Sonographische Hinweiszeichen für Skelettdysplasien

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1 Sonographische Hinweiszeichen für Skelettdysplasien 4.Frühjahrsfortbildung in St.Moritz 24.März 31.März 2012 PD Dr.med. L.Raio Frauenklinik Inselspital Bern

2 Prävalenz 1:4000 Geburten 25% Todgeburten 30% sterben in der Neonatalperiode 9.1 per 1000 der perinatalen Todesfälle Diagnose meist im zweiten und dritten Trimenon

3 Skelettdysplasien Heterogene Gruppe von Knochen- und Knorpelwachstumsstörungen welche zu einem abnormen Aussehen des Skeletts führen.

4 Klassifikation(en) 1977 klinische und radiologische Kriterien 1983 Revision, Einteilung in 5 verschiedene Gruppen 1992 Einteilung in Familien basierend auf eine mögliche, ähnliche Pathogenese 1997 Neue Nomenklatur basierend z.t. auf Erkenntnisse der Molekularbiologie (International Working Group on Bone Dysplasia) 2001 Revision, Integration von Dysostosen in die Nomenklatur 2006 Revision, n=215 Mutationen in 140 Genen 2011 letzte Revision, 40 Gruppen (n=316 Mutationen in 226 Genen) >Das Problem der Klassifizierung besteht darin, dass die Pathogenese vieler Dysplasien (noch) unbekannt ist

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6 International Skeletal Dysplasia Society

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8 456 unterschiedliche Dysplasien molekular biochemisch radiologisch 40 Gruppen 316 Mutationen in 1 oder mehr von 226 identifizierten Genen ISDS 2011

9 Resultate der Eurofetus Studie Type of malformation Gestational age Detection rate Musculoskeletal abnormalities Central nervous system Major urinary tract anomalies Minor urinary tract anomalies Cardiac abnormalities Cleft lips and palates Digestive system MF, malformed fetuses Grandjean et al. AJOG 1999

10 Normale Sonoanatomiem, Extremitäten ab 8 Wochen sichtbar Femur und Humerus ab 9 Wochen Tibia/Fibula, Radius/Ulna ab 10 Wochen Finger und Zehen ab 11 Wochen

11 Skelettdysplasien im ersten Trimenon Skelettdysplasie Kamptomele Dysplasie Achondrogenesis Sirenomelie Achondroplasie Asphyxierende Thoraxdysplasie Blomstrand Osteochondrodysplasie Ectrodactylie ectodermale Dysplasie FADS Jarcho-Levin Syndrom Short rib-polydactylie Syndrom Smith-Lemli-Opitz Syndrom VATER Assoziation Thanatophore Dysplasie aus Fleischer et al. Sonography in OBGYN

12 Auffällige Morphologie

13 Auffälliger und oft kurzer Femur (und andere Röhrenknochen)

14 Kurzer Femur (Röhrenknochen)

15 Femur lenght (mm) Symmetrische, intrauterine Wachstumsretardierung Gestational age (weeks) Raio et al. Prenat Diagn 2004

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17 Kurze Extremitäten Proximal Distal normal Rhizomelie Mesomelie Micromelie

18 Hände und Füsse Polydactylie Postaxial (ulnar/fibular) Präaxial (radial/tibial) Syndactylie Fusion Clinodactylie Deviation

19 Extremitätenfehlstellungen

20 Fehlen von Extremitäten(teilen) Amelie Fehlen einer Extremität Acherie Fehlen der Hand Phocomelie Arme/Beine fehlen, Hände/Füsse vorhanden Aplasie-Hypoplasie Ulna/Radius

21 Fehlen von Extremitäten(teilen) 1:20000 In 50% isolierte, transversale Reduktion einer Hand oder eines Vorderarmes (Amnionband Syndrom, Teratogene, Durchblutungsstörungen) In 50% multiple Reduktionen Davon in 25% assoziierte Fehlbildungen (innere Organe, Gesicht) Reduktion an den oberen Extremitäten meistens isoliert An den unteren Extremitäten und bilateraler Befund meist im Rahmen von genetischen Syndromen zu finden

22 Mineralisationsgrad

23 Thoraxform

24 Kindsbewegungen, Fruchtwasser Reduzierte Kindsbewegungen Häufig Polyhydramnion

25 Relevanz Häufig letal Häufig vererbt Häufig Zusatzfehlbildungen Häufig geistige Behinderung Karyotypisierung Biochemische Untersuchungen DNA-Untersuchungen 3D-Sonographie Radiologische Abklärungen (prä-, postnatal)

26 Die häufigsten letalen Dysplasien Thantophore Dysplasie Achondrogenesis Achondroplasie Osteogenesis imperfecta Hypophosphatasie Short rib Dysplasien (früher SRS I-III) Fibrochondrogenesis Atelosteogenesis u.a. 62%

