidurie. Dar uber hinaus gibt es erbliche Formen Seite 33 von 35

34 Abb. 14 a, b Fibröse Dysplasie. a Vorwiegend lytische Herde im linken Oberschenkel. Sklerotischer Herd im linken Os pubis. b Zystische Strukturen, regellose Knochenbälkchen, Kalkherde in den aufgetriebenen Unterschenkeln der generalisierten Enchondromatose mit vorwiegend symmetrischem Befall der Röhrenknochen, häufig in Kombination mit dysplastischen Wirbelkörpern (Tab. 1). Therapie und Verlauf Mit Abschluss des Wachstums stagnieren die Läsionen oder bilden sich zur uck. Chirurgische Maßnahmen beschränken sich auf die Korrektur von Deformierungen und operativen Längenausgleich. Sarkomatöse Degeneration beim Erwachsenen äußert sich in raschem erneutem Wachstum einer Läsion. Sie ist selten. 16 Fibröse Dysplasie Ätiologie Die Läsionen der fibrösen Dysplasie entstehen durch mosaikartig verteilte somatische Mutationen des die a-untereinheit des G-Proteins kodierenden GNAS1-Gens. Die Mutationen aktivieren die Signal ubermittlung zur Bildung von zyklischem AMP. Die Krankheit ist nicht erblich, da Embryonen mit mutiertem GNAS1 in allen Zellen nicht lebensfähig sind. Inaktivierende Mutationen des GNAS1-Gens f uhren zum Krankheitsbild der progredienten ossären Heteroplasie, charakterisiert durch die Entwicklung subkutaner Knocheninseln nach minimalen Traumen. Klinische Symptome und Verlauf Die Einzelherde der monostotischen Form äußern sich in der Adoleszenz mit lokalen Schmerzen, Auftreibungen, evtl. pathologischen Frakturen. Schädelläsionen zeigen sich in asymmetrischen Schwellungen, gelegentlich Proptose. Rippenläsionen werden meist zufällig entdeckt. Die polyostotische Form manifestiert sich ähnlich, zeigt jedoch meist erst radiologisch multiple Läsionen. Assoziiert mit Pigmentanomalien der Haut, Pubertas praecox und anderen Endokrinopathien bilden sie das McCune-Albright-Syndrom (Kap. Pubertät und Pubertätsstörungen). Schwerste Verlaufsformen manifestieren sich im Säuglingsalter mit Endokrinopathien, evtl. cholestatischer Hepatopathie und osteomyelitisähnlichen Knochenveränderungen. Seite 34 von 35