Ruhr Universität Bochum Prof. Dr. med. Klaus Weber Dienstort: Katharinenhospital Unna Medizinische Klinik II / Kardiologie

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1 Ruhr Universität Bochum Prof. Dr. med. Klaus Weber Dienstort: Katharinenhospital Unna Medizinische Klinik II / Kardiologie Ergebnisse des signalgemittelten Elektrokardiogramms und der Herzfrequenzvariabilität bei Patienten mit arteriellem Hypertonus und angiographischem Ausschluß einer koronaren Herzkrankheit im Vergleich zu Herzgesunden Inaugural - Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr - Universität zu Bochum vorgelegt von Anja Ossowski aus Korbach 2005

2 Dekan: Prof. Dr. med. Gert Muhr Referent: Prof. Dr. med. Klaus Weber Koreferent: Priv. Doz. Dr. med. Martin Spiecker Tag der mündlichen Prüfung:

3 Gewidmet meiner Tochter Kira Tabatha sowie W. Stein Herne und R. Piwek Bochum

4 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung Plötzlicher Herztod Linksventrikuläre Hypertrophie Definition Pathophysiologische Vorgänge bei der linksventrikulären Hypertrophie Signalgemitteltes EKG und Spätpotentiale Definition und Geschichte der Spätpotentiale Pathophysiologisches Korrelat von Spätpotentialen Herzfrequenzvariabilität im Langzeit - EKG Geschichte und Definition der Herzfrequenzvariabilität Physiologie und Analyse der Herzfrequenz Herzfrequenzvariabilität und andere Parameter des autonomen Tonus Pathophysiologische Bedeutung einer eingeschränkten Herzfrequenz Pathophysiologie der Herzrhythmusstörungen unter Berücksichtigung der hämodynamischen Auswirkungen Beziehung zwischen bradykarder Herzfrequenz und Hämodynamik Änderungen der Myokardstruktur bei kardialen Erkrankungen und ventrikuläre Herzrhythmusstörungen Fragestellung der vorliegenden Untersuchung Hypothesen Methodik Patientenkollektiv Untersuchte Patientencharakteristika Meßinstrumente Prinzip und Technik des signalgemittelten Elektrokardiogramms..41 iv

5 2.2.2 Definition der Charakteristika von Spätpotentialen Langzeit - Elektrokardiogramm Herzfrequenzvariabilitätsparameter Echokardiogramm Untersuchungsablauf (Organisation und Durchführung) Statistik Ergebnisse Patientencharakteristika Ergebnisse des signalgemittelten EKG bei Hypertonikern gegenüber Herzgesunden Ergebnisse des signalgemittelten EKG bei Männern gegenüber Frauen Ergebnisse des signalgemittelten EKG bei Hypertonikern mit versus ohne linksventrikuläre Hypertrophie Ergebnisse des signalgemittelten EKG bei Hypertonikern mit gegenüber ohne diastolische Dysfunktion Ergebnisse des signalgemittelten EKG bei Hypertonikern mit gegenüber ohne Beta - Blocker - Medikation Einfluß von Körpergröße und Körpergewicht auf das Ergebnis des signalgemittelten EKG bei Hypertonikern und Herzgesunden Ergebnisse der Herzfrequenzvariabilität bei Hypertonikern gegenüber Herzgesunden Einfluß des Alters auf die Ergebnisse der Herzfrequenzvariabilität bei Hypertonikern und Herzgesunden Einfluß vom Vorliegen einer linksventrikulären Hypertrophie bei Hypertonikern auf die Parameter der Herzfrequenzvariabilität Diskussion Zusammenfassung Literatur...90 v

6 Anhang A Langzeit-EKG B Anamnesebogen C Abbildungsverzeichnis Danksagung Lebenslauf vi

7 1 Einleitung Die vorliegende Untersuchung dient der Fragestellung, ob nichtinvasive Untersuchungsmethoden Hinweise auf die pathophysiologischen Grundlagen der Entstehung von Herzrhythmusstörungen bei Patienten mit arterieller Hypertonie und linksventrikulärer Hypertrophie geben können. 1.1 Plötzlicher Herztod Die Prävention von Krankheiten und pathologischen Ereignissen stellt ein zentrales Anliegen der Medizin dar und es wird ständig nach neuen Methoden gesucht, die genaueren Einblick in die physiologischen und pathophysiologischen Vorgänge des Organismus ermöglichen, um später mit Hilfe der gewonnenen Daten und Erkenntnisse eine Risikoevaluation und Risikostratifizierung vorzunehmen. Der plötzliche Herztod ist die häufigste Todesursache in den westlichen Industrieländern. Am häufigsten sind Männer zwischen dem 20. und dem 70. Lebensjahr betroffen. Pro Jahr versterben allein in der Bundesrepublik Deutschland nach Angaben des Statistischen Bundesamtes ca Menschen am Plötzlichen Herztod [107]. Unter plötzlichen Herztod versteht man einen natürlichen Tod aus kardialer Ursache, der unerwartet und plötzlich bei anscheinend Gesunden oder Patienten mit stabilem Krankheitszustand auftritt und innerhalb von einer Stunde zum Tod führt [12, 47, 104]. In ca. 80 % der Fälle gehen diesem Ereignis tachykarde ventrikuläre Herzrhythmusstörungen wie Kammerflimmern oder Kammerflattern und in ca. 20 % hochgradige Bradykardien voraus [57, 88]. 7

8 Als pathogenetische Faktoren des plötzlichen Herztodes kommen hämodynamisch relevante kardiale Dysfunktionen, elektrische Instabilität aufgrund eines anatomischen oder elektrischen Substrates für anhaltende Herzrhythmusstörungen, sowie Einflüsse des zentralen und vegetativen Nervensystems und E- lektrolytstörungen in Frage. [3, 48]. In den letzten Jahren wurde der Herzfrequenzvariabilität, dem Auftreten von ventrikulären Spätpotentialen und der linksventrikulären Hypertrophie bei der Risikostratifizierung des plötzlichen Herztodes vermehrte Aufmerksamkeit geschenkt [7, 40, 101]. Das Ergebnis dieser Untersuchungen wurde teilweise auch mit den Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen wie arterieller Hypertonus, Alter, Geschlecht, Rauchen, Fettstoffwechselstörungen, Diabetes mellitus, Nierenerkrankungen und Übergewicht korreliert. Bislang gibt es aber keine Untersuchungen, die systematisch die Bedeutung verschiedener nichtinvasiver Risikomarker bei Patienten mit anderen kardiovaskulären Erkrankungen verglichen und in Bezug zu klinischen und elektrokardiographischen Parametern gesetzt haben. Weiterhin liegen kaum Untersuchungen im Vergleich zu Herzgesunden vor. Patienten mit einem arteriellen Hypertonus haben ein erhöhtes Risiko, maligne Herzrhythmusstörungen wie eine ventrikuläre Tachykardie zu erleiden oder am plötzlichen Herztod zu sterben. Am Entstehen von ventrikulären Tachykardien können mehrere Mechanismen beteiligt sein: Ischämie des Myokards aufgrund der Mikroangiopathie des Hypertonieherzens oder durch eine begleitende Makroangiopathie. In der hier vorliegenden Studie wurden Patienten mit einer Makroangiopathie mittels Koronarangiographie ausgeschlossen. Ein anderer Mechanismus beruht auf der verminderten systolischen oder diastolischen Funktion und der sie begleitenden Änderungen der Geometrie des linken Ventrikels. Auch histologisch faßbare Veränderungen der myokardialen Ultrastruktur können zu einer Änderung der elektrischen Leitfähigkeit führen. Davon unabhängig können eine Dysbalance des autonomen 8

9 Nervensystems sowie die proarrhythmischen Nebenwirkungen der antihypertensiven Therapie die Entstehung ventrikulärer Arrhythmien begünstigen. 1.2 Linksventrikuläre Hypertrophie Definition Als linksventrikuläre Hypertrophie ist eine Zunahme der Muskelmasse des linken Ventrikels als Folge einer Druck oder Volumenbelastung definiert. Histologisch liegt hierbei eine Vergrößerung von Muskelzellen bei konstanter Zellzahl zugrunde [42]. Bei der konzentrischen Hypertrophie liegt das Ventrikelvolumen im Normalbereich, bei der exzentrischen ist das Ventrikelvolumen erhöht. Unter dem Begriff der hypertensiven Herzerkrankung werden die kardialen Folgeschäden eines arteriellen Hypertonus im Sinne von Hypertrophie und Funktionsstörungen des Ventrikels zusammengefaßt. Im Frühstadium der hypertensiven Herzkrankheit findet man eine konzentrische Linksherzhypertrophie oft kombiniert mit einer diastolischen Funktionsstörung des linken Ventrikels, sowie eine Verminderung der koronaren Flußreserve. Beim Spätstadium ist die systolische Funktion eingeschränkt und die Hypertrophie exzentrisch [13, 31, 38, 69, 125]. Mehrere Studien zeigten eine Korrelation zwischen linksventrikulärer Hypertrophie und einem erhöhten Mortalitätsrisiko [34, 53, 73, 76]. Echokardiographische Merkmale bei der linksventrikulären Hypertrophie: Die Echokardiographie stellt das sensitivste Verfahren zur Diagnostik der linksventrikulären Hypertrophie dar [93]. Die Vermessung der Wanddicken des linken Ventrikels wird im M Mode im parasternalen Längsschnitt bzw. Querschnitt vorgenommen unterhalb der Mitralklappenebene gemäß den Empfehlungen der American Society of Echocardiography [32, 74]. 9

10 Abbildung 1: Links: Schematisierte Darstellung des apikalen Vierkammerblicks im Echokardiogramm. RV = rechter Ventrikel, TK = Trikuspidalklappe, RA= rechter Vorhof, LA = linker Vorhof, MK = Mitralklappe, LV = linker Ventrikel. Rechts: Darstellung des Flusses über die Mitralklappe im PW Doppler ( transmitrales Flußprofil ).E = frühdiastolische maximale Flußgeschwindigkeit (passiver Fluß), A = spätdiastolische maximale Flußgeschwindigkeit (aktive Vorhofkontraktion). Die Flußgeschwindigkeit (V) ist auf der Ordinate gegen die Zeit auf der Abszisse aufgetragen. Unterhalb des Flußprofils rechts ist die mitlaufende Darstellung des EKG abgebildet. Beim normalen Herzen liegt die maximale diastolische Dicke von intraventrikulärem Septum und posteriorer Wand bei < 11 mm, ab einer diastolischen Dicke von 11 mm liegt definitionsgemäß eine Hypertrophie vor. Unter der Annahme, daß der linke Ventrikel die Geometrie eines Ellipsoids aufweist, kann die linksventrikuläre Muskelmasse (LVMM) berechnet werden: LVMM d 2 2 d = 1.05π ( a + t) + d b a d ( a t) + a ( g) a = Abstand vom weitesten Querdurchmesser bis zur Herzspitze im apikalen 4 Kammerblick d = Abstand vom weitesten Querdurchmesser bis zum Mitralring im apikalen 4 Kammerblick b = maximaler Radius in der parasternalen kurzen Achse t = Myokarddicke g = Gramm 10

11 Abbildung 2: Links: Schematische Darstellung einer konzentrischen Hypertrophie von interventrikulärem Septum und posteriorer linksventrikulärer Wand im parasternalen Längs bzw. Querschnitt. LV = linker Ventrikel. Rechts: Originalbilddarstellung im M Mode Pathophysiologische Vorgänge bei der linksventrikulären Hypertrophie Ein arterieller Hypertonus führt zu Störungen der Dehnbarkeit des linken Ventrikels. Es kommt bei der linksventrikulären Hypertrophie zu Veränderungen der diastolischen Funktion, da sich die Relaxation in der frühen Diastole und die passive Druck Volumen - Beziehung während der späten Diastole ändern. Man stellt hierbei eine Verlängerung der Relaxation und eine Abnahme der Compliance der Kammer fest. 11

12 1.3 Signalgemitteltes EKG und Spätpotentiale Definition und Geschichte der Spätpotentiale Das computeraufbereitete Elektrokardiogramm (EKG) ermöglicht unter anderem weitergehende Informationen über Signalkomponenten von geringer Amplitude, die normalerweise von anderen Signalen und Störartefakten überlagert und daher im konventionellen EKG nicht erfaßt werden. In der Signalmittelung wird ein biologisches Signal (z. B. der elektrische Herzzyklus) mehrfach aufgezeichnet (z. B. für 128 Zyklen), übereinandergelagert, d. h. die Signalamplitude für jeden Zeitpunkt des Zyklus addiert, und schließlich wird die Amplitude dieses Summationsvektors durch die Anzahl der Zyklen dividiert. In einem solchen signalgemittelten EKG subtrahieren sich zufällig einfallende Signale (z. B. Artefakte), während repetitiv wiederkehrende Signale verstärkt werden. Auf diese Weise werden niederamplitudige, aber konstant wiederkehrende Signale sichtbar gemacht. Potentiale von geringer Amplitude, die am Ende oder nach dem QRS Komplex auftreten und bis in das ST Segment hineinreichen können, bezeichnet man als Spätpotentiale (engl. late potentials). Synonyme sind späte ventrikuläre elektrische Aktivität, Nachpotential, arrhythmogene ventrikuläre elektrische Aktivität oder Nachdepolarisation. Der Name Spätpotential deutet darauf hin, daß diese Signale später als die normale ventrikuläre Depolarisation auftreten, z. T. deutlich vom QRS-Komplex abgesetzt [14, 121]. Sie stellen Potentiale einer lokal deutlich verzögerten Erregung dar (z. B. Leitung über einzelne Muskelfaszikel in einer Infarktzone), die die elektrische Diastole des Herzens überbrücken und so eine Reentrytachykardie auslösen können. Bereits die ersten Arbeiten über Spätpotentiale im menschlichen Herzen, die sowohl von endo als auch epikardial abgeleitet wurden, stellten einen 12

13 Zusammenhang dieser Signale mit langsamer und irregulärer Reizausbreitung im geschädigten Myokard her und sahen Spätpotentiale im signalgemittelten EKG als Substrat einer lokal verzögerten Leitung, die einen zugrundeliegenden Mechanismus für die Entstehung von Reentrytachykardien darstellt [17, 81, 104]. Weitere Studien zeigten, daß das Vorhandensein von Spätpotentialen mit dem Auftreten von lebensbedrohlichen ventrikulären Tachykardien in der Postinfarktphase korreliert [16, 17, 22, 81, 104]. Charakteristika von Spätpotentialen Charakteristisch für Spätpotentiale ist ihre niedrige Spannungsamplitude, die sich aus der im Verhältnis zum übrigen Myokard geringen betroffenen Myokardmasse erklärt. Um die mittlere Spannungshöhe am Ende des QRS Komplexes im signalgemittelten EKG festzustellen, berechnet man die mittlere Quadratwurzel (root mean square). Dabei werden die Spannungswerte der letzten 40 ms des QRS Komplexes in den drei Ableitungen nach Frank x, y und z summiert, quadriert und aus diesem Ergebnis die Quadratwurzel gezogen. Ein Wert der RMS von < 25 µv spricht für das Vorliegen von Spätpotentialen [16, 22, 30]. Anhand der Dauer von Spannungswerten am Ende des QRS Komplexes unter 40 µv (low amplitude signal, LAS) läßt sich ebenfalls eine Aussage über das Vorliegen bzw. das Ausmaß von Spätpotentialen treffen. Ein LAS-Wert > 38 ms, d. h. mehr als die letzten 38 ms des QRS-Komplexes weisen eine Amplitude < 40 µv auf, gilt als pathologisch [16, 22, 30]. Als dritter Parameter im hochauflösenden EKG wird die Dauer des QRS Komplexes ermittelt. Hierzu wird der Anfangs - bzw. Endpunkt des signalgemittelten QRS Komplexes automatisch mit Hilfe von Computeralgorithmen festgestellt (z. B. QRS-Beginn = Anstieg der Voltage auf > 3 x baseline-noise). Eine Länge des sogenannten HFQRS (high frequency QRS) Komplexes von mehr als 115 ms wird als positives Kriterium für das Vorliegen von Spätpotentialen angesehen [16, 22, 30]. 13

14 Mit Hilfe dieser drei Parameter wird die Auswertung des signalgemittelten EKG vorgenommen, wobei zwei der drei Parameter positiv sein müssen, um das Vorliegen von Spätpotentialen zu bestätigen [8]. Diese Auswertung des signalgemittelten EKG wird als Zeitanalyse oder Time Domain Analysis bezeichnet. In den meisten Studien werden die drei Einzelkanäle x, y, und z mit einem digitalen, bidirektionalen Hochpaßfilter gefiltert und zu einem Vektor zusammengefaßt. Aus diesem gefilterten Summationsvektor (vector magnitude) werden die o. g. Parameter der Time Domain berechnet. Mit der Methode nach Simpson liegen weltweit die meisten Erfahrungen vor. Als Tiefpaßfilter wurden Frequenzen von Hz benutzt, standardisiert ist ein Filter von 40 Hz. Die vector magnitude erlaubt keine räumliche Aussage (Ort der verzögerten Leitung). Weiterhin ist eine Hochpaßfilterung notwendig, die Filterartefakte erzeugen oder wichtige Signalanteile auslöschen kann. Die Time Domain erlaubt weiterhin keine Einzelschlaganalyse, und schließlich ist die Berechung der Anfangs- und Endpunkte des QRS Komplexes von der Höhe des Rauschniveaus abhängig, so daß ein Patient je nach Signalqualität einer Messung als normal, oder pathologisch eingestuft werden kann [18, 27]. 14

15 Abbildung 3: Spätpotentialanalyse im Zeitbereich (Time Domain). Rechts: Normalbefund. Links: pathologischer Befund. Für weitere Erläuterungen vgl. Abb. 8. Spätpotentiale haben als weiteres Charakteristikum neben ihrer niedrigen Spannungsamplitude einen vermehrten Gehalt an hohen Frequenzen, die in der sonst niederfrequenten ST Strecke gut identifiziert werden können. Man kann diese Frequenzkomponenten mit Hilfe der Spektralanalyse schneller Fourier Transformation bestimmen (FFT = Fast Fourier Transformation). Dieses Verfahren wird als Frequenzanalyse (Frequency Domain) des signalgemittelten EKG bezeichnet. Um die Aussagekraft zu erhöhen, untersucht man hierbei eine Vielzahl von sich überlappenden Segmenten des terminalen QRS Komplexes und der ST Strecke. Hierbei werden die Spektren in einer sogenannten Wasserfalldarstellung übereinander gelagert (spektrotemporales Mapping) [21, 54, 92]. Zusätzlich werden Analyseverfahren wie die Spektralturbulenzanalyse und autoregressive Methoden wie die maximale Entropie angewandt. Die Fast Fourier - Transformation mit einer Window - Funktion kann benutzt werden, wenn man Frequenzbänder identifizieren möchte, jedoch nicht, wenn man spezielle Frequenzhöhen benötigt. Bis jetzt sind die Endpunkte der Spektralanalyse noch nicht standardisiert worden [19, 51, 64, 71, 72, 80]. Eine gute Reproduzierbarkeit des signalgemittelten EKG über lange Zeiträume konnte in mehreren Untersuchungen nachgewiesen werden, ein nur kurzfristig auftretendes Spätpotentialverhalten ist sehr selten [105]. 15

16 1.3.2 Pathophysiologisches Korrelat von Spätpotentialen Man betrachtet Spätpotentiale als elektrokardiographisch faßbares Korrelat von morphologischen Veränderungen im Myokard, die mit einer lokalen Leitungsverzögerung einhergehen. Begünstigt durch eine verzögerte Erregungsleitung im Kammermyokard kann der normale Sinusrhythmus von einem Kreisen der elektrischen Erregung entlang einer funktionellen Bahn abgelöst werden (Reentry Mechanismus), was als die häufigste Ursache von anhaltenden Kammertachykardien angesehen wird, insbesondere bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit. Hierbei spielt eine wichtige Rolle, daß es bei Ischämie oder Abweichungen von der normalen Myokardstruktur zu Veränderungen der Leitungsgeschwindigkeit und des Leitungsweges kommen kann. Nach einem Infarkt wird das Myokard von fibrösen Inseln besonders im Randinfarktgebiet durchsetzt, die mit einer Verlängerung des Erregungsweges und einer Auf-hebung der Parallelorientierung der Muskelfaserbündel einhergehen. Hierbei stoßen Anteile einer sich ausbreitenden Erregung auf nicht leitendes Gewebe. [4, 15]. Ischämien bewirken eine Änderung der elektrophysiologischen Eigenschaften von Myokardzellen durch die Veränderung des Ruhepotentials bzw. der Geschwindigkeit für De bzw. Repolarisation. Eine Erhöhung des effektiven axialen Widerstandes hat vermutlich den vermehrten Gehalt an Schwingungen höherer Frequenz zufolge, da bei der Überbrückung von Leitungshindernissen eine inhomogene Repolarisation einen derartigen Stromfluß erzeugen kann. Ein positiver Spätpotentialbefund ist somit ein Hinweis auf die erhöhte Neigung und Bereitschaft des Myokards zur Entwicklung von Reentrytachykardien und ermöglicht eine Risikostratifizierung in Bezug auf den plötzlichen Herztod [20, 36, 52, 86]. 16

17 1.4 Herzfrequenzvariabilität im Langzeit - EKG Geschichte und Definition der Herzfrequenzvariabilität Unter Herzfrequenzvariabilität versteht man allgemein die physiologischen Fluktuationen der Herzrate bzw. der momentanen Herzfrequenz, welche definiert ist durch den Kehrwert des zeitlichen Abstandes der einzelnen Herzschläge. Die Änderungen von kardiovaskulären Parametern wie Herzfrequenz und Blutdruck sind seit Mitte der 50er Jahre für das Verständnis der Kreislaufphysiologie von zunehmendem Interesse gewesen, besonders nach der Einführung der Langzeit EKG Messung durch Holter im Jahr 1961 [58]. Das autonome oder vegetative Nervensystem reguliert als Kontrollorgan für die Kreislauffunktion den Einfluß verschiedener physiologischer Größen auf das Herz und den Kreislauf und paßt deren Leistung an den Bedarf an. Jedoch bekommt man durch die mittlere Herzfrequenz und den arteriellen Blutdruck nur eine unzulängliche Information über den Zustand des autonomen Nervensystems. Kurz- oder langfristige periodische Schwankungen dieser Kreislaufgrößen würden eine genauere Aufschlüsselung zulassen und finden sich bei den meisten Lebewesen. Heute ist es mit den Möglichkeiten der computergestützten EKG Auswertung möglich, die Herzzykluslänge von einem Schlag zum nächsten in Millisekunden genau zu messen, sowie das EKG qualitativ, d. h. durch eine Klassifizierung in normale und atypische Schläge, und quantitativ zu analysieren. Zusätzlich kann mit dem Computer eine Berechnung der Standardabweichung von der mittleren Herzfrequenz und weiterer statistischer Maßzahlen sowie eine Spektralanalyse mit hoher Geschwindigkeit vorgenommen werden [1, 60, 94, 106]. 17

18 Periodische Schwankungen der Herzfrequenz sind in der Medizin schon lange bekannt. Der Einfluß der Atmung auf die Herzfrequenzvariabilität wurde z. B. von Hales 1733 beschrieben. Dabei kommt es zu einer leichten Beschleunigung des Herzschlages bei der Inspiration und einer entsprechenden Verlangsamung bei der Expiration, was auch als physiologische respiratorische Sinusarrhythmie bezeichnet wird [2, 28, 55, 118]. Im Gegensatz zu der häufig geäußerten Meinung, daß ein guter, gesunder Herzschlag nur ein regelmäßiger sein kann, stehen die eindrucksvollen Ergebnisse vieler Studien, die nachgewiesen haben, daß eine gesunde Herzschlagabfolge gerade durch eine ausgeprägte Variabilität und eine pathologische durch eine eingeschränkte Herzfrequenzvariablität gekennzeichnet sind [35, 37, 59, 65, 95, 123]. Hierbei scheint eine reduzierte Herzfrequenzvariabilität auf einen gesteigerten Sympathikotonus hinzuweisen, der seinerseits das Risiko für den plötzlichen Herztod steigern kann Physiologie und Analyse der Herzfrequenz Die Herzfrequenzvariabilität ist das Ergebnis von Aktivitäten in komplex verschalteten neuronalen Regelkreisen, deren Hauptfunktion die Anpassung von kardiovaskulären Regelgrößen an die sich dauernd ändernden physiologischen Bedingungen durch den Einfluß der sympathikovagalen Balance ist [66]. Die Zentren des autonomen Nervensystems finden sich im Gehirn in folgenden Arealen: Im Gebiet der Vaguskerne, im Gebiet des Nucleus tractus solitarii, in den sympathischen Zentren des Hypothalamus in den kaudalen Raphekernen und in den unteren Olivenkernen im Hirnstamm. Sie verarbeiten Informationen über die Kreislaufgrößen (vegetative Afferenzen) mit zentralnervösen Impulsen wie Atemantrieb, Schlaf Wach Rhythmus zu efferenten Signalen, die die Funktion der Kreislauforgane regulieren [106]. 18

19 Die Afferenzen vom Herzen (Vorhof und Ventrikeldehnungsrezeptoren), von der Lunge (Lungendehnungsrezeptoren und Sauerstoffrezeptoren), aus den Gefäßen (Barorezeptoren im Aortenbogen und im Carotissinus), Chemorezeptoren im Gehirn, Thermorezeptoren in der Peripherie und ph und Osmorezeptoren in der Niere, werden für jeden Herzschlag in sympathischen und parasympathischen Nerven zum Gehirn geleitet. Abweichungen der Sollwertgröße werden dort sofort festgestellt und die entsprechenden Kreislaufgrößen werden darauf abgestimmt verändert. Bei dieser Modulation werden stimulierende Wirkungen primär über sympathische Efferenzen und hemmende vor allem über parasympathische (vagale) Bahnen erzielt. Jedoch haben diese beiden Wege unterschiedliche Zeitkonstanten: Vagale Bahnen sind so schnell, daß sie entsprechend den Afferenzen von einem Herzschlag den nächsten direkt verzögern können [97, 118]. Die Regulation über den Sympathikus ist viel langsamer. Die Herzfrequenz wird durch sie erst mit einer gewissen Latenzzeit beschleunigt und die Wirkung hält über mehr als einen Herzschlag an. Der Sinusknoten als Schrittmacher der Herzaktivität wird in seiner Depolarisationsgeschwindigkeit durch das autonome Nervensystem gesteuert. Die Zeitdauer von Herzschlag zu Herzschlag drückt damit indirekt den integrativen Einfluß des autonomen Nervensystems auf den Sinusknoten aus und stellt auch ein Maß für die Balance zwischen Vagus und Sympathikus dar. Grundsätzlich lassen sich drei verschiedene Systeme zur Herzfrequenzregulation unterscheiden: Kurzfristige, mittelfristige und langfristige, wobei die kurz -und mittelfristigen Regulationssysteme einer neuronalen Kontrolle unterliegen. Der Vagus übernimmt hierbei die kurzfristigen Regulationsaufgaben (im Bereich von 2 6 Sekunden, was einem Frequenzbereich von 0,15 1 Hz entspricht). Es handelt sich hierbei hauptsächlich um die respiratorische Sinusarrhythmie. Man bezeichnet sie auch nach ihren Entdeckern als Traube - Hering - Wellen [55]. Die mittelfristigen Regulationen werden von Sympathikus und Vagus gleichermaßen wahrgenommen und entsprechen den sogenannten Mayerwellen [82] mit einer Periodik von ca Sekunden und einer Frequenz von 0,05 0,15 Hz. 19

20 Langfristige Regulationsmechanismen im Bereich von 20 Sekunden bis zu 5 Minuten reflektieren humorale und neuronale Kontrollmechanismen wie das Renin Angiotensin System und endogene Katecholamine oder Hormone. Sie reichen in ein Spektrum von 0, 01 bis 0,04 Hz hinein, wobei jedoch insbesondere endogene zirkadiane Aktivitäten des autonomen Nervensystems auch Änderungen in einem Bereich unterhalb von 0,0033 Hz hervorrufen [5, 56, 100]. Bei Herzgesunden sinkt oder steigt die Herzfrequenz entsprechend der jeweils vorherrschenden Komponente des autonomen Nervensystems. Während der Nacht finden sich eher vagale Phasen und tagsüber eher sympathische Phasen [44, 49, 96]. Bei Herzerkrankungen mit einer Einschränkung der myokardialen Funktion besteht ein Überwiegen des Sympathikus [87, 117, 120]. Absinken und Anstieg der Herzfrequenz sind weniger ausgeprägt. Die vermehrte sympathische Innervation bedingt ein Absinken der Flimmerschwelle bei vorgeschädigtem Herzen oder bei einer Ischämie, so daß leichter Kammertachykardien entstehen [102, 114]. Um die Herzfrequenzvariabilität im Langzeit EKG bestimmen zu können, ist eine gute Qualität der Aufzeichnung erforderlich. Hierzu müssen die Elektroden sorgfältig angelegt und fixiert werden. Die Registrierung erfolgt kontinuierlich über einen Zeitraum von 24 Stunden [109, 111]. Die Analyse der Herzfrequenzvariabilität läßt sich im Zeitbereich, der auch mit Time Domain bezeichnet wird, wie auch im Frequenzbereich Frequency Domain durchführen [29, 50, 83, 90, 91]. 20

21 Innerhalb der Zeitbereichanalyse der Herzfrequenz lassen sich drei Gruppen von Parametern einteilen [10, 23, 24, 78]: 1. Berechnung verschiedener Formen der N N Varianz (d. h. Varianz der Normalschlag Normalschlag - Zykluslänge) bzw. N N Standardabweichung (SD, CV, Cσµ, SDNN, SDANN 1, SDANN5) 2. Berechnung von Parametern aus sukzessiven NN Intervall Differenzen (snn50, pnn50, pnn100, pnn200, rmssd) 3. Statistische und geometrische Methoden, die auf der Auswertung von NN Intervallverteilungen beruhen, sogenannte Histogramme (HRVB, TI, CA, SE, RE) NN ( Normal - Normal ): Dies bezeichnet das RR bzw. PP Intervall bei Sinusrhythmus mit normaler AV Leitung. SD (Standard - Deviation) Index (Magid): 1 - oder 24 - Stunden Mittelwert in ms aus allen 5 - min oder 1 - min Einzelstandardabweichungen. Sensitiv für mittlere bis hohe Frequenzen. CLV5 (Cycle Length Variability): Variabilitätskoeffizient des Mittelwerts NN geteilt durch die Standardabweichung NN, jeweils über 5 min berechnet. Sensitiv für mittlere bis hohe Frequenzen. Cσµ: Variabilitätskoeffizient aus Varianz geteilt durch Mittelwert über 30 min in Ruhe. Sensitiv für niedrige bis mittlere Frequenzen. SDNN ( Standard Deviation Normal - Normal ): Standardabweichung aller über 24 Stunden gemittelten NN Intervalle in ms. Sensitiv für alle Frequenzen ohne Differenzierungsmöglichkeit des Tonus. 21

22 SDANN1 bzw. SDANN5: Standardabweichung aus allen 1 bzw. 5 min Mittelwerten von NN Intervallen über 24 Stunden in ms. Sensitiv für sehr niedrige bis mittlere Frequenzen. pnn50, pnn100, pnn200 (percent Normal - Normal): Prozentsatz bzw. Absolutwert sukzessiver NN Intervall Differenzen > 50/100/200 ms bezogen auf die Gesamtzahl aller NN Intervalle über 24 Stunden. Sensitiv für instantane Frequenzsprünge. Da der Einfluß der vagalen Aktivität schneller vermittelt wird als der des Sympathikus, gilt ein hoher Wert als Zeichen für einen hohen vagalen Tonus. rmssd (Root Mean - Square Standard Deviation): Quadratwurzel aus dem Mittelwert der quadrierten Abweichungen sukzessiver NN Intervall Differenzen über 24 Stunden. Sensitiv für hohe Frequenzen. HRVB (Heart Rate Variability Broadness): Histogrammbreite. Die Breite des Intervall Histogramms begrenzt durch die Häufigkeiten, die mindestens 5% der Maximalhäufigkeit aufweisen. TI (Triangle Interpolation): Basierend auf einer Dreiecksinterpolation des Histogramms wird die Gesamtzahl aller NN Intervalle dividiert durch die maximale Häufigkeit berechnet. Relativ artefaktunanfällig, aber problematisch bei mehrgipfligen Verteilungen. Sie bezeichnet die Spannweite der NN Verteilung. CA: Nach Glättung des Histogramms mittels Gauß Kernel Prozedur wird aus der Standardabweichung und dem Mittelwert eine ideale Gauß Verteilung berechnet. Die Differenz aus beiden Verteilungen ergibt dann den Index. 22

23 SE/RE (Shannon/Renyi Entropy): Bestimmung der Shannon und Renyi Informationen aus den Wahrscheinlichkeitsverteilungen. Analysen des Frequenzbereiches: Mittels der Fourier - Transformation kann man periodische Komponenten der Herzfrequenzvariabilität identifizieren. Dies erlaubt die physiologische Interpretation einzelner Komponenten der Herzfrequenzvariabilität. Hierbei liegt die Annahme zugrunde, daß es sich bei dem Signal, das gemittelt wird (der Herzfrequenzvariabilität), um eine Summe von Signalkomponenten handelt. Theoretisch können diese Signalkomponenten mathematisch durch Sinusfunktionen mit unterschiedlicher Amplitude und Frequenz beschrieben werden, indem man sie subtrahiert von dem Gesamtsignal und dazu die Fouriermethode benutzt. Wichtig ist hierbei die Entfernung von Artefakten und Arrhythmien, da es sonst zu einer deutlichen Verbreiterung des Spektrums käme und die einzelnen Frequenzbänder sich überlagern würden. 23

24 Abbildung 4: Spektralverteilung einer Herzfrequenzanalyse. Abszisse: Signalfrequenz f in Hertz (Hz), Ordinate: relativer Anteil (ohne Dimension bzw. in db). ULF: ultra-low frequencies, VLF: very low frequencies, LF: low frequencies, HF: high frequencies. ULF (Ultra low frequencies): Fläche unter dem Leistungsspektrum von 0 0,0033 Hz (Periodenlänge > 5 min) VLF (Very low frequencies): Fläche unter dem Leistungsspektrum von 0,0033 bis 0,04 Hz (Periodenlänge < 5min, > 25 sec) LF (Low frequencies): Fläche unter dem Leistungsspektrum von 0,04 0,15 Hz (Periodenlänge < 25 sec, > 7 sec) 24

25 HF (High frequencies): Fläche unter dem Leistungsspektrum von 0,15 0,40 Hz (Periodenlänge < 7sec, > 2500 ms) LF/HF: Das Verhältnis von LF zu HF wird als ein Indikator für die sympathikovagale Balance gesehen, ein hoher Wert gilt als Ausdruck für einen überwiegend sympathisch dominierten Tonus [83,112]. Daneben werden auch Verfahren der Spektralanalyse angewandt. Sie basieren auf der Vorstellung, daß ein gegebenes (stochastisches) Signal durch ein lineares Modell angepaßt werden kann. Die Parameter des Modells werden so angepaßt, daß die Ausgangsgröße des Modells mit den spektralen Eigenschaften des Modells bestmöglich übereinstimmt [13, 25, 94] Herzfrequenzvariabilität und andere Parameter des autonomen Tonus Ein weiterer Parameter, der den Einfluß des autonomen Nervensystems widerspiegelt, ist der Barorezeptorreflex. Bei einem erhöhten Sympathikotonus kommt es zu einer Verminderung der vagalen Stimulation des Barorezeptorreflexes. Während die Herzfrequenzvariabilität die tonische vagale Aktivität beschreibt, spiegelt der Barorezeptorreflex die Maximalantwort des Systems wider [11, 26, 43, 66, 85]. Eine Verminderung bzw. Denervation des Vagus am Herzen hat zur Folge, daß die Herzfrequenzvariabilität deutlich reduziert und der Barorezeptorreflex eliminiert wird, wie es z. B. Studien von Chiou und Zipes [26] bzw. Billmann et al. [11] zeigten. Diese Ergebnisse bieten eine Erklärung dafür, daß bei Erkrankun- 25

26 gen, die mit einer Verminderung des vagalen Tonus bzw. mit einem Überwiegen des Sympathikotonus das Risiko für den plötzlichen Herztod signifikant erhöht ist Pathophysiologische Bedeutung einer eingeschränkten Herzfrequenz Erkrankungen, die mit einer reduzierten bzw. aufgehobenen Herzfrequenzvariabilität einhergehen, sind neben kardialen Erkrankungen auch Alkoholismus, Erkrankungen des peripheren Nervensystem wie M. Parkinson und Multiple Sklerose und vor allem auch die Vorläuferstadien bzw. Wegbereiter der koronaren Herzerkrankung wie Diabetes mellitus und der arterielle Hypertonus [62, 79, 110]. Es deutet einiges darauf hin, daß die reduzierte Vagusaktivität bzw. die Imbalance zwischen sympathischem und vagalem System nicht nur bei der koronaren Herzkrankheit auftreten, sondern schon bei der Entwicklung der Risikofaktoren wie z. B. des arteriellen Hypertonus ursächlich sind [75]. Bei der Evaluation müssen bestimmte Einflußgrößen wie Geschlecht und Alter mit berücksichtigt werden, [115, 116] da Studien zeigten, daß sie die Herzfrequenzvariabilität beeinflussen. 26

27 1.5 Pathophysiologie der Herzrhythmusstörungen unter Berücksichtigung der hämodynamischen Auswirkungen Abbildung 5: Hämodynamische Auswirkungen kardialer Arrhythmien. Schematische Darstellung der Zusammenhänge zwischen Herzfrequenz, Myokardfunktion und Hämodynamik Abbildung 6 Zusammenhänge zwischen sympathischem Nervensystem und kardiovaskulären Veränderungen. LVH: linksventrikuläre Hypertrophie. 27

28 Determinanten der Hämodynamik bei ungestörtem Herzrhythmus sind die Herzfrequenz und die atriale Transportfunktion als ventrikuläre Pumpunterstützung. Ein gesundes Herz kann das Herzzeitvolumen über Steigerung des Schlagvolumens und der Herzfrequenz an körperliche Belastung adaptieren. Es besteht hierbei eine inverse Relation zwischen Frequenz und Schlagvolumen. Das Schlagvolumen verkleinert sich jedoch bei steigender Frequenz zunächst weniger als es dem Frequenzzuwachs entspricht, so daß das Herzzeitvolumen erst ansteigt, dann gleichbleibt und erst bei Frequenzen von 160/min in Folge der Verkürzung der diastolischen Füllungsphase abnimmt, weil das Schlagvolumen nun stärker absinkt, als es dem Frequenzzuwachs entspricht. Kommt es zu einer adäquaten Auffüllung des diastolischen Herzvolumens durch den venösen Rückstrom bei steigender Frequenz, so steigt das Herzzeitvolumen an [108]. Der Vorschub des Blutes in die Ventrikel als aktiver Transport erfolgt durch die Vorhöfe. Sie stellen ein Reservoir für Volumen und Energie während der ventrikulären Systole bereit. Bei Herzzyklen mit optimal synchronisiert einfallenden atrialen Kontraktionen sind Druck und Volumen in der Enddiastole um bis zu 40 % höher als bei fehlender Synchronisation. In der atrialen Systole kann der Anteil des Herzzeitvolumens jedoch innerhalb größerer Spannen variieren, was zurückzuführen ist auf: a) die Herzfrequenz, b) die Dauer und die Häufigkeit der AV Dissoziation, c) die zeitliche Beziehung zwischen Aktivierung der Vorhöfe und Kammern, d) den funktionellen Zustand des Myokards, e) das ventrikuläre Erregungsmuster und f) sekundäre vasomotorische und neurohumorale Mechanismen der ventrikulären Erregung [70]. Die Begrenzung der Hämodynamik durch das Myokard wird durch das Laplace - Gesetz beschrieben, das die Beziehung zwischen Wandspannung und Innendruck eines Hohlraumes angibt. Weil das Muskelvolumen konstant ist, muß sich bei der systolischen Verkürzung der Fasern die Ventrikelwand verdicken, d.h. die Wandspannung nimmt ab, da der Querschnitt der Ventrikelwand größer und der Ventrikelradius kleiner werden. 28

29 Der Vorteil eines kleinen Herzens, einen hohen Druck mit einer relativ geringen Kraftentfaltung erzeugen zu können, wird durch die Beschränkung der Verkürzungsfähigkeit (Frank Starling Mechanismus) und eine zunehmende Verringerung des Wirkungsgrades aufgewogen. Mit zunehmender Ventrikelgröße nimmt die mittlere Spannung kontinuierlich zu, während die prozentuale Verkürzung der Muskelfasern immer kleiner wird. Die Ventrikelarbeit (Spannung x Verkürzung) wird folglich bei einem kleinen Ventrikelvolumen mit geringem Kraftaufwand, aber langem Kontraktionsweg der Faser geleistet. Bei einem großen Ventrikel muß der kürzere Kontraktionsweg durch einen entsprechend hohen Kraftaufwand wettgemacht werden. Es müßte eine Faserverkürzung von 100% möglich sein, wenn man fordert, daß Schlagvolumen und diastolisches Füllungsvolumen gleich sein sollten, was aber nicht möglich ist. Voraussetzung für die Bewältigung einer größeren Schlagarbeit ist eine Vergrößerung der enddiastolischen Füllung, wobei es folgende Begrenzungen gibt: Kommt die Mehrarbeit durch ein vergrößertes Schlagvolumen bei relativ konstantem Druck zustande, so ist das endsystolische Volumen nur gering vergrößert, was bedeutet, daß das Herz eine stärkere Füllung durch eine entsprechend stärkere Entleerung beantwortet. Das endsystolische Volumen ändert sich dabei kaum. Wird die Mehrarbeit des Ventrikels durch einen gesteigerten Druck in der Aorta bedingt (Nachlast), so kann sie nur durch eine erhebliche Vergrößerung des enddiastolischen und des endsystolischen Volumens bewältigt werden. Die Steuerung der Herzleistung durch den venösen Rückstrom stellt nicht ihre einzige Begrenzung dar, die Veränderlichkeit der Kontraktionskraft kommt als zweiter Parameter neben der diastolischen Füllung hinzu. Diese Größe kann sich unter dem Einfluß des autonomen Nervensystems von Schlag zu Schlag ändern, was im Wesentlichen durch die Sympathikusaktivität verursacht wird. Die Steuerung des Schlagvolumens wird bestimmt und limitiert durch das Zusammenspiel von diastolischer Faserlänge, Kontraktilität oder Inotropie, Druck in der Aorta und der Systolendauer. Die diastolische Faserlänge bestimmt die Zahl der für die Kontraktion zur Verfügung stehenden reaktiven Elemente. Druck und Kontraktilität wirken antagonistisch auf die Verkürzungsgeschwindig- 29

30 keit der Fasern und damit auf das pro Systole geförderte Volumen. Nimmt die Dauer der Systole ab, muß das Schlagvolumen kleiner werden, wenn nicht eine gleichzeitige Erhöhung der Kontraktilität die Verkürzungsgeschwindigkeit der Myokardfasern erhöht [46] Beziehung zwischen bradykarder Herzfrequenz und Hämodynamik Sinkt die Herzfrequenz, so steigt kompensatorisch das Schlagvolumen, um das Herzzeitvolumen zunächst aufrecht zu erhalten. Die ventrikuläre Vordehnung resultiert aus einer verlängerten Faseranfangsspannung in der Enddiastole, eine verstärkte Kontraktion kompensiert die notwendige Wandspannung, die zur Erhaltung des Druckes erforderlich ist. Bei regelrecht kontraktilem Myokard erhöht sich bei langsamen Frequenzen das Schlagvolumen durch die verstärkte linksventrikuläre diastolische Füllung. Bei weiterem Absinken der Herzfrequenz reicht der kompensatorische Anstieg des Schlagvolumens nicht mehr aus, so daß das Herzzeitvolumen abfällt, obwohl die Füllungsdrücke beider Ventrikel ansteigen. Das Herzzeitvolumen bleibt unverändert. Die Frequenztoleranzspanne, bei der diese Kompensation funktioniert, ist beim erkrankten Herzen deutlich eingeschränkt [6]. Bei Bradykardien kommt es kaum zu einer Veränderung der Systolenperiode, die Diastolendauer und die Koronarperfusion sind verlängert. Wenn das Herzzeitvolumen und der periphere Gefäßwiderstand konstant gehalten werden, so daß sich der mittlere arterielle Druck nicht verändert, dann führt die Verminderung des extravaskulären Widerstandes zu einem Anstieg der Koronardurchblutung. Jedoch ist wie auch bei der Tachykardie der metabolische Bedarf des Herzens von entscheidender Bedeutung, so daß trotz extravaskulärer Widerstandsenkung ein Abfall der Koronardurchblutung und ein Abfall des Myokardmetabolismus bei Bradykardien resultiert [113]. Der Toleranzbereich des Herzens für Ischämien, Hämodynamik und Herzfrequenzschwankungen wird mit steigender Herzfrequenz herabgesetzt in Abhängigkeit vom Grad der myokardialen Schädigung. Es kommt zu einer Verkürzung 30

31 der diastolischen Füllungsperiode mit geringerer Vordehnung und einem daraus resultierenden verminderten Schlagvolumen, die Vorhofkontraktion geht weitgehend verloren, es kommt zu einer linksventrikulären Asynergie bei ventrikulärer Stimulation und zu einer Verminderung der diastolischen Myokardperfusionsperiode. Dabei wirkt sich die Kombination dekompensiertes Herz mit herabgesetzter Kontraktion und Relaxation um so nachteiliger für die Hämodynamik aus, je höher die Herzfrequenz ansteigt. 1.6 Änderungen der Myokardstruktur bei kardialen Erkrankungen und ventrikuläre Herzrhythmusstörungen Die elektrophysiologischen Vorgänge, die zur Entwicklung von höhergradigen Herzrhythmusstörungen führen, sind in ihrer Komplexität noch nicht vollständig erkannt. Sie können kardiale und extrakardiale Ursachen haben [3] und auf einer Störung der Erregungsleitung und/oder der Erregungsausbreitung beruhen. Änderungen der Ionenkanalaktivität oder der entsprechenden Transportmechanismen spielen auf zellulärer Ebene eine wichtige Rolle. 31

32 Ursächlich für ein gestörtes Gleichgewicht hier sind: akute Ischämie, ph - Wert Veränderungen, Einflüsse des autonomen Nervensystems, hormonelle Einflüsse, membranaktive Metabolite, Arzneimittel und Elektrolytstörungen [63]. Insbesondere bei intraventrikulären Leitungsstörungen liegen strukturelle und morphologische Veränderungen vor. Eine Dehnung des Myokards kann eine Automatie hervorrufen [45]. Bei der chronischen Ischämie, nach einem Myokardinfarkt oder bei arteriellem Hypertonus kommt es zu Veränderungen der Ultrastruktur des Herzens [40, 17]. Der Entstehung ventrikulärer Tachykardien liegt meist ein chronisches arrhythmogenes Substrat zugrunde, welches allein aber noch nicht für die Entstehung von Tachykardien ausreicht. Es müssen noch modifizierende Faktoren als Trigger hinzukommen, welche die Eigenschaften des arryhthmogenen Substrates so verändern, daß es zu einem Reentrymechanismus kommt [36]. Für eine kreisende Erregung (Reentry) ist ein unidirektionaler Block um ein anatomisches Hindernis notwendig. Diese Erregungswelle hat eine erregbare Lücke zwischen der Erregungsfront und ihrem refraktärem Ende. Die verzögerte Erregungswelle kann retrograd nichtrefraktäres Gewebe, das proximal des unidirektionalen Blockes liegt, erreichen, was zu einem erneuten Wiedereintritt und einer vorzeitigen erneuten Erregung führt [3]. Als Triggermechanismen fungieren höhergradige ventrikuläre Herzrhythmusstörungen (Couplets und Salven). Sie stehen meist in keiner strukturellen Beziehung zum arrhythmogenen Substrat. Das autonome Nervensystem modifiziert diese Mechanismen und spielt damit eine wichtige Rolle bei der Genese von Tachyarrhythmien [18, 45]. 32

33 Es gibt ventrikuläre Arrhythmien auch bei Herzgesunden, da hier aber kein arrhythmogenes Substrat vorliegt, kommt es hier typischerweise nicht zum Reentry. Histologisch kommt es bei einer Ischämie zu einer Veränderung der Ultrastruktur, wobei sich die Sarkomerstruktur auflöst, ein Ödem ausgebildet wird, Fibrin angelagert wird und es zu einem bindegewebigen Umbau kommt, wodurch die Kontinuität des Herzmuskels beeinträchtigt oder ganz aufgehoben wird. Die Myofibrillen degenerieren und es kommt zu einer herabgesetzten Wandmotilität. Diese Umbauvorgänge stellen wahrscheinlich das elektrophysiologisch wirksame Korrelat dar [42, 99]. 33

34 1.7 Fragestellung der vorliegenden Untersuchung Das Ziel dieser Studie ist, die Auswirkungen des arteriellen Hypertonus mit oder ohne begleitende linksventrikuläre Hypertrophie auf das Auftreten von Spätpotentialen und auf Änderungen der Herzfrequenzvariabilität zu untersuchen. Patienten mit einem arteriellen Hypertonus haben ein erhöhtes Risiko maligne Herzrhythmusstörungen wie eine ventrikuläre Tachykardie zu erleiden oder am plötzlichen Herztod zu sterben. Bei der Entwicklung von ventrikulären Tachykardien können mehrere Mechanismen beteiligt sein. Zum einen liegt eine Ischämie des Myokards aufgrund einer Mikroangiopathie des Hypertonikerherzens und/oder aufgrund einer begleitenden Makroangiopathie vor. In die hier vorliegende Studie wurden nur Patienten eingeschlossen, bei denen eine Makroangiopathie zuvor angiographisch ausgeschlossen worden war. Ein anderer Mechanismus beruht auf der verminderten systolischen oder diastolischen Funktion und der sie begleitenden Änderungen der Geometrie des linken Ventrikels. Wichtig sind hierbei die möglichen histologischen Veränderungen, die zu einer Änderung der elektrischen Leitfähigkeit führen können und zum anderen eine Dysbalance des autonomen Nervensystems. 34

35 In dieser Studie sollten der Einfluß von zwei möglichen arrhythmogenen Mechanismen bei Patienten mit einem arteriellen Hypertonus untersucht werden: 1. Das Vorliegen eines arrhythmischen Substrates aufgrund einer durch den Hypertonus bedingten irregulären Anordnung der Myokardzellen mit einer verlangsamten elektrischen Leitung, die die Vorbedingungen zu einer kreisenden Erregung erfüllen kann. Als diagnostisches Mittel wurde dazu die Spätpotentialregistrierung benutzt. 2. Eine Dysbalance des autonomen Nervensystems, da bei Vorliegen eines arteriellen Hypertonus eine Erhöhung des Sympatikotonus gefunden wird, was zu einer erhöhten elektrischen Automatie des Herzens führt, die einen Triggermechanismus für das Auftreten einer ventrikulären Tachykardie darstellen kann. Als diagnostisches Mittel wurde hierzu die Langzeit EKG Registrierung mit Berechnung der Herzfrequenzvariabilität benutzt. Aufgrund der bereits beschriebenen Vorstellungen sind die Hypothesen berechtigt, daß es einerseits durch die bei Vorliegen eines arteriellen Hypertonus bestehenden Myokardstrukturänderungen zu einem erhöhten Auftreten von Spätpotentialen kommen und daß sich durch die Erhöhung des Sympathikotonus deutliche Unterschiede der Herzfrequenzvariabilität zeigen können im Vergleich zu der von herzgesunden Probanden. Die Untersuchung könnte weitere Einblicke in die für die Entstehung von Herzrhythmusstörungen zugrunde liegenden Mechanismen bei Patienten mit Hypertonie gewähren. Ist das Spätpotentialverhalten bzw. die Herzfrequenzvariabilitätsparameter bei den Hypertonikern im Vergleich zu den von herzgesunden Probanden deutlich unterschiedlich, so könnte dies bei der Risikoabschätzung und auch der Prognose der erkrankten Patienten zu einem Kriterium werden. Die Faktoren linksventrikuläre Hypertrophie, Herzfrequenzvariabilität, Spätpotentialregistrierung und arterieller Hypertonus gewannen in den letzten Jahren an Bedeutung in Bezug auf ihren Einfluß bei der Genese des plötzlichen Herz- 35

36 todes. Daher sollten anhand dieser Studie bestimmte Parameter bei arteriellen Hypertonikern mit ausgeschlossener Makroangiopathie mit denen von herzgesunden Probanden verglichen werden. Es sollte geklärt werden, ob bei Patienten mit arterieller Hypertonie häufiger spätpotentialpositive Befunde im signalgemittelten EKG zu erheben sind und ob dies mit einer linksventrikulären Hypertrophie oder einer diastolischen Funktionsstörung korreliert. Weiterhin sollte untersucht werden, ob Parameter der Herzfrequenzvariabilität bei Patienten mit arterieller Hypertonie Hinweise auf das Vorliegen einer Dysbalance des autonomen Nervensystems geben. 1.8 Hypothesen Aus dieser Fragestellung leiten sich die folgenden Hypothesen ab: Hypothese 1: Nullhypothese: Hypertoniker/Herzgesunde _ 0 Die Häufigkeit von positiven Spätpotentialbefunden ist bei Hypertonikern und Herzgesunden gleich. Alternativhypothese: Hypertoniker/Herzgesunde_1 Hypertoniker haben häufiger als Herzgesunde positive Spätpotentialbefunde. Hypothese 2: Nullhypothese: Hyp 2 a Gesamtkollektiv_0 Das Spätpotentialverhalten ist im Gesamtkollektiv bei männlichen und weiblichen Probanden gleich. Nullhypothese: Hyp 2b Hyper/Hyper _0: Das Spätpotentialverhalten ist bei männlichen und weiblichen Hypertonikern gleich. 36

37 Nullhypothese: Hyp 2 c Gesund/Gesund _0: Das Spätpotentialverhalten ist bei männlichen und weiblichen Herzgesunden gleich. Alternativhypothese: Hyp 2 a Gesamtkollektiv_1 Das Spätpotentialverhalten ist bei männlichen und weiblichen Probanden des Gesamtkollektivs unterschiedlich. Alternativhypthese: Hyp 2b Hyper/Hyper_1: Bei männlichen und weiblichen Hypertonikern besteht ein Unterschied bezüglich des Spätpotentialverhaltens. Alternativhypothese: Hyp 2c Gesund/Gesund _1: Bei männlichen und weiblichen Herzgesunden besteht ein Unterschied bezüglich des Spätpotenialverhaltens. Hypothese 3: Nullhypothese: Hyp 3 Hyper/Hyper mit LVH _ 0: Bei Hypertonikern mit einer linksventrikulären Hypertrophie ist ein positiver Spätpotenitalbefund genauso häufig wie bei denen ohne linksventrikuläre Hypertrophie. Alternativhypothese: Hyp 3 Hyper/Hyper mit LVH _ 1: Bei Hypertonikern mit linksventrikulärer Hypertrophie ist ein positiver Spätpotentialbefund häufiger als bei Hypertonikern ohne linksventrikuläre Hypertrophie. Hypothese 4: Nullhypothese: Hyp 4 Hyper E>A/Hyper E< A _0: Bei Hypertonikern mit einem pathologischen E : A Verhältnis sind Spätpotentiale genauso häufig wie bei Hypertonikern mit einem normalen E : A 37

38 Verhältnis. Alternativhypothese: Hyp 4 Hyper E > A/ Hyper E< A _1: Bei Hypertonikern mit pathologischem E : A Verhältnis und solchen mit normalem E : A Verhältnis lassen sich Unterschiede bezüglich des Spätpotentialverhaltens feststellen. Hypothese 5: Nullhypothese: Hyp 5 Hyper mit Beta/ Hyper ohne Beta _ 0: Mit Betablockertherapie haben Hypertoniker genauso häufig einen positiven Spätpotentialbefund wie ohne Betablockertherapie. Alternativhypothese: Hyp 5 Hyper mit Beta/ Hyper ohne Beta _ 1: Eine Betablockertherapie hat bei Hypertonikern Auswirkungen auf das Auftreten von positiven Spätpotentialbefunden. Hypothese 6: Nullhypothese: Hyp 6 Hyper/Gesunde _0: Hypertoniker und Herzgesunde unterscheiden sich nicht bezüglich der Herzfrequenzvariabilitätsparameter SDNN, pnn>50, CLV5 oder rmssd. Alternativhypothese: Hyp 6 Hyper/Gesunde _ 1: Hypertoniker und Herzgesunde zeigen bei den Parametern der Herzfrequenzvariabilität SDNN, pnn>50, CLV5 oder rmssd Unterschiede. 38