27 Leitsymptom Schmaler Thorax Verkürzung der Diaphysen (kurze Röhrenknochen) Ossifikationsrückstand Polydaktylie Intrauterine Bewegungseinschränkung (Extremitäten) Polyhydramnion Krankheitsbild Thanatophore Dysplasie, short rib Dysplasien, asphyxierende Thoraxdysplasie, chondroektodermale Dysplasie, Achondrogenesis I-II, Chondrodysplasia punctata, kamptomele Dysplasie, metatropische Dysplasie Thanatophore Dysplasie, short rib Dysplasien, Hypophosphatasie, Osteogenesis imperfecta II, Achondroplasie, Achondrogenesis I-II, diastrophische Dysplasie, Chondrodysplasia punctata Achondrogenesis I-II, Osteogenesis imperfecta II, Hypophosphatasie short rib Dysplasien, asphyxierende Thoraxdysplasie, chondroektodermale Dysplasie Diastrophische Dysplasie, Chondrodysplasia punctata, metatropische Dysplasie, kamptomele Dysplasie Thantophore Dysplasie, Achondrogenesis, asphyxierende Thoraxdysplasie, diastrophische Dysplasie, Chondrodysplasia punctata, metatropische und kamptomele Dysplasie modifiziert nach Meinel 1995

28 Marker für letale Dysplasien Verhältnis zwischen FL und AU < /13 Feten hatten eine letale Dysplasie Ramus et al. AJOG 1998

29 Weitere Prognosefaktoren Schmaler Thorax Thoraxumfang Herz-Thorax Verhältnis Polyhydramnion Zusatzfehlbildungen

30 Kasuistiken

31 Thanatophore Skelettdysplasie Häufigste letale Dysplasie Prävalenz 1:10000 Störung der enchondralen Ossifikation FGFR 3 Mutation Enger Thorax, Polihydramnion, stark verkürzte Diaphysen von Femur und Humerus Typ I Meist Spontanmutation Telefonhörer-Femur Typ II Autosomal rezessiv Makrocephalie (Kleeblattschädel) leicht gebogener Femur

32 Fruchtwasser (grösstes Depot)

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34 Thanatophore Dysplasie Typ I gebogener Femur Typ II gerader Femur Kleeblatt-Schädel

35 FL bei thanatophorer Dysplasie

36 Thorax bei thanatophorer Dysplasie todbringend

37 Achondrogenesis letale Dysplasie Prävalenz 1:40000 Sehr kurze Extremitäten, kurzer Rumpf, grosser Kopf, enger Thorax Typ I Autosomal rezessiv Hypomineralisierung von Schädel und Wirbelkörper, Rippenfrakturen Typ II Sporadisch, Hypomineralisierung der Wirbelkörper Normale Mineralisation des Schädels Keine Frakturen

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41 Achondrogenesis Demineralisierung Kopf, Wirbelsäule Kleiner Thorax Micromelie

42 Osteogenesis imperfecta (OI) Fragile Knochen Blaue Skleren Überdehnbare Gelenke Wachstumsstörung Autosomal dominant, vier Typen unterschieden Mutation von COL1A1 oder COL1A2 1 und 2 Kette des Kollagens I (Haut, Knochen) Zu viel Kollagen Typ I (OI Typ I) Qualitativ schlechtes Kollagen Typ I (OI Typ II-III)

43 Osteogenesis imperfecta Typ II Letale Dysplasie Prävalenz 1:60000 Neumutation, dominant (Wiederholungsrisiko 6%) Frühe, schwere Verkürzung aller langen Röhrenknochen und Rippen bedingt durch multiple Frakturen Mineralisationsstörung der Schädelkalotte

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45 Caput membranaceum Mikromelie Frx. der Röhrenknochen Rippenfrakturen

46 Thorax bei OI Typ II

47 Hypophosphatasie Letale Dysplasie Prävalenz 1: Autosomal rezessiv Fehlende alkalische Phosphatase in Leber und Knochen Aktivität des Isoenzyms kann im CVS-Material gemessen werden Sehr kurze Röhrenknochen mit Mineralisationsstörung inklusive der Schädelkalotte Schmaler Thorax

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49 Asphyxierende Thoraxdysplasie (Jeune Syndrom) Femur Humerus Autosomal rezessiv 1:70000 Enger Thorax, Rhizomelie der Extremitäten Variable phänotypische Expression Lungenhypoplasie bis normal Meist > 24 Wochen Rhizomelie

50 Assoziierte Fehlbildungen: Beispiele

51 Meckel-Gruber Syndrom

